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原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)是肾上腺皮质增生或肿瘤导致醛固酮分泌过多而出现的多系统症候群,也是继发性高血压的病因之一,占新发高血压患者的11.2%[1]。PA常累及心血管、神经、肌肉、肾脏等多个系统,其中PA患者心血管疾病发病率及病死率均高于其他病因导致的高血压患者[2]。降低PA患者心血管疾病风险的有效手段是早期诊断并采用积极有效的治疗手段,其治疗方法包括手术治疗及药物治疗[3],治疗方式的选择与PA病因及患者意愿密切相关。因此,PA的诊断除定性诊断外,病因诊断也是其治疗的关键。
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目前临床用于肾上腺皮质功能显像的放射性药物包括胆固醇类似物、美托咪酯类似物、趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)配体以及葡萄糖类似物(表1)。
类型 名称 英文名称 缩写 显像方法 显像原理 胆固醇类似物 131碘-6β-碘甲基-19-去甲胆固醇-59 131I-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol-59 131I-NP-59 单光子显像 是一种胆固醇类似物,能被肾上腺皮质摄取,参与激素合成,摄取数量和速度与皮质或病变功能有关[8]。 75硒-6-β-硒甲基-19-去甲胆固醇 75Se-6-beta-selenomethyl–norcholesterol 无 单光子显像 美托咪酯类似物 123碘-美托咪酯 123I-metomidate 123I-MTO 单光子显像 反映醛固酮合成关键酶醛固酮合成酶(CYP11B2)及胆固醇合成关键酶11β-羟化酶(CYP11B1)活性[9],而CYP11B2被发现在醛固酮瘤中高表达[10]。 11碳-美托咪酯 11C-metomidate 11C-MTO 正电子显像 趋化因子受体4配体 68镓-pentixafor 68Ga-pentixafor 无 正电子显像 68Ga-pentixafor是趋化因子受体4的特异性配体,趋化因子受体4在正常肾上腺组织中的球状带和醛固酮瘤中高表达,在无功能的腺瘤中不表达或者低表达[11]。 葡萄糖类似物 18氟-脱氧葡萄糖 18F-fluorodeoxyglucose 18F-FDG 正电子显像 反映葡萄糖代谢异常。 表 1 临床上使用的肾上腺皮质显像药物
Table 1. Clinically used adrenal cortical radiopharmaceuticals
胆固醇类似物显像研究中时间最久、样本量最大、使用较多的为131碘-6β-碘甲基-19-去甲胆固醇(131I-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol,131I-NP)-59单光子显像,其检查过程繁琐,需在显像开始前3天每天口服6 mg地塞米松以抑制正常肾上腺对胆固醇的摄取,增加肿瘤检出率,同时需要封闭甲状腺以防止脱落的放射性碘对甲状腺组织的破坏,随后分别在注射药物后的第3、5天显像2次,前后位采集后根据需要增加断层融合检查[12]。由于75 硒-6-β-硒甲基-19-去甲胆固醇(75Se-6-beta-selenomethyl–norcholesterol)的半衰期长达119 d,目前临床上已很少使用。
美托咪酯类似物11C-美托咪酯(metomidate,MTO)是目前主要用于PA患者临床研究的PET显像药物,具有合成时间短、产率高等优点。值得注意的是,11β-羟化酶(CYP11B1)在正常肾上腺组织和AI中均高表达,故对11C-MTO摄取也会增高。现多利用检查前3天口服0.5 mg小剂量地塞米松(抑制CYB11B1酶活性)的方法来降低正常肾上腺组织和AI的摄取,从而提高对APA诊断的准确率[13-14]。但是,11C-MTO未能在临床广泛推广,主要与11C的半衰期较短(20 min)有关。也有研究者进行123I-MTO SPECT显像,证明其在肾上腺占位的功能显像中具有发展前景[15]。
68Ga-pentixafor具有合成简单、放射化学纯度较高、稳定性好、半衰期较长(68 min)、检查前无需特别准备、PET/CT空间分辨率较高以及检查时间短等优势[16],但是68Ga的生产需要专用的 68Ge/68Ga发生器,且该检查必需由PET/CT设备完成,因此制约了其在临床上的广泛应用。
18F-FDG是葡萄糖类似物,能反映体内细胞对葡萄糖的摄取情况。其他18F标记的新型显像剂大多处于临床前研究中,目前最有临床应用前景的显像剂是18F-CDP2230,其是一种选择性醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制剂,体外放射自显影研究结果证实18F-CDP2230只对APA细胞中表达CYP11B2的区域具有特异性结合能力,未来有可能用于PA患者肾上腺占位功能的评估[17]。
