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分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。近年来，DTC的发病率显著升高。大部分DTC患者通过“甲状腺全切或次全切手术+术后选择性131I治疗+甲状腺激素抑制治疗”这一治疗方案，获得了较好的治疗效果[1]。血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）水平的测定、颈部超声及131I诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）是DTC患者随访的主要检查项目。Tg是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，现作为肿瘤标志物用于DTC患者治疗后的随访，目前Tg的测定通常采用电化学发光免疫分析法，而高滴度的血清TgAb会影响Tg的测定，导致Tg假阴性，从而使Tg值失去参考价值。临床上，约25%的DTC患者合并TgAb阳性[2-3]。有文献报道，TgAb和Tg一样也可能是DTC的独立肿瘤标志物，对判断DTC疾病的持续或复发有重要意义[4]，因此关于血清TgAb阳性的DTC患者的治疗及随访成为临床重点关注的问题。通常TgAb阳性多见于桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)等甲状腺自身免疫性疾病，而临床中DTC合并HT的患者并不少见，但关于此类患者的预后及其TgAb水平的变化与预后的关系，国内外相关报道较少。因此，本研究以血清TgAb阳性的DTC患者为研究对象，分析DTC合并HT患者的预后，并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。
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收集2013年5月至2016年10月在本院核医学科就诊的经手术+131I清甲治疗后TgAb阳性（>115 IU/mL）的DTC患者141例，其中男性14例、女性127例，年龄15~74（40.86±11.21）岁；PTC 患者 139例、FTC 患者 2例。根据是否合并HT将患者分为2组，DTC合并HT组（称为G1组，n=49）：病理结果证实为DTC合并HT，且甲状腺过氧化物酶抗体（thyroperoxidase antibody, TPOAb）为阳性；DTC不合并HT组（称为G2组，n=92）：组织病理学结果无HT表现，且TPOAb为阴性。纳入标准：①均经病理结果证实；②具有术前血清TgAb、TPOAb的检查结果及完整的临床资料；③经手术+131I清甲治疗后按规定定期复查Tg、TgAb、甲状腺彩超或其他影像学检查。排除标准：①患者在外院或采用其他方法检测Tg、TgAb水平；②失访或拒绝随访者。2组患者中位随访时间为22（12~56）个月。
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根据2015版美国甲状腺协会（ATA）成人甲状腺结节与DTC诊治指南[5]，所有患者于术前、术后、131I清甲治疗后均需常规检测Tg、TgAb水平，并行颈部超声、高分辨率CT等影像学检查，131I清甲治疗后行131I-Dx-WBS检查。血清Tg、TgAb和TPOAb水平的测定采用电化学发光免疫分析法（试剂盒为德国罗氏公司的Cobase601型）。TgAb的检测范围为10~4000 IU/mL，TgAb的正常范围上限值为115 IU/mL。所有病例随访期间每6个月检测TSH、Tg和TgAb水平，定期复查131I-Dx-WBS、颈部超声、高分辨率CT等影像学检查，怀疑疾病复发时及时行组织病理学检查确诊。
疾病持续定义为131I-Dx-WBS有阳性表现（甲状腺床或全身其他部位出现放射性异常浓聚灶），在后续随访中一直存在影像学（131I-Dx-WBS、超声、CT或其他影像学检查）阳性表现。疾病复发定义为131I-Dx-WBS无阳性表现，随访过程中出现新发病灶并经组织病理学证实。
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采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（
$\bar x$ ±s）表示，不符合正态分布的定量资料以中位数（M）及上、下四分位数(P25、P75)表示；组间年龄、性别等采用t检验（方差齐）、χ2检验或Fisher确切概率法；两组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法；不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 -
G1组与G2组患者的临床及病理资料见表1，G1组患者年龄比G2组小，且差异有统计学意义，其他临床及病理资料均无统计学意义。
组别 例数 男/女（例） 年龄（岁） TNM分期（例） 风险分层（例） Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 低 中 高 G1组 49 3/49 37.98±9.87 38 0 6 5 4 36 9 G2组 92 11/92 42.39±11.63 57 3 7 25 8 63 21 检验值 χ2=1.217 t=−2.257 − χ2=0.423 P值 0.270 0.026 0.083 0.809 注：表中，DTC：分化型甲状腺癌；G1组：DTC合并桥本甲状腺炎；G2组：DTC不合并桥本甲状腺炎；TNM：肿瘤大小及局部浸润范围、淋巴结受累情况、远处转移；−：Fisher检验无检验值。 表 1 2组DTC患者的临床及病理资料的比较
