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目前，早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）标准的治疗手段是手术治疗[1]，但对于无法耐受手术或拒绝手术的患者，可采用125I放射性粒子近距离治疗，其作为一种精确的内放疗技术，治疗后患者的不良反应较小，1年的局控率达90%[2]。该治疗已受到越来越多医师及患者的青睐，但该方法给患者带来的肺损伤并未引起重视。在本研究中，我们对58例应用CT引导下经皮穿刺植入放射性125I粒子治疗的早期NSCLC患者进行了研究，根据是否合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）进行分组，观察治疗前后肺功能的变化情况。
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回顾性分析2013年10月至2018年6月间在我院肿瘤科住院的58例早期（Ⅰ、Ⅱ期）单发病灶NSCLC患者（腺癌40例、鳞癌18例），其中男性38例、女性20例，中位年龄74（71~80）岁。所有患者均经CT引导植入125I放射性粒子进行治疗。根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013 年修订版)》标准[3]，将58例患者分为2组，①合并COPD组：一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV 1）≤50%预测值、FEV 1 / 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）≤70%的患者，共16例，其中男性10例、女性6例，年龄（75.0±4.4）岁；②不合并COPD组：42例，其中男性28例、女性14例，年龄（73.0±3.8）岁。根据术后质量验证匹配周边剂量（match the peripheral dose，MPD）和覆盖90%靶体积时的剂量（D90）大小，可将患者分为>110 Gy组和≤110 Gy组。所有患者均于术前签署了知情同意书。纳入标准：不适和或拒绝行手术治疗的早期（IA、IB期）非小细胞肺癌。排除标准：II期以上非小细胞肺癌患者；恶液质无法耐受手术的患者。
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放射治疗计划系统（Radiotherapy Treatment Planning System，TPS）由北京天航科霖科技发展有限公司生产。CT为美国GE公司生产的Light Speed VCT。共面模板及定位导航系统由唐山同仁和微创器械有限公司生产。粒子源为中国原子能院生产的125I密封籽源，半衰期为59.6 d，粒子中位活度为25.9 MBq。γ射线能量为27~35 keV，半价层为0.025 mm。
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58例患者均在粒子治疗前后2~6个月进行了肺功能检查。观察FEV1、FVC、1秒率（FEV1%= FEV1/FVC）和肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO）。
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本研究中无失访患者，治疗后不合并COPD组[（125±68）d]与合并COPD组[（122±83）d]随访肺功能检查时间之间的差异无统计学意义（t=0.14，P=0.723）。
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处方剂量为120 Gy，应用TPS根据术前CT扫描（管电压120 KV，管电流180 mA，扫描层厚5 mm）勾画靶区做出术前计划，确定穿刺部位。植入粒子的中位数为13粒（7~21粒）。使用定位导航系统及共面模板精确定位，按术前计划以间隔1 cm排布植入针，如遇肋骨遮挡，以专用骨钻钻穿肋骨，推入植入针。CT再次扫描确定准确位置，完成各层面布针，然后在真实的进针轨迹上排布粒子，进行术中剂量优化，以退针方式用植入器按计划植入粒子。将术中粒子植入后获得的CT图像以DICOM格式输入TPS系统，进行术后剂量评估，导出剂量体积直方图及各项参数。
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采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
$ \bar x$ ±s）表示，因病例数少采用Wilcoxon检验，在方差齐的条件下组间比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 -
D90为（114.3±10.2） Gy，90%剂量覆盖的靶体积百分比（V90）为（92.3±7.2）%，术后验证MPD的中位值为112.8 Gy。
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不合并COPD组与合并COPD组患者治疗前后的FVC%比较，差异无统计学意义（t=0.70、0.20，均P>0.05）。合并COPD组治疗前后DLCO之间的差异无统计学意义（t=1.11，P=0.563），但不合并COPD组治疗前后的DLCO之间的差异有统计学意义（t=2.29，P=0.019）（表1、表2）。
检测项目 植入前 植入后 t值 P值 FEV1（L） 2.00±0.62 2.00±0.48 0.01 0.894 FEV1% 81.00±28.00 83.00±32.00 0.30 0.782 FVC（L） 3.00±0.47 3.00±0.65 0.01 0.912 FVC% 88.00±20.70 91.00±18.80 0.70 0.832 DLCO 11.00±6.40 14.00±5.60 2.29 0.019 DLCO% 61.00±18.00 69.00±20.00 2.62 0.021 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；DLCO：肺一氧化碳弥散量。 表 1 42例不合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能检查的结果