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PA患者分型诊断的各种核素显像方法的优缺点见表2。综上所述,随着高血压患者被诊断为PA的比例越来越高,评价PA患者肾上腺病变的类型,进行明确的病因诊断,选择个体化治疗方案,将成为临床越来越关注的问题。以分子探针、功能显像为特点的核素检查,通过开发新探针和临床转化研究,与常规影像学检查联合,为PA患者的治疗方式选择提供更积极、有效的无创方法,发挥越来越重要的作用。
显像方法 优点 缺点 18F-FDG PET/CT ①临床上常规使用;②药物方便易得。 受成像原理限制,不能有效地评估肾上腺肿物的功能性以及对PA患者进行分类。 131I-NP-59 SPECT/CT ①半衰期合适;②可以提示APA手术患者的预后;③肾上腺皮质显像经典药物,临床研究较完善。 ①注射剂量较大;②准备及检查过程复杂繁琐,时间长;③图像空间分辨率低,对<2 cm APA诊断的灵敏度较低;④较大样本临床研究提示对PA患者的偏侧性鉴别的特异度较低[19]。 123I-MTO PET/CT ①半衰期合适;②与肾上腺皮质受体具有高的亲和力。 ①准备及检查过程复杂繁琐,时间长;②相关研究较少,缺乏较大样本的临床试验;③图像空间分辨率低,对<2 cm APA诊断的灵敏度较低。 11C-MTO PET/CT ①放射化学纯度较高;②与肾上腺皮质受体具有高的亲和力;③在鉴别肾上腺皮质来源肿物方面的灵敏度和特异度较高。 ①11C的半衰期仅20 min;②制备成本较高,回旋加速器价格昂贵,普及率不高;③检查前3天需要服用地塞米松抑制正常肾上腺组织的摄取;④空间分辨率不足,对于<1 cm APA诊断的灵敏度较低。 68Ga-pentixafor PET/CT ①合成简单、放射化学纯度较高、稳定性好;②检查前不需特别准备;③已有数据结果表明对APA诊断的灵敏度和特异度较高[11]。 ①相关研究较少,缺乏较大样本的临床试验;②机制还有待进一步探究;③空间分辨率不足,对于<1 cm APA诊断的灵敏度较低。 18F-CDP2230 PET/CT 对表达CYP11B2的区域具有特异性结合的能力。 ①现处于动物实验阶段;②显像原理、机体分布、药代动力学、毒理学仍需进一步研究。 注:表中,PA:原发性醛固酮增多症;FDG:脱氧葡萄糖;PET/CT:正电子发射断层显像计算机断层显像术;NP:6β-碘甲基-19-去甲胆固醇;SPECT/CT:单光子发射计算机断层显像术;APA:醛固酮瘤;MTO:美托咪酯。 表 2 PA患者分型诊断的核素显像方法的优缺点
Table 2. Advantages and disadvantages of the radionuclide imaging methods for subtyping of patients with primary aldosteronism
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展,不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 丁洁负责数据的获取、论文的撰写;李方负责论文的审阅;霍力负责命题的提出、论文的审阅。
核素显像在原发性醛固酮增多症患者中的应用
Application of radionuclide imaging in patients with primary aldosteronism
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摘要: 原发性醛固酮增多症(PA)是指体内无法抑制的醛固酮高分泌,导致肾素-血管紧张素系统被激活从而引起机体一系列病理生理改变的临床综合征。PA分为单侧和双侧肾上腺醛固酮分泌过多,两者的治疗方式存在本质差异,前者多采用手术治疗,而后者多采用药物治疗,如何早期分型对下一步的治疗具有重要的临床意义。核素显像包括正电子发射断层显像术(PET)与单光子发射断层显像术(SPECT),它们以分子探针、功能显像及无创性等为特征,在PA患者的分型诊断中发挥着越来越重要的作用。笔者就核素显像在PA中的研究进展进行综述。
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关键词:
- 放射性核素显像 /
- 正电子发射断层显像计算机体层摄影术 /
- 单光子发射计算机体层摄影术 /
- 原发性醛固酮增多症
Abstract: Primary aldosteronism (PA) is a clinical syndrome in which excess production of the hormone aldosterone from the adrenal glands, leads to activation of the renin-angiotensin system, causing a series of pathophysiological changes in the body. PA is divided into unilateral or bilateral adrenal aldosterone secretion, and their treatment methods are essentially different. The