Table 1. Comparison of clinical and pathological data between the two groups of differentiated thyroid carcinoma patients
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2组患者疾病持续或复发率分别为6.12%（3/49）和21.74%（20/92），差异有统计学意义（χ2=5.712，P=0.017）。G1组疾病持续或复发病例中，1例患者为疾病持续，2例为疾病复发或转移（1例超声示可疑淋巴结，1例PET/CT示可疑病灶，均经病理证实为疾病复发或转移）；G2组疾病持续或复发病例中，6例为疾病持续，14例为疾病复发或转移（7例超声示颈部可疑淋巴结，3例131I-Dx-WBS示颈部、纵隔及左侧腋窝摄碘灶，4例PET/CT示颈部淋巴结或纵膈软组织代谢活跃灶，均经病理证实为复发或转移）。
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手术+131I治疗前后，G1组患者的血清TgAb水平呈下降趋势的比例（46/49，93.88%）明显高于G2组（60/92，65.22%），且差异有统计学意义（χ2=14.073，P<0.001)。G1组患者中，TgAb水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为1例和45例，TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为2例和1例，TgAb水平下降的疾病持续或复发率（1/46，2.17%）低于TgAb水平持续或上升（2/3，66.67%），差异有统计学意义（Fisher检验，P=0.008）。G2组患者中，TgAb水平下降的疾病持续或复发和无疾病持续或复发分别为4例和56例，TgAb水平持续或上升的疾病持续或复发和无疾病持续或复发均为16例，TgAb水平下降的疾病持续或复发率（4/60，6.67%）低于TgAb水平持续或上升（16/32，50.00%），差异有统计学意义（χ2=23.034，P=0.000）。
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G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组（表2）。
组别 例数 术前TgAb水平（IU/mL） 手术+131I治疗前后
TgAb下降水平（IU/mL）手术+131I治疗前后
TgAb下降率（%）G1组[M（P25、P75）] 49 558.70（381.50，1547.50） 398.09（177.75，834.53） 85.15%（55.86%，94.04%） G2组[M（P25、P75）] 92 352.35（180.00，717.93） 124.84（−68.80，334.15） 41.43%（−42.84%，78.23%） U值 1581.00 1210.00 1113.00 P值 0.004 0.000 0.000 注：表中，DTC：分化型甲状腺癌；G1组：DTC合并桥本甲状腺炎；G2组：DTC不合并桥本甲状腺炎；TgAb：甲状腺球蛋白抗体。手术+131I治疗前后TgAb下降水平=术前TgAb水平−131I治疗后TgAb水平；手术+131I治疗前后TgAb下降率=手术+131I治疗前后TgAb变化水平/术前TgAb水平。 表 2 2组DTC患者手术+131I治疗前后TgAb水平的变化
Table 2. Changes of TgAb levels before and after operation +131I in two groups of differentiated thyroid carcinoma patients
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血清TgAb是甲状腺滤泡内的Tg进入血液后产生的特异性抗体，主要来源于甲状腺内的淋巴细胞，分为IgG、IgA和IgM型，但以IgG型为主。对于DTC患者，行甲状腺全切+131I清甲治疗可使甲状腺滤泡细胞完全被清除并破坏其功能，由于缺乏抗原Tg的刺激，TgAb呈阴性或者呈逐渐下降的趋势。所以，若随访期间患者血清TgAb呈现持续阳性或上升趋势，则表明患者机体内仍存在分泌Tg的病灶，进而预示疾病的持续存在或复发。因此，有学者建议在DTC治疗后的随访中将TgAb作为肿瘤标志物用来预测患者的预后[6-7]。而临床上TgAb阳性多见于HT等甲状腺自身免疫性疾病，近年来DTC合并HT的发病率呈逐渐上升趋势，关于这类患者的预后也相应得到了极大的关注。对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者，合并HT对其预后有何影响及高滴度的TgAb是HT本身所致还是与疾病持续或复发有关，这是目前临床研究的热点。
部分研究结果发现，PTC合并HT患者与不合并HT患者相比，前者有较好的临床病理学特征（年龄更小、肿瘤直径更小、TNM分期更低），且无病生存期较长[6,8]。Shen等[9]发现合并HT可以降低远处转移率，且多变量Logistic分析发现合并HT是DTC患者发生远处转移的保护因子。