Table 1. Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 42 patients with COPD
检测项目 植入前 植入后 t值 P值 FEV1（L） 1.00±0.17 1.00±0.28 0.01 0.764 FEV1% 40.00±8.30 41.00±6.90 0.37 0.421 FVC（L） 2.00±0.30 2.00±0.40 0.01 0.683 FVC% 61.00±15.00 60.00±13.00 0.20 0.615 DLCO 12.00±3.00 13.00±2.00 1.11 0.563 DLCO% 48.00±11.00 49.00±12.00 0.25 0.652 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；DLCO：肺一氧化碳弥散量。 表 2 16例合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能检查的结果
Table 2. Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 16 patients with COPD
由表3可见，在粒子植入治疗前后，合并COPD组、不合并COPD组肿瘤体积的比较差异均无统计学意义（t=1.82、1.26，均P>0.05），但合并COPD组和不合并COPD组在粒子植入前后肿瘤体积之间的差异均有统计学意义（t=5.78、9.96，均P<0.001）。
患者 肿瘤体积（mm3） t值 P值 例数 植入前 植入后 合并COPD 16 18±7 7±3 5.78 <0.001 不合并COPD 42 21±5 9±6 9.96 <0.001 t值 1.82 1.26 P值 0.568 0.735 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病。 表 3 2组非小细胞肺癌患者125I粒子植入前后肿瘤体积变化情况
Table 3. Changes in tumor volume before and after implantation of 125I seeds in two groups of non-small cell lung cancer patients
根据术后质量验证MPD大小可知，>110 Gy组共有患者34例，≤110 Gy组共有患者24例，合并COPD组和不合并COPD组的FEV1%之间和FVC%之间的差异均无统计学意义（t=0.54、0.37、0.21、0.22，均P>0.05）（表4）。
分组 病例数 FEV1% FVC% >110 Gy组 合并COPD 10 41.0±7.6 60.0±11.0 不合并COPD 24 82.0±20.0 90.0±16.5 ≤110 Gy组 合并COPD 24 40.0±5.8 61.0±9.0 不合并COPD 6 83.0±15.0 91.0±18.3 注：表中，MPD：匹配周边剂量；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量。 表 4 根据125I粒子植入后质量验证MPD分组比较两组非小细胞肺癌患者肺功能情况
Table 4. Comparison of lung function in the two groups according to 125I post-implantation quality verification MPD
根据术后质量验证D90大小可知，>110 Gy组共有34例患者，≤110 Gy组共有24例患者，合并COPD组的FEV1%之间（t=0.56，P>0.05）和FVC%之间（t=0.29，P>0.05）与不合并COPD组的FEV1%之间（t=0.30，P>0.05）和FVC%之间（t=0.24，P>0.05）的差异均无统计学意义。
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早期NSCLC的治疗“金标准”是肺叶或全肺手术切除[1]。但有部分患者由于生理状况或医源性疾病而不能或不愿接受手术治疗，这部分患者的预后较差，5年生存率仅为6%[4]。近年来，放射性粒子近距离放疗作为一种精确的、不良反应小、微创介入的内放疗法已受到越来越多医师及患者的青睐。通过TPS指导的植入的125I粒子可产生能量为27~35 keV的γ射线，半衰期为59.6 d，能持续对肿瘤进行内照射以达到杀灭肿瘤细胞的目的，在前列腺癌[5]、早期肺癌[2, 6]、中晚期肺癌[7]、肺转移癌[8]等实体肿瘤的治疗上均显示出良好的效果。目前的研究报道，125I粒子植入治疗早期NSCLC已取得较好疗效[2]，1年累计生存率为94.4%、2年为72.2%、3年为66.7%、5年为55.6%。Li等[6]报道，T1-3N0M0期肺癌1年累计生存率为95.8%、2年为75%、3年为55%。
随着该治疗方法的广泛应用，目前对疗效关注较多，但该疗法对患者肺功能的影响目前鲜有报道。在立体定向放疗领域，Bishawi等[9]发现，FEV1和FVC在治疗前后无明显变化，但在近距离放射治疗肺癌方面未见报道。
本研究通过根据是否合并COPD分组观察治疗前后肺功能指标变化，结果发现FEV1和FVC在治疗前后均无明显改变，这表明125I粒子近距离治疗早期NSCLC是安全的。在使用立体定向放疗治疗肺癌时，Henderson等[10]发现FEV1和DLCO与生存率无关，但发现DLCO是研究肺损伤的重要指标。我们在研究中发现，在不合并COPD组中，DLCO放射性粒子植入前后差异显著，考虑可能是随着肿瘤体积缩小，不合并COPD组的患者肺功能储备释放，减少了小气道阻塞，改善了其弥散功能；而合并COPD组的患者的DLCO无明显改善，考虑COPD肺功能处于代偿阶段，无更多储备释放。总之，不合并COPD组的患者，随着肿瘤体积的缩小，肺功能同时得到进一步改善，但DLCO作为预后指标尚有待进一步的研究。
