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胰腺癌是临床上较为常见的消化系统恶性肿瘤，同时也是恶性程度最高、预后最差的恶性肿瘤之一，并且胰腺癌患者就诊时多为晚期，仅20%左右的患者可行根治性手术，但其5年生存率仍低于15%[1-2]。对于失去手术机会的晚期胰腺癌患者，临床上多采用非手术和局部治疗的方法，且联合放化疗是胰腺癌的常用治疗手段，可有效延长患者的生存期，降低患者腹部疼痛程度。近年来，在国内放射性粒子植入治疗胰腺癌已被临床广泛应用，125I粒子植入能缩小病灶，并具有安全性和有效性[3-5]。本研究对B超引导下125I粒子治疗晚期胰腺癌的患者进行了回顾性分析，并对患者的主观疗效、客观疗效、并发症及不良反应等临床疗效进行了评价。
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选择我院2009年1月至2015年12月的晚期胰腺癌患者97例，影像学（CT或MR）评估为不能行根治性手术治疗，并经细胞学或病理学证实，其中男性45例、女性52例，年龄48~82岁，平均年龄（64.8±5.7）岁。所有患者均签署了知情同意书。排除了有恶病质、严重糖尿病、中重度黄疸及肝功能极差患者，并进行综合评估，预计生存期＞6个月。
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97例患者行125I粒子植入术前均行CT或MRI扫描检查，并根据扫描结果所显示胰腺肿瘤的位置、大小、形态，以及其与周围脏器的关系，将检查影像导入治疗计划系统（treatment planning system，TPS），该系统型号为HGGR-2000，由珠海和佳医疗有限公司提供。根据TPS制定的治疗计划计算出植入放射性粒子总数，在B超引导下进行粒子植入，肿瘤部位处方剂量（prescription dose，PD）为6000 cGy，术后即刻进行CT检查，评估植入术后质量。125I粒子为密封籽源，每粒放射性活度为2.22×107~2.96×107 Bq，由北京智博高科生物技术有限公司提供。125I是放射性核素，半衰期为60.1 d，辐射直径仅为1.7 cm，能量绝大部分被组织吸收，无需特别的屏蔽防护。
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① 术前计划质量指标：PD分布符合双90%定律，周缘匹配剂量等于PD，危及器官不超过耐受剂量，最高剂量区不超过2倍PD，没有冷区，适形度为1；②术中优化治疗计划：检验与核对调整治疗计划，包括靶区、导针、粒子位置与数目，及时纠正热区及冷区，调整PD与周缘匹配剂量，保护正常组织及器官，提高覆盖率及适形度；③术后质量验证指标：所有患者在一周内完成质量验证，靶体积的90%所受最大剂量（D90）＞PD，周缘剂量=PD，PD的靶体积与全部靶体积相同，剂量不均匀度小于PD的20%，用体积剂量直方图确认相邻器官组织受照剂量，根据质量评估结果进行评估，决定是否补充粒子或进行其他治疗。
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采用疼痛数字分级法（numeric rating scale，NRS），0~10分代表不同程度的疼痛。0分：无痛；1~3分：轻度疼痛，不会影响睡眠；4~6分：中度疼痛，会影响睡眠；7~9分：重度疼痛，无法睡眠或痛醒；10分为剧痛。
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采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST）[6]，即分为完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶消失；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶长径总和缩小≥30%；稳定（progressive disease，SD）：肿瘤病灶长径总和有缩小但未达PR、或有增加但未达疾病进展；疾病进展：肿瘤病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。CR+PR为有效，疾病进展+SD为无效。患者在125I粒子植入后1个月行CT检查。
晚期胰腺癌患者治疗前及治疗后1个月采血，测定血清肿瘤标志物糖类抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）的水平。使用放射免疫分析仪（GC-1500，科大创新中佳公司）测定血清CA242，试剂盒为北方生物制品研究所生产；使用全自动化学发光免疫分析仪（Cobas e411，瑞士罗氏公司）测定血清CA19-9。
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随访时间截至2015年12月31日，随访内容包括对疼痛症状、彩超、CT、MRI及肿瘤标志物等相关检查进行复查，记录患者的生存时间，随访时间为1~24个月。放射性粒子植入后尤其注意胰漏、腹水、感染、出血、乳糜漏等并发症以及胃肠道症状（腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等）、骨髓抑制等不良反应的发生。
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统计学分析采用SPSS 19.0软件进行。定性资料采用例数百分率（%）描述，定量资料呈正态分布，以均数±标准差（x±s）表示。治疗前后止痛效果及肿瘤标志物水平比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
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由于严格按照术前计划质量指标及术中优化治疗计划原则，所以术后质量验证各项指标均达到要求，所有患者的D90＞PD，最大剂量点基本上都发生在瘤体的中心部位，剂量为8000~11 800 cGy不等，最大剂量＜12 000 cGy，癌体边缘的剂量较小为5200~5900 cGy，PD的靶体积与全部靶体积的适形度≈1，体积剂量直方图确认相邻器官组织受到照射剂量低于耐受剂量，无剂量冷区，均无需补充粒子治疗。其中1例患者质量验证见图 1。
图 1 125I粒子植入后晚期胰腺癌患者质量验证图 患者男性，53岁，图中，A：植入部位等剂量曲线；B：植入部位体积剂量直方图，显示剂量分布符合双90%定律。
Figure 1. The quality map of the patient with advanced pancreatic neoplasms after 125I seeds implantation
