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肝癌是全球最常见的病死率较高的恶性肿瘤之一,其发病率居恶性肿瘤第5位,并位居肿瘤病死原因第3位[1]。肝癌起病隐匿,发现时多已属中晚期,治疗效果及预后较差,病死率高,早期诊断出的患者有希望接受多种治疗。超声、CT在肝癌高风险患者结节的定性和无创诊断中起着重要作用[2],MRI有利于小肝癌病灶的检出[3],增强MRI能够为诊断提供更多的信息[4-6]。Hanna等[7]关于超声、CT、MRI对肝癌诊断灵敏度及阳性预测价值的Meta分析结果表明,应用肝胆特异度对比剂阿多辛酸的MRI的灵敏度和阳性预测值最高,MRI可能是诊断肝癌的最佳方法。磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)是一种功能性MRI技术,在临床上越来越多地应用于肿瘤成像中,包括肝硬化背景下的小肝癌,为提高小肝癌的诊断提供了新的手段。DWI被纳入了肝脏常规的MRI检查序列,但DWI联合增强MRI对小肝癌的诊断价值存在争议[6, 8-10]。本研究采用Meta分析的方法,探讨DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值,以期为临床小肝癌的诊断提供依据。
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初步检索出相关文献667篇(Pubmed 449篇,Web of Science 159篇,中国学术期刊网全文数据库23篇,万方数据库17篇,中文科技期刊数据库19篇),通过阅读标题及摘要排除明显不相关及重复文献483篇,获得全文文献184篇,按照纳入和排除标准排除文献177篇,最终纳入文献7篇[11-17]。7篇文献均为诊断性研究,均为英文文献,其中回顾性研究5篇,前瞻性研究2篇,共计836例患者、1112个病灶。5篇文献行肝胆期扫描,另外2篇文献仅行三期扫描。纳入文献的基本特征见表1。
第一作者 时间 国家 研究类型 场强(T) b值 是否行肝胆期扫描 确诊标准 样本量(例) 病灶数(个) 病灶大小(mm) 真阳性数(个) 假阳性数(个) 假阴性数(个) 真阴性数(个) Le[11] 2012 法国 前瞻 1.5 0、50、400、800 否 病理 62 82 8~20 58 4 8 12 Park[12] 2012 韩国 回顾 3.0 0、100、800 是 病理、影像学 260 323 6~20 165 4 14 140 Di[13] 2013 意大利 前瞻 1.5 0、50、400、800 是 病理、影像学 70 149 5~20 73 4 20 52 Park[14] 2013 韩国 回顾 3.0 0、100、800 是 病理、影像学 148 135 6~20 101 3 1 30 Zhao[15] 2014 中国 回顾 3.0 0、600 是 病理、影像学 33 54 5~20 30 8 4 12 Chen[16] 2014 中国 回顾 1.5 500 否 病理、影像学 33 86 5~30 41 5 7 33 Kwon[17] 2015 韩国 回顾 1.5 0、50、500、900 是 病理、影像学 230 283 5~20 201 9 21 52 注:表中,DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像。 表 1 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值纳入文献的基本特征
Table 1. Basic characteristics of the included literatures of diagnostic value of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
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根据QUADAS对所纳入文献的质量进行评价。结果表明,纳入文献在疾病谱、疾病进展情况、评价偏倚、临床评价偏倚、合并偏倚、实验实施方面质量较高,在难以解释/中间试验结果和退出研究的病例的解释方面质量较差,具体结果见表2。
第一作者 QUADAS条目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Le[11] 是 是 是 否 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Park[12] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 Di[13] 是 是 是 不确定 否 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Park[14] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 Zhao[15] 是 是 是 不确定 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Chen[16] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Kwon[17] 是 是 是 否 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 注:表中,1:病例谱是否包含了各种病例及混淆的疾病病例;2:研究对象的选择标准是否明确;3:“金标准”是否能准确区分有病、无病状态;4:“金标准”和待评价试验检测的时间间隔是否足够短,以避免出现疾病病情的变化;5:是否所有的样本或随机选择的样本均接受了“金标准”试验;6:是否所有病例无论评价试验的结果如何,都接受了相同的“金标准”试验;7:“金标准”试验是否独立于待评价试验;8:待评价试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复;9:“金标准”试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复;10:待评价试验的结果判读是否在不知晓“金标准”试验结果的情况下进行的;11:“金标准”试验的结果判读是否在不知晓待评价试验结果的情况下进行的;12:当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的临床资料一致;13:是否报告了难以解释和(或)中间试验结果;14:对退出研究的病例是否进行了解释。“金标准”为病理结果。DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像;QUADAS:诊断性试验质量评价表。 表 2 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值纳入文献的质量评价结果
Table 2. Quality evaluation tables of the included literatures of diagnostic value of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
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采用χ2检验对各研究的DOR结果进行异质性分析,得到I2=76.6%,提示纳入的文献存在高度异质性,SROC曲线显示各研究数据点不呈“肩臂状”分布(图1),Spearman检验r=–0.14(P=0.76),提示不存在由阈值效应导致的异质性。
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异质性检验结果表明,各研究之间存在高度异质性,故采用随机效应模型对效应指标进行合并。合并灵敏度为0.90(95%CI:0.88~0.92),合并特异度为0.90(95%CI:0.86~0.93)(图2、图3)。DOR为64.15(95%CI:24.22~169.88)(图4)。阳性似然比、阴性似然比分别为7.09(95%CI:3.40~14.80)、0.13(95%CI:0.08~0.21)。SROC曲线的AUC为0.95(95%CI:0.91~0.98),计算Q*指数为0.89(图1)。
图 2 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值合并灵敏度的森林图