本研究49例DTC合并HT的患者中，有3例表现为疾病持续或复发状态（6.12%）；而92例DTC不合并HT的患者中，有20例呈持续或复发状态（21.74%），其疾病持续或复发率明显高于DTC合并HT患者。由此可见，手术+131I清甲治疗后TgAb阳性且合并HT的DTC患者疾病持续或复发率较低，因此对于此类患者，其高滴度的TgAb可能是由于HT本身所致，而与疾病持续或复发无关。反之，DTC不合并HT的患者中，TgAb阳性可能与疾病的复发或转移密切相关。
Kim等[10]在2008年的研究结果中发现，在手术+131I清甲治疗后的早期随访（6~12个月）中，TgAb水平变化可以预测疾病复发，持续长时间的较低TgAb水平表明不一定存在疾病，特别是当TgAb水平呈下降趋势时，而TgAb水平升高的患者中有37%被诊断为复发或转移。同样，多数研究也报道了术后TgAb水平上升或持久性存在是疾病持续或复发的重要风险因素[10-12]。
本研究中，手术+131I治疗前后，G1组中46例（46/49，93.87%）患者血清TgAb水平呈下降趋势，G2组中60例（60/92，65.22%）患者血清TgAb水平呈下降趋势，这说明DTC不合并HT患者的TgAb呈下降趋势的比例明显低于DTC合并HT的患者。此外，2组患者不同TgAb水平的变化趋势与疗效的差异比较，结果表明对于手术+131I清甲治疗后TgAb阳性的DTC患者，无论是否合并HT，当TgAb水平呈现下降趋势都预示着疾病可能有着较好的预后，相反TgAb水平不变或呈上升趋势时，疾病持续或复发率可能随之升高。
本研究从数值、变化幅度两个方面比较了G1组和G2组间TgAb水平的变化，结果表明在手术+131I清甲后血清TgAb阳性的DTC患者中，G1组术前TgAb水平更高，经手术+131I治疗后血清TgAb下降更显著。合并HT的DTC患者术前TgAb水平较高，这与HT常伴随高滴度甲状腺自身抗体相关。而对于手术+131I清甲治疗后 2 组患者TgAb水平下降的幅度及速度的不同，我们认为可能是由于TgAb的来源不同导致其清除速率的差异。Fiore等[13]根据TgAb不同的抗原决定簇提出两种不同的自身免疫机制，一种是典型的自身免疫性甲状腺疾病；另一种是对DTC的免疫反应。由此我们推测对于合并HT的DTC患者，高浓度的TgAb水平是由于自身免疫性甲状腺疾病所导致的，当甲状腺组织全部切除后，由于缺乏免疫原的刺激，因此TgAb呈现快速下降的趋势；而对于不合并HT的DTC患者，TgAb是由于残余病灶释放的Tg刺激机体做出免疫反应所产生的抑制性抗体。所以，这可能正是2组TgAb水平变化有所差异的原因，同时这也说明DTC合并HT患者的预后较好可能与其TgAb水平在手术+131I清甲治疗后下降更显著有关。
本研究的独特性在于纳入的对象均为TgAb阳性，排除了因TgAb基础值的不同所导致的组间结果的差异。与部分国内外文献报道不同的是，本研究并未将TgAb阳性纳入DTC不合并HT的排除标准中，因为TPOAb相对于TgAb能更准确地诊断HT，而TgAb可能比TPOAb更具有肿瘤特异性[14]。此外，本研究结果提示当TgAb水平上升或持续在一定水平时，疾病持续或复发率较高，但对于诊断疾病复发或持续存在的TgAb水平界值，还需要扩大病例数进行深入研究。
综上所述，手术+131I清甲治疗后，TgAb阳性且合并HT的DTC患者预后较好，原因可能与其TgAb水平在手术+131I治疗后下降的更显著有关。此外，TgAb水平变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标，当TgAb水平不变或呈上升趋势时，相应病灶检出率可能会随之升高，因此对于此类患者应提高警惕，必要时需行影像学检查（包括PET/CT等）查找病灶或排除可疑病变。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 胡文悦负责研究命题的设计、数据的收集与分析、论文的撰写；刘娇负责研究命题的设计、论文的审阅；刘保平负责研究命题的提出、论文的审阅。
分化型甲状腺癌合并桥本甲状腺炎患者血清TgAb水平检测的临床价值
Clinical value of serum TgAb test in patients with differentiated thyroid carcinoma coexistent with Hashimoto thyroiditis
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摘要:
目的 分析经手术+131I清甲治疗后血清甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性且合并桥本甲状腺炎（HT）的分化型甲状腺癌（DTC）患者的预后，并观察TgAb水平的变化及其与预后的关系。 方法 对2013年5月至2016年10月本院收治的141例经手术+131I治疗后血清TgAb阳性（>115 IU/mL）的DTC患者进行回顾性分析，其中男性14例、女性127例，年龄15~74（40.86±11.21）岁。根据DTC患者是否合并HT分为DTC合并HT组（G1组，n=49）和DTC不合并HT组（G2组，n=92）。比较2组在疾病持续或复发率方面有无差异，同时分析TgAb水平变化及其与疾病预后的关系。DTC患者中位随访时间为22（12~56）个月。2组间预后评估及TgAb趋势分析采用χ2检验或Fisher确切概率法；不同组间TgAb水平及其变化差异采用Mann-Whitney U秩和检验。 