在外照射放疗后，肺功能受损的严重程度与超过肺耐受剂量（阈值）的受照体积的大小存在着非常密切的关系，目前接受超过20 Gy的肺体积百分比V20是临床应用最广泛的评价治疗计划的剂量参数[11]，但对于近距离粒子植入放疗目前无明确概念。本研究结果发现，根据术后质量验证，MPD和D90分组肺功能无明显改变，考虑有以下原因：①外照射在靶区内的剂量通常比较均匀，而在放射性粒子近距离治疗中，多源剂量合成后靶区内剂量分布相对不均匀。②在外照射放疗中，尤其是立体定向放疗和调强适形放疗中，接受中低剂量照射的正常组织体积较大。而在近距离放疗中，因近距离平方反比定律和指数衰减规律的作用，与靶区邻近的正常组织的剂量迅速降低。③外照射放疗中，剂量分布受患者及其内部器官运动、摆位误差的影响。而在近距离放疗中，剂量分布不受患者或其内部器官运动的影响。对单个粒子的位置误差相对不敏感，粒子移位和迁移对剂量分布的影响较小。因此近距离放疗对肺功能的影响相对较小。在本研究中，我们的中位随访时间是3.8个月，随访时间相对较短，对肺功能长期的影响有待进一步的多中心合作研究。
综上所述，虽然植入125I放射性粒子治疗肺癌在我国发展迅猛，但其对肺的短期及长期的损伤的研究较少。本研究结果表明，125I近距离放射治疗早期NSCLC是安全的，能够改善不合并COPD且肿瘤明显缩小者的肺功能。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 郭永涛负责论文设计和撰写；张遵城负责论文审阅；霍小东负责搜集临床病历资料和数据统计；董华负责数据统计和结果分析。
125I放射性粒子植入治疗对不能或不愿手术的早期非小细胞肺癌患者肺功能的影响
Effect of 125I implantation on pulmonary function in impossible non-small cell lung cancer
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摘要:
目的 评估CT引导下植入125I放射性粒子治疗早期（IA、IB期）非小细胞肺癌（NSCLC）后对患者肺功能的影响。 方法 选取2013年10月至2018年6月接受125I放射性粒子植入治疗的早期NSCLC患者58例，根据治疗前的肺功能检测结果将患者分为合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）组16例（男性10例、女性6例）和不合并COPD组42例（男性28例、女性14例），术后2~6个月检测肺功能指标，包括第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）变化的情况。组间比较采用t检验。 结果 覆盖90%靶体积时的剂量（D90）为（114.3±10.2）Gy，90%剂量覆盖的靶体积百分比（V90）为（92.3±7.2）%，术后验证匹配周边剂量（MPD）的中位值为112.8 Gy。随访6个月，不合并COPD组与合并COPD组患者治疗前后的 FVC%差异均无统计学意义（t=0.70、0.20，均P>0.05）。合并COPD组治疗前后的DLCO之间的差异无统计学意义（t=1.11，P=0.563），但不合并COPD组治疗前后的DLCO之间的差异有统计学意义（t=2.29，P=0.019）。治疗前后，合并COPD组和不合并COPD组肿瘤体积之间的差异均无统计学意义（t=1.82、1.26，均P>0.05），但合并COPD组和不合并COPD组在治疗前后肿瘤体积之间的差异均有统计学意义（t=5.78、9.96，均P<0.001）。根据术后质量验证MPD和D90大小分为2组（>110 Gy组和≤110 Gy组），合并COPD组和不合并COPD组的FEV1%之间、FVC%之间的差异均无统计学意义（t=0.54、0.37、0.21、0.22，均P>0.05）。 结论 125I放射性粒子植入治疗早期NSCLC对患者FEV1%和FVC%无明显影响，但能够改善不合并COPD且肿瘤明显缩小患者的肺功能。 Abstract:Objective To evaluate pulmonary function and tumor volume before and after CT-guided radioactive 125I seed implantation in inoperable patients with and without chronic obstructive pulmonary disease(COPD) in early-stage(IA, IB) lung cancer. Methods From October 2013 to June 2018, 58 patients with early non-small cell lung cancer were treated with 125I radioactive seed implantation. Patients were divided according to the results of pre-treatment pulmonary function tests: 16 patients(10 males and 6 females) were included in the COPD groups and 42 patients(28 males and 14 females) were included in the No-COPD group. Changes in pulmonary function forced expiratory volume in one second, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide(DLCO), and forced vital capacity were detected within 2–6 months after operation. Statistical analysis was conducted via t test. Results The D90 was(114.3±10.2) Gy, the V90 was(92.3±7.2)%, and the matched peripheral dose was 112.8 Gy. The pretreatment and post treatment FEV% of the COPD and No-COPD groups were similar at a mean follow-up time of 6 months(t =0.70, 0.20, both P＞0.05). The DLCO of the COPD group did not change after CT-guided radioactive 125I seed