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多发性骨髓瘤（multipe myeloma，MM）是一种常伴有溶骨性骨质破坏的血液系统恶性疾病，它主要通过骨髓内单克隆浆细胞异常增殖及M蛋白的过量表达而致病。多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MBD）是MM患者的典型临床表现，骨和骨髓系统是其最主要的受累部位。在其他器官遭受侵犯前，往往已有50%的MM患者发生骨骼系统受累，因此早期诊断MBD尤为重要。在过去几十年间，临床主要通过传统的影像学方法（X线、CT及MRI等）来判定骨骼病变，2014年国际骨髓瘤工作组指南中也曾建议可采用低剂量CT反映骨病程度[1]。有资料表明两个及以上溶骨性病灶即预示病变已进展至Ⅲ期（Durie-Salmon分期），且预后较差[2]。
然而，CT等传统的影像学方法反映的只是形态学信息，对MBD的诊断及判断预后的价值有限，核医学显像为功能成像，能够较早地诊断MBD以及更好地评估预后。本研究采用18F-FDG PET/CT显像及99Tcm-MDP SPECT全身骨显像对MBD的诊断效能进行对比分析，旨在为临床更好地诊疗提供帮助。
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回顾性分析2015年4月至2018年5月在安徽医科大学附属安庆医院血液内科确诊的MM初治患者29例，多为MM Ⅱ~Ⅲ期（Durie-Salmon分期）[3]，年龄39~81（60.14±10.41）岁，其中男性18例、女性11例。26例（89.7%，26/29）患者曾以骨痛就诊。所有患者均参照中国MM诊治指南诊断标准（2017）[3]入组：①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%；②血清和（或）尿中出现单克隆M蛋白；③终末器官损害中任一条（高钙血症；血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L；肌酐清除率<40 mL/min或肌酐>177μmol/L；1处或多处有溶骨性病变）。所有患者均于安庆医院核医学科两周内分别行18F-FDG PET/CT显像及99Tcm- MDP SPECT全身骨显像，显像前均告知所有患者或家属相关注意事项并签署了知情同意书。
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29例患者中有27例（男性17例、女性10例）有贫血症状，白细胞及血小板减低的分别为9例、14例，3例患者出现高钙血症，10例患者出现肾功能损害。
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18F-FDG注射液由南京江原安迪科公司提供，放射化学纯度>90%，放射性浓度≥370 MBq/mL。PET/CT仪为德国Siemens公司的Biograph mCT。患者检查前禁食6 h以上，控制血糖<6.1 mmol/L，按体重静脉注射18F-FDG 7.4 MBq/kg，静息平卧60 min后排空膀胱，行PET/CT扫描。显像范围为颅顶至股骨上1/3，头颅与体部分开采集，扫描体部时患者双臂上举抱肘于身体两侧，先行64层螺旋CT扫描（管电压120 kV、电流140 mA，层厚1.2 mm）；再行PET同机采集（采集7~8个床位，1.5 min/床位），分别以CT数据衰减校正及迭代法重建、融合图像。
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钼锝发生器由原子高科股份有限公司提供，北京欣科思达医药科技有限公司提供MDP试剂盒，由安庆医院核医学科核药房自行合成99Tcm-MDP注射液，放射化学纯度>95%。采集仪器为美国GE公司双探头Infinia SPECT仪，配以低能高分辨准直器。患者检查前静脉注射99Tcm-MDP 925 MBq，饮水1000~1500 mL，注药3 h后排空膀胱，取仰卧位，行全身前后及后前位同时连续采集15.5 min，扫描速度为0.15 m/min。所得数据由GE Xeleris工作站生成图像。
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所有入组患者均在骨髓活检两周后显像，以避免穿刺活检造成的假阳性。由2位副高职称的核医学科医师共同阅片，当出现分歧时由第3位具有30年以上工作经验的医师阅片后统一意见。18F-FDG PET/CT显像以PET影像中骨骼或骨髓放射性高于纵隔血池或高代谢ROI的SUVmax≥2.5判定为异常[4]，根据MM侵犯骨骼系统摄取18F-FDG的表现，将之分为4种类型：阴性、局灶型、弥漫型及混合型（图1）。99Tcm-MDP SPECT全身骨显像以骨骼出现放射性浓聚、减低或缺损为异常，同时参考临床病史及相关资料。
图 1 多发性骨髓瘤侵犯骨骼系统后对18F-FDG摄取的显像分型PET/CT图
Figure 1. 18F-FDG PET/CT patterns of the multipe myeloma after invasion of the skeletal system
比较18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP SPECT显像检出的骨异常改变，并以PET同机CT结果为参照。
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患者相关数据均导入SPSS 17.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以
$ {\bar{ x}}$ ±s表示，计数资料以百分率表示。18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP SPECT两种显像方法检出MBD例数的比较采用配对资料的χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。 -