结果 G1组患者年龄比G2组小，且差异有统计学意义（t=−2.275，P=0.026），其他临床及病理资料均无统计学意义。G1组患者疾病持续或复发率（3/49，6.12%）明显低于G2组（20/92，21.74%），且差异有统计学意义（χ2=5.712，P=0.017）。G1组患者手术+131I治疗前后TgAb水平呈下降趋势的比例（46/49，93.88%）明显高于G2组（60/92，65.22%），且差异有统计学意义（χ2=14.073，P<0.001）。G1组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率（1/46，2.17%）低于TgAb水平持续或上升（2/3，66.67%），差异有统计学意义（Fisher检验无检验值，P=0.008）；G2组患者中TgAb水平下降的疾病持续或复发率（4/60，6.67%）低于TgAb水平持续或上升（16/32，50.00%），差异有统计学意义（χ2=23.034，P=0.000）。G1组术前TgAb水平、手术+131I治疗前后TgAb下降水平及下降率均大于G2组（558.70 IU/mL vs. 352.35 IU/mL，398.09 IU/mL vs. 124.84 IU/mL，85.15% vs. 41.43%），差异均有统计学意义（U=1581.00、1210.00、1113.00，均P<0.05）。 结论 手术+131I清甲治疗后血清TgAb阳性且合并HT的DTC患者的预后较好，TgAb水平的变化趋势可作为DTC患者疾病预后的监测指标。 Abstract:Objective To analyze the prognosis of patients with positive serum thyroglobulin antibody(TgAb) in the papillary thyroid carcinoma(DTC) coexistent with Hashimoto's thyroiditis(HT) after thyroidectomy + 131I ablation and observe the change in TgAb and its association with the prognosis. Methods A retrospective analysis was performed on 141 patients with DTC possessing positive serum TgAb (>115 IU/mL) that were admitted to our hospital from May 2013 to October 2016 after surgical +131I treatment, including 14 males and 127 females aged 15−74(40.86±11.21). Patients were divided into DTC with HT (G1 group, n=49) and DTC without HT groups(G2 group, n=92) according to the presense of concurrent HT or not. The disease duration or recurrence rates between the two groups were compared. The changes in TgAb level and its relationship with prognosis were also analyzed. The median follow-up of patients with DTC was 22 months(12−56 months). Prognostic assessment and TgAb trend analysis between the two groups were performed by χ2 test or Fisher exact probability method. The difference in TgAb levels between different groups was tested by Mann-Whitney U rank sum test. Results The age of the patients in the G1 group was lower than that in the G2 group, and the difference was statistically significant. Other clinical and pathological data were statistically in significant. The disease duration or recurrence rate in patients in the G1 group(3/49, 6.12%) was significantly lower than that in the G2 group(20/92, 21.74%, χ2=5.712, P=0.017). The TgAb proportion showed a declining trend before and after surgery +131I in the G1 group(46/49, 93.88%), which was significantly higher than that in G2 group(60/92, 