implantation treatment(t=1.11, P=0.563); however, DLCO significantly increased in the No-COPD group(t=2.29, P=0.019). There was no significant difference in the tumor volume between the COPD group and the No-COPD group before and after treatment(t=1.82, 1.26, both P＞0.05), but the difference between the COPD group and the tumor volume of the No-COPD group was statistically significant before and after the treatment(t=5.78, 9.96, both P＜0.001). According to postoperative quality validation of MPD and D90, all the patients were divided into > 110 Gy group(34 cases) and ≤110 Gy group(24 cases), differences in the FEV1% and FVC% of the COPD and No-COPD groups after implantation were not statistically significant(t=0.54, 0.37, 0.21, 0.22, all P＞0.05). Conclusion 125I implantation therapy for inoperable non-small cell lung cancer does not seem to affect FEV1% and FVC% but can shrink tumor volume and improve DLCO in patients without COPD -
表 1 42例不合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能检查的结果
Table 1. Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 42 patients with COPD
检测项目 植入前 植入后 t值 P值 FEV1（L） 2.00±0.62 2.00±0.48 0.01 0.894 FEV1% 81.00±28.00 83.00±32.00 0.30 0.782 FVC（L） 3.00±0.47 3.00±0.65 0.01 0.912 FVC% 88.00±20.70 91.00±18.80 0.70 0.832 DLCO 11.00±6.40 14.00±5.60 2.29 0.019 DLCO% 61.00±18.00 69.00±20.00 2.62 0.021 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；DLCO：肺一氧化碳弥散量。 
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表 2 16例合并COPD患者125I粒子植入前后肺功能检查的结果
Table 2. Result of pulmonary function tests before and after implantation of 125I seeds in 16 patients with COPD
检测项目 植入前 植入后 t值 P值 FEV1（L） 1.00±0.17 1.00±0.28 0.01 0.764 FEV1% 40.00±8.30 41.00±6.90 0.37 0.421 FVC（L） 2.00±0.30 2.00±0.40 0.01 0.683 FVC% 61.00±15.00 60.00±13.00 0.20 0.615 DLCO 12.00±3.00 13.00±2.00 1.11 0.563 DLCO% 48.00±11.00 49.00±12.00 0.25 0.652 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；DLCO：肺一氧化碳弥散量。
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表 3 2组非小细胞肺癌患者125I粒子植入前后肿瘤体积变化情况
Table 3. Changes in tumor volume before and after implantation of 125I seeds in two groups of non-small cell lung cancer patients
患者 肿瘤体积（mm3） t值 P值 例数 植入前 植入后 合并COPD 16 18±7 7±3 5.78 <0.001 不合并COPD 42 21±5 9±6 9.96 <0.001 t值 1.82 1.26 P值 0.568 0.735 注：表中，COPD：慢性阻塞性肺疾病。
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表 4 根据125I粒子植入后质量验证MPD分组比较两组非小细胞肺癌患者肺功能情况
Table 4. Comparison of lung function in the two groups according to 125I post-implantation quality verification MPD
分组 病例数 FEV1% FVC% >110 Gy组 合并COPD 10 41.0±7.6 60.0±11.0 不合并COPD 24 82.0±20.0 90.0±16.5 ≤110 Gy组 合并COPD 24 40.0±5.8 61.0±9.0 不合并COPD 6 83.0±15.0 91.0±18.3 注：表中，MPD：匹配周边剂量；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量。
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