Figure 2. Forest map of pooled sensitivity of diagnostic value of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
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异质性检验结果表明,各研究之间存在由非阈值效应导致的高度异质性,对可能引起异质性的因素:场强、是否行肝胆期扫描、样本量、研究类型及研究人群进行亚组分析。Meta亚组分析结果显示,场强、是否行肝胆期扫描、研究类型及研究人群均不是引起异质性的因素,但以样本量100例为分组标准时发现,样本量≥100例组的诊断总灵敏度及总特异度均明显高于样本量<100例组,总灵敏度之间的差异有统计学意义(Z=2.14,P=0.03),总特异度之间的差异无统计学意义(Z=1.06,P=0.30),具体结果见表3。
分组因素 文献数/篇 合并灵敏度(95%CI) P值 合并特异度(95%CI) P值 场强 0.08 0.72 1.5 T 4 0.87(0.83~0.90) 0.87(0.81~0.92) 3.0 T 3 0.94(0.91~0.96) 0.92(0.88~0.96) 是否行肝胆期扫描 0.25 0.44 否 2 0.87(0.79~0.92) 0.83(0.71~0.92) 是 5 0.91(0.88~0.93) 0.91(0.87~0.94) 样本量 0.03 0.30 ≥100 3 0.93(0.90~0.95) 0.93(0.89~0.96) <100 4 0.84(0.79~0.88) 0.84(0.76~0.90) 研究类型 0.12 1.00 前瞻 2 0.82(0.76~0.88) 0.89(0.79~0.95) 回顾 5 0.92(0.90~0.94) 0.90(0.86~0.93) 研究人群 0.12 1.00 亚洲组 5 0.92(0.90~0.94) 0.90(0.86~0.93) 非亚洲组 2 0.82(0.76~0.88) 0.89(0.79~0.95) 注:表中,DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像。 表 3 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值的亚组分析结果
Table 3. Results of subgroup analysis of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
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采用Deeks线性回归分析法评价发表偏倚,结果显示T=−1.62(P=0.17),表明纳入文献无明显发表偏倚。
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将随机效应模型改为固定效应模型后,合并灵敏度、特异度均无明显变化,表明Meta分析结果较稳定。
DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值的Meta分析
Diagnostic value of DWI combined enhanced MRI for small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a Meta-analysis
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摘要:
目的 应用Meta分析评价磁共振弥散加权成像(DWI)联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值。 方法 检索PubMed、Web of Science、中国学术期刊网全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库(VIP),按纳入和排除标准收集2000年1月至2017年12月的文献。采用诊断性试验质量评价表(QUADAS)进行诊断性试验的评价。使用Meta-Disc 1.4及Stata 12.0软件进行统计学分析,采用χ2检验对各研究的诊断比值比(DOR)进行异质性检验,用I2评估异质性的大小。通过综合受试者工作特征(SROC)曲线及Spearman相关系数检验纳入文献是否存在阈值效应,根据异质性检测结果选择合适的效应模型,通过计算合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、DOR、SROC曲线下面积评价DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断准确率。 结果 共纳入文献7篇,均为英文文献,包含836例患者,共计1112个病灶。异质性I2=76.6%,这表明纳入的文献有高度异质性,Spearman检验r=−0.14(P=0.76),这说明不存在由阈值效应导致的异质性。DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值的合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、DOR分别为0.90(95%CI:0.88~0.92)、0.90(95% CI:0.86~0.93)、7.09(95%CI:3.40~14.80)、0.13(95% CI:0.08~0.21)、64.15(95% CI:24.22~169.88)。SROC曲线下面积为0.95。 结论 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌的诊断具有较高的灵敏度和特异度,可为肝硬化背景下小肝癌的早期诊断及早期治疗提供重要的依据。 Abstract:Objective To perform a meta-analysis to evaluate the value of diffusion weighted imaging (DWI) combined with enhanced MRI for the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. Methods Articles published over the period of January 2000 to December 2017 were retrieved through the systematic search of PubMed, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure, Wanfang, and VIP databases in accordance with inclusion and exclusion criteria. The quality of the included publications was evaluated by using tools for diagnostic accuracy studies. Statistical analysis was performed by using Meta Disc 1.4 and Stata 12.0 software. The heterogeneity of the diagnostic odds ratio(DOR) of each study was tested through the χ2 test and assessed by using the I2 value. The presence of the threshold effect in each included study was tested by using the summary receiver operating characteristic(SROC) curve and the Spearman correlation coefficient. A suitable effect model for evaluating the accuracy of DWI combined with enhanced MRI for the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis was selected on the basis of the heterogeneity detection results obtained by calculating pooled sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, negative