本研究29例患者中18F-FDG PET显像阳性者28例（96.6%），PET显像假阴性1例（同机CT影像表现为多发穿凿样及虫噬样骨质破坏）。28例阳性患者中局灶型骨骼摄取显像剂18例[SUVmax为5.7~17.2（11.9±6.1）]，弥漫型骨髓摄取1例（SUVmax为5.7），混合型摄取9例[SUVmax为2.7~11.4（6.9±2.6）]。同机CT上主要表现为多发、边界清晰的溶骨性破坏区，其中12例表现为虫蚀样、穿凿样骨质破坏，以颅骨及椎体常见；4例于胸骨、肋骨及四肢长骨处，骨质破坏呈膨胀性改变；2例伴有骨旁软组织肿块形成；4例长骨骨髓密度增高；还有6例未见明显骨质破坏，仅伴椎体骨质疏松样改变。
29例MM患者中99Tcm-MDP SPECT全身骨显像阳性22例，均表现为骨骼单发或多发放射性浓聚灶，其中假阳性1例（为外伤骨折后造成的肋骨放射性摄取增高）；7例患者为假阴性。
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两种显像方法诊断29例MM患者的阳性符合率分别为96.6%（28/29）和72.4%（21/29），差异有统计学意义（χ2=5.0，P<0.05）。两种显像均判定为阳性者21例，99Tcm-MDP SPECT全身骨显像阳性患者表现为骨骼单发或多发的放射性摄取增高，而18F-FDG PET/CT显像既可表现为骨骼的代谢增高，也可表现为骨髓的放射性异常浓聚，亦或兼而有之（图2）。1例18F-FDG PET/CT阳性显像表现为胸腰椎体多发骨质破坏伴放射性局灶性摄取，而99Tcm-MDP SPECT全身骨显像仅表现为双膝关节部位的放射性浓聚，经膝关节周围软组织穿刺活检示淀粉样蛋白沉着（图3）。1例18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP SPECT骨代谢显像均表现为阴性，回顾病史发现该患者血常规三系均显著降低，骨髓呈明显抑制状态。在29例MM患者的18F-FDG PET/CT显像中还发现3例（10.3%）伴有髓外淋巴结（SUVmax为6.1）及肝脾（SUVmax为7.0）浸润（图4）。
图 2 多发性骨髓瘤患者（男性，45岁）的18F-FDG PET/CT及99Tcm-MDP SPECT全身骨显像图
Figure 2. 18F-FDG PET/CT imaging and 99Tcm-MDP SPECT whole-body bone scintigraphy in multipe myeloma patient（male，45 years old）
图 3 多发性骨髓瘤患者（男性，72岁）的99Tcm-MDP SPECT全身骨显像图
Figure 3. 99Tcm-MDP whole-body bone scintigraphy in multipe myeloma patient（male，72 years old）
图 4 多发性骨髓瘤患者（男性，67岁）的18F-FDG PET/CT显像图
Figure 4. 18F-FDG PET/CT imaging in multipe myeloma patient (male, 67 years old)
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MM为血液系统中发病率排名第三的恶性肿瘤，极少发生于30岁以下患者，有文献报道，每十万人中约4.3例会发生MM[5]。MBD作为MM患者的特征性临床表现，常常伴随病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件，由骨损害导致的骨相关事件，不仅严重影响患者的生活质量，甚至还会威胁患者生命，其临床症状主要表现为骨痛，约1/2~2/3的MM患者因骨痛而就诊[6]，本研究中骨痛患者高达89.7%，且大多数患者（93.1%）伴有贫血症状，这说明对于同时出现不明原因骨痛和贫血的老年患者，有必要行相关检查以排除MM。
影像学方法在MBD评估中起着关键作用，其形态学成像多为溶骨性病变，然而结构变化滞后于疾病的功能改变，当骨盐损失超过50%时才能被X线探出，常规X线及CT检查对早期溶骨性病变的探测性能有限，MRI虽已被证实能较为灵敏地探测MM早期病变，但在临床实践中，MRI只被用来局部成像，其中以脊椎及骨盆成像的应用较为普遍，此外MRI检查还受限于患者应无金属植入且没有幽闭恐惧症等[7]。
核医学功能性成像有助于早期诊断MBD，且用于核素显像的示踪剂吸收剂量低，对人体辐射小，适于全身显像。由于18F-FDG PET/CT利用肿瘤细胞及其所处环境对葡萄糖具有高代谢的特性，故而此类显像比MRI或CT能提供更多信息[1]。多个研究结果表明，18F-FDG PET/CT对诊断MM骨损害的灵敏度及特异度为80%~100%[8-10]。本研究结果也证实，18F-FDG PET/CT显像对于MBD的探测比99Tcm-MDP骨显像更为灵敏，且能探测骨髓浸润及髓外病变（10.3%），与Lu等[11]报道的约有10%的髓外侵犯相符，此外同机CT亦能反映骨质密度的改变，对MBD的诊断具有增益价值。
在本研究中，99Tcm-MDP SPECT全身骨显像探测MBD的灵敏度为75.0%，仅呈现约10%的阳性病灶，与前期研究结果一致[12]。在本研究中，骨显像还发现1例骨外摄取MDP（淀粉样蛋白沉积于膝关节），还有许多关于MM骨外摄取的报道[13-14]，此类发现可指导临床医师尽早采取积极的治疗方案，改善患者预后。
总之，18F-FDG PET/CT与99Tcm-MDP SPECT骨扫描适用于全身显像，能够早期发现MBD，18F-FDG PET/CT显像对MBD的探测相比99Tcm-MDP SPECT全身骨显像更为灵敏，且对骨髓浸润及髓外侵犯具有良好的诊断效能。然而受制于检查费用昂贵等因素，18F-FDG PET/CT全身显像尚未广泛应用于临床，对于放射学检查阴性而仍存在局灶性疼痛的MM患者，以及在对MBD的随访中，99Tcm-MDP SPECT全身骨显像也具有一定的临床价值。在有条件的情况下，应结合两种方法做出合理的诊断，以便为临床诊治提供更多帮助。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 宋烈晶负责命题的提出、设计，研究过程的实施，相关数据的获取、分析，论文的撰写等；徐海青负责方法的建立以及论文的审阅；陆克义负责论文的审阅以及最终版本的修订；方丽娟负责数据的获取及论文的校对。
18F-FDG和99Tcm-MDP显像诊断多发性骨髓瘤骨病的对比研究