former is mostly treated by operation, while the latter is mainly treated with drugs. It's very important to early identify the type of PA in clinical implication. Radionuclide imaging including positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT), which are characterized by molecular probes, functional imaging, and non-invasiveness, are playing an increasingly important role in the classification of PA patients. The author reviews the research progress of radionuclide imaging in PA. -
表 1 临床上使用的肾上腺皮质显像药物
Table 1. Clinically used adrenal cortical radiopharmaceuticals
类型 名称 英文名称 缩写 显像方法 显像原理 胆固醇类似物 131碘-6β-碘甲基-19-去甲胆固醇-59 131I-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol-59 131I-NP-59 单光子显像 是一种胆固醇类似物,能被肾上腺皮质摄取,参与激素合成,摄取数量和速度与皮质或病变功能有关[8]。 75硒-6-β-硒甲基-19-去甲胆固醇 75Se-6-beta-selenomethyl–norcholesterol 无 单光子显像 美托咪酯类似物 123碘-美托咪酯 123I-metomidate 123I-MTO 单光子显像 反映醛固酮合成关键酶醛固酮合成酶(CYP11B2)及胆固醇合成关键酶11β-羟化酶(CYP11B1)活性[9],而CYP11B2被发现在醛固酮瘤中高表达[10]。 11碳-美托咪酯 11C-metomidate 11C-MTO 正电子显像 趋化因子受体4配体 68镓-pentixafor 68Ga-pentixafor 无 正电子显像 68Ga-pentixafor是趋化因子受体4的特异性配体,趋化因子受体4在正常肾上腺组织中的球状带和醛固酮瘤中高表达,在无功能的腺瘤中不表达或者低表达[11]。 葡萄糖类似物 18氟-脱氧葡萄糖 18F-fluorodeoxyglucose 18F-FDG 正电子显像 反映葡萄糖代谢异常。 表 2 PA患者分型诊断的核素显像方法的优缺点
Table 2. Advantages and disadvantages of the radionuclide imaging methods for subtyping of patients with primary aldosteronism
显像方法 优点 缺点 18F-FDG PET/CT ①临床上常规使用;②药物方便易得。 受成像原理限制,不能有效地评估肾上腺肿物的功能性以及对PA患者进行分类。 131I-NP-59 SPECT/CT ①半衰期合适;②可以提示APA手术患者的预后;③肾上腺皮质显像经典药物,临床研究较完善。 ①注射剂量较大;②准备及检查过程复杂繁琐,时间长;③图像空间分辨率低,对<2 cm APA诊断的灵敏度较低;④较大样本临床研究提示对PA患者的偏侧性鉴别的特异度较低[19]。 123I-MTO PET/CT ①半衰期合适;②与肾上腺皮质受体具有高的亲和力。 ①准备及检查过程复杂繁琐,时间长;②相关研究较少,缺乏较大样本的临床试验;③图像空间分辨率低,对<2 cm APA诊断的灵敏度较低。 11C-MTO PET/CT ①放射化学纯度较高;②与肾上腺皮质受体具有高的亲和力;③在鉴别肾上腺皮质来源肿物方面的灵敏度和特异度较高。 ①11C的半衰期仅20 min;②制备成本较高,回旋加速器价格昂贵,普及率不高;③检查前3天需要服用地塞米松抑制正常肾上腺组织的摄取;④空间分辨率不足,对于<1 cm APA诊断的灵敏度较低。 68Ga-pentixafor PET/CT ①合成简单、放射化学纯度较高、稳定性好;②检查前不需特别准备;③已有数据结果表明对APA诊断的灵敏度和特异度较高[11]。 ①相关研究较少,缺乏较大样本的临床试验;②机制还有待进一步探究;③空间分辨率不足,对于<1 cm APA诊断的灵敏度较低。 18F-CDP2230 PET/CT 对表达CYP11B2的区域具有特异性结合的能力。 ①现处于动物实验阶段;②显像原理、机体分布、药代动力学、毒理学仍需进一步研究。 注:表中,PA:原发性醛固酮增多症;FDG:脱氧葡萄糖;PET/CT:正电子发射断层显像计算机断层显像术;NP:6β-碘甲基-19-去甲胆固醇;SPECT/CT:单光子发射计算机断层显像术;APA:醛固酮瘤;MTO:美托咪酯。 -
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