65.22%, χ2=14.073, P< 0.001). In the G1 group, the disease persistence or recurrence rate of TgAb level decreased (1/46, 2.17%) was lower than that of TgAb sustained or increased(2/3, 66.67%, Fisher's test P=0.008). The disease persistence or recurrence rate of TgAb decreased in the patients in the the G2 group(4/60, 6.67%) and was lower than that of TgAb sustained or increased (16/32, 50.00%, χ2=23.034, P=0.000). The TgAb value level of preoperative, and the changes in values and rates of TgAb before and after thyroidectomy + 131I ablation in the G1 group(558.70 IU/mL, 398.09 IU/mL, and 85.15%) were greater than those in the G2 group(352.35 IU/mL, 124.84 IU/mL, and 41.43%), and the differences were statistically significant(U=1581.00, 1210.00 and 1113.00, all P<0.05). Conclusion Among the patients with DTC having positive serum TgAb after thyroidectomy + 131I ablation, the patients with coexistented HT had improved prognosis, and the change in trend of TgAb can be used as an indicator in monitoring the prognosis of patients with DTC. -
Key words:
- Differentiated thyroid carcinoma /
- Hashimoto disease /
- Thyroglobulin antibody /
- Prognosis
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表 1 2组DTC患者的临床及病理资料的比较
Table 1. Comparison of clinical and pathological data between the two groups of differentiated thyroid carcinoma patients
组别 例数 男/女（例） 年龄（岁） TNM分期（例） 风险分层（例） Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 低 中 高 G1组 49 3/49 37.98±9.87 38 0 6 5 4 36 9 G2组 92 11/92 42.39±11.63 57 3 7 25 8 63 21 检验值 χ2=1.217 t=−2.257 − χ2=0.423 P值 0.270 0.026 0.083 0.809 注：表中，DTC：分化型甲状腺癌；G1组：DTC合并桥本甲状腺炎；G2组：DTC不合并桥本甲状腺炎；TNM：肿瘤大小及局部浸润范围、淋巴结受累情况、远处转移；−：Fisher检验无检验值。 
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表 2 2组DTC患者手术+131I治疗前后TgAb水平的变化
Table 2. Changes of TgAb levels before and after operation +131I in two groups of differentiated thyroid carcinoma patients
组别 例数 术前TgAb水平（IU/mL） 手术+131I治疗前后
TgAb下降水平（IU/mL）手术+131I治疗前后
TgAb下降率（%）G1组[M（P25、P75）] 49 558.70（381.50，1547.50） 398.09（177.75，834.53） 85.15%（55.86%，94.04%） G2组[M（P25、P75）] 92 352.35（180.00，717.93） 124.84（−68.80，334.15） 41.43%（−42.84%，78.23%） U值 1581.00 1210.00 1113.00 P值 0.004 0.000 0.000 注：表中，DTC：分化型甲状腺癌；G1组：DTC合并桥本甲状腺炎；G2组：DTC不合并桥本甲状腺炎；TgAb：甲状腺球蛋白抗体。手术+131I治疗前后TgAb下降水平=术前TgAb水平−131I治疗后TgAb水平；手术+131I治疗前后TgAb下降率=手术+131I治疗前后TgAb变化水平/术前TgAb水平。
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