likelihood ratio, DOR, and the area under the SROC. Results Seven studies and 1112 lesions were included in the analysis. The heterogeneity was 76.6%, which indicated that there was a high degree of heterogeneity in the included literature. The Spearman test showed that r=–0.14(P=0.76), which indicated that there was no heterogeneity caused by threshold effect. Pooled sensitivity and specificity, positive likeliheod ratio, negative likelihood ratio, and DOR were 0.90 (95% CI 0.88–0.92), 0.90(95% CI 0.86–0.93), 7.09(95% CI 3.40–14.80), 0.13(95% CI 0.08–0.21), and 64.15(95% CI 24.22–169.88), respectively. The area under the SROC was 0.95. Conclusions DWI combined with enhanced MRI demonstrated high sensitivity and specificity in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. It can provide important evidence for the early diagnosis and treatment of small hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. -
表 1 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值纳入文献的基本特征
Table 1. Basic characteristics of the included literatures of diagnostic value of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
第一作者 时间 国家 研究类型 场强(T) b值 是否行肝胆期扫描 确诊标准 样本量(例) 病灶数(个) 病灶大小(mm) 真阳性数(个) 假阳性数(个) 假阴性数(个) 真阴性数(个) Le[11] 2012 法国 前瞻 1.5 0、50、400、800 否 病理 62 82 8~20 58 4 8 12 Park[12] 2012 韩国 回顾 3.0 0、100、800 是 病理、影像学 260 323 6~20 165 4 14 140 Di[13] 2013 意大利 前瞻 1.5 0、50、400、800 是 病理、影像学 70 149 5~20 73 4 20 52 Park[14] 2013 韩国 回顾 3.0 0、100、800 是 病理、影像学 148 135 6~20 101 3 1 30 Zhao[15] 2014 中国 回顾 3.0 0、600 是 病理、影像学 33 54 5~20 30 8 4 12 Chen[16] 2014 中国 回顾 1.5 500 否 病理、影像学 33 86 5~30 41 5 7 33 Kwon[17] 2015 韩国 回顾 1.5 0、50、500、900 是 病理、影像学 230 283 5~20 201 9 21 52 注:表中,DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像。 表 2 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值纳入文献的质量评价结果
Table 2. Quality evaluation tables of the included literatures of diagnostic value of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
第一作者 QUADAS条目 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Le[11] 是 是 是 否 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Park[12] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 Di[13] 是 是 是 不确定 否 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Park[14] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 Zhao[15] 是 是 是 不确定 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Chen[16] 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 是 否 否 Kwon[17] 是 是 是 否 是 是 是 是 是 是 是 是 否 是 注:表中,1:病例谱是否包含了各种病例及混淆的疾病病例;2:研究对象的选择标准是否明确;3:“金标准”是否能准确区分有病、无病状态;4:“金标准”和待评价试验检测的时间间隔是否足够短,以避免出现疾病病情的变化;5:是否所有的样本或随机选择的样本均接受了“金标准”试验;6:是否所有病例无论评价试验的结果如何,都接受了相同的“金标准”试验;7:“金标准”试验是否独立于待评价试验;8:待评价试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复;9:“金标准”试验的操作是否描述的足够清楚且可进行重复;10:待评价试验的结果判读是否在不知晓“金标准”试验结果的情况下进行的;11:“金标准”试验的结果判读是否在不知晓待评价试验结果的情况下进行的;12:当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的临床资料一致;13:是否报告了难以解释和(或)中间试验结果;14:对退出研究的病例是否进行了解释。“金标准”为病理结果。DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像;QUADAS:诊断性试验质量评价表。 表 3 DWI联合增强MRI对肝硬化背景下小肝癌诊断价值的亚组分析结果
Table 3. Results of subgroup analysis of DWI combined with enhanced MRI in hepatocellular carcinoma in the background of liver cirrhosis
分组因素 文献数/篇 合并灵敏度(95%CI) P值 合并特异度(95%CI) P值 场强 0.08 0.72 1.5 T 4 0.87(0.83~0.90) 0.87(0.81~0.92) 3.0 T 3 0.94(0.91~0.96) 0.92(0.88~0.96) 是否行肝胆期扫描 0.25 0.44 否 2 0.87(0.79~0.92) 0.83(0.71~0.92) 是 5 0.91(0.88~0.93) 0.91(0.87~0.94) 样本量 0.03 0.30 ≥100 3 0.93(0.90~0.95) 0.93(0.89~0.96) <100 4 0.84(0.79~0.88) 0.84(0.76~0.90) 研究类型 0.12 1.00 前瞻 2 0.82(0.76~0.88) 0.89(0.79~0.95) 回顾 5 0.92(0.90~0.94) 0.90(0.86~0.93) 研究人群 0.12 1.00 亚洲组 5 0.92(0.90~0.94) 0.90(0.86~0.93) 非亚洲组 2 0.82(0.76~0.88) 0.89(0.79~0.95) 注:表中,DWI:磁共振弥散加权成像;MRI:磁共振成像。 -
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