Comparative study of 18F-FDG PET/CT and 99Tcm-MDP whole body bone scan for multiple myeloma bone disease detection
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摘要:
目的 对比研究18F-FDG PET/CT和99Tcm-亚甲基二膦酸盐（99Tcm-MDP）SPECT全身骨显像对多发性骨髓瘤骨病（MBD）的诊断价值。 方法 回顾性分析2015年4月至2018年5月在安徽医科大学附属安庆医院经临床确诊的29例多发性骨髓瘤初治患者，其中，男性18例、女性11例，年龄39~81（60.14±10.41）岁。所有患者均于两周内先后行18F-FDG PET/CT显像及99Tcm-MDP SPECT全身骨显像，对比分析18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP SPECT显像检出的骨异常改变，对两种显像方法检出MBD例数的比较采用配对资料的χ2检验。 结果 29例多发性骨髓瘤患者均伴发MBD，18F-FDG PET/CT显像阳性者28例（骨骼局灶型摄取显像剂18例，弥漫型骨髓摄取1例，混合型摄取9例），99Tcm-MDP SPECT骨显像阳性21例（表现为骨骼单发或多发放射性浓聚灶），阳性符合率分别为96.6%（28/29）和72.4%（21/29），差异有统计学意义（χ2=5.0，P<0.05）。 结论 18F-FDG PET/CT显像比99Tcm-MDP SPECT全身骨显像对MBD的探测更为灵敏，且对骨髓浸润及髓外侵犯亦具有良好的诊断效能。 -
关键词:
- 多发性骨髓瘤骨病 /
- 正电子发射断层显像计算机体层摄影术 /
- 体层摄影术, 发射型计算机, 单光子 /
- 氟脱氧葡萄糖F18 /
- 99m锝美罗酸盐
Abstract:Objiective To compare the diagnostic value of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT and 99Tcm-methylene diphosphonic acid (99Tcm-MDP) SPECT whole body bone scan in detecting of multiple myeloma bone disease (MBD). Methods The retrospective study enrolled 18 male and 11 female multipe myeloma (MM) patients, aged 39-81 years (mean, 60.14±10.41 years) and clinically diagnosed from April 2015 to May 2018 in Anqing hospital affiliated to Anhui medical university. 18F-FDG PET/CT and 99Tcm-MDP SPECT were performed two weeks apart, and χ2 test was used in comparing abnormal bone changes detected by 18F-FDG PET/CT and 99Tcm-MDP SPECT. Results 18F-FDG PET/CT and 99Tcm-MDP SPECT accurately diagnosed 28 and 21 MM patients, respectively. Eighteen patients were focal, one patient was diffuse, and nine patients were mixed on the 18F-FDG PET/CT images. Twenty-one MM patients were found single, that is, multiple bones accumulated the agent abnormally on 99Tcm-MDP SPECT images. The positive match rate of 18F-FDG PET/CT and 99Tcm-MDP SPECT were 96.6% (28/29) and 72.4% (21/29), respectively. The differences between the sensitivities of the two methods were significant. Conclusion The results indicate that 18F-FDG PET/CT is more sensitive than 99Tcm-MDP SPECT in detecting MBD in patients with MM and has a significant diagnostic value for bone marrow involvement and extramedullary disease. -
图 1 多发性骨髓瘤侵犯骨骼系统后对18F-FDG摄取的显像分型PET/CT图
Figure 1. 18F-FDG PET/CT patterns of the multipe myeloma after invasion of the skeletal system
图 2 多发性骨髓瘤患者（男性，45岁）的18F-FDG PET/CT及99Tcm-MDP SPECT全身骨显像图
Figure 2. 18F-FDG PET/CT imaging and 99Tcm-MDP SPECT whole-body bone scintigraphy in multipe myeloma patient（male，45 years old）
图 3 多发性骨髓瘤患者（男性，72岁）的99Tcm-MDP SPECT全身骨显像图
Figure 3. 99Tcm-MDP whole-body bone scintigraphy in multipe myeloma patient（male，72 years old）
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