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97例患者术前疼痛NRS评分为7.5±2.3，术后1周为2.1±1.3，术后2周为2.8±1.5，术后1个月为3.2±1.7，术后3个月为4.5±1.6，术前分别与术后各段时间疼痛NRS评分比较，采用χ2检验，其结果分别为χ2=0.018、0.022、0.034、0.045，P均＜0.05，表示差异有统计学意义。
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根据实体瘤的疗效评价标准，125I粒子植入1~3个月复查CT，评价为CR患者8例（8/97，8.25%）、PR患者46例（46/97，47.42%）、SD患者34例（34/97，35.05%）、疾病进展患者9例（9/97，9.28%），有效例数（CR+PR）为54例（55.67%），无效（疾病进展+SD）为43例（44.33%）。其中1例有效患者治疗前后的CT、MRI影像图分别见图 2和图 3。
图 2 125I粒子植入前后晚期胰腺癌患者的CT影像图 患者男性，53岁，图中，A：125I植入前的图像；B：125I植入后1周的图像；C：125I植入后1个月的图像。白箭头指示粒子植入部位肿瘤逐渐缩小，黑箭头指示十二指肠降段压迫梗阻缓解。
Figure 2. CT images of the patient with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I seeds implantation
图 3 125I粒子植入前后晚期胰腺癌患者的MRI影像图 患者男性，53岁，图中，A：125I植入前的图像；B：125I植入后1个月的图像，白箭头指示植入部位肿瘤逐渐缩小，黑箭头指示十二指肠降段压迫梗阻缓解。
Figure 3. MRI images of patient with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I implantation
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97例晚期胰腺癌患者术前血清肿瘤标志物CA242、CA19-9水平分别与术后1个月、术后3个月比较（表 1），P均＜0.05，表明差异有统计学意义。
时间 CA242/（U/mL） CA19-9/（U/mL） 术前 96.37±10.25 112.49±16.23 术后1个月 31.58±5.65（χ2=0.027） 36.47±7.24（χ2=0.017） 术后3个月 32.02±6.25（χ2=0.029） 37.29±6.89（χ2=0.022） 注：表中，CA242：糖类抗原242；CA19-9：糖类抗原19-9；125I粒子治疗前后比较，P均＜0.05。 表 1 晚期胰腺癌患者125I治疗前后血清CA242和CA19-9的水平比较（x±s）
Table 1. Comparison of serum CA242 and CA19-9 levels in patients with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I treatment(x±s)
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本研究纳入的术后生存期有效统计患者为97例，进行24个月随访，术后3、6、9、12、24个月生存率分别为92.8%、83.5%、51.5%、34.0%、5.2%，中位生存时间为（8.0±4.5）个月。
所有125I粒子植入患者术后均未出现胰漏、感染、出血、乳糜漏等并发症；无消化道反应，如轻微的上腹胀饱、恶心、呕吐、低热等。9例患者术后出现腹胀、恶心、食欲减退，对症治疗后逐渐好转。所有患者术后1周、2周及1个月后复查血常规未发现白细胞、血小板下降等骨髓抑制现象。
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125I是轨道电子俘获衰变核素，半衰期为60.14 d，发出低能量γ射线，能量为27.4~35.5 keV，辐射有效直径仅1.7 cm，其能量绝大部分被组织吸收，125I粒子直接植入肿瘤组织内，对肿瘤组织进行低剂量持续性照射，使得肿瘤组织的生物效应明显提高，对DNA双链断裂破坏完全，可最大程度、毁灭性地杀伤肿瘤组织，是放射治疗肿瘤的方法之一，属于目前最佳的肿瘤适形放射治疗，关于125I粒子植入治疗恶性实体肿瘤国内外均有文献报道[7-8]。
本研究可知合理按照TPS计划进行125I粒子植入后，所有患者D90均＞PD，剂量为8000~11 800 cGy不等，最大剂量＜12 000 cGy，低于PD剂量的2倍，从而最大限度提高了瘤体照射剂量，癌体边缘的剂量较小，剂量为5200~5900 cGy，低于PD剂量，保护了正常组织及器官，由此表明术前、术中按照质量指标操作，术后均可满足计划质量验证。从本研究结果发现125I粒子植入后，引起瘤体的实际照射剂量与PD有较大的偏离，而且剂量分布不均匀，这需要对TPS的植入方式、粒子颗数、粒子活度进行改进，同时瘤体受125I粒子照射的时间越久，肿瘤会逐渐萎缩，从而使粒子间距变小，使靶区的剂量率增大，中心点的剂量率最高，靶区所受累积剂量会更大，甚至癌体边缘正常组织器官所受剂量也会增加。由于125I粒子植入是一个持续性动态治疗过程，目前国内外并没有理想TPS计划系统，所以关于125I粒子植入后质量验证评价中瘤体的照射剂量存在较大争议[9]，笔者认为在保护正常组织器官的前提下，应尽可能提高瘤体的照射剂量。
本研究97例患者125I粒子植入术前后疼痛NRS评分有显著性差别。关于125I治疗晚期胰腺癌的机理，有研究认为，放射性粒子125I能够明显改变胰腺癌细胞株及胰腺癌组织DNA甲基转移酶1、DNA甲基转移酶3b的表达，并且可改变癌细胞表观遗传学性状，可提高机体抗肿瘤免疫功能，起到协同抗肿瘤作用，可有效延长胰腺癌患者的生存期、改善疼痛程度、提高生活质量。随着125I粒子植入后时间的延长，疼痛评分在逐步升高，可能与125I衰变后放射剂量率下降而肿瘤增殖快有关[10-11]。97例患者植入125I粒子1个月后复查CT，有效率为55.67%，其中8例患者肿瘤完全消失，与125I粒子直接植入肿瘤组织内并对肿瘤组织进行低剂量持续性照射有关。肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学类物质，其能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原，它们不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。CA242、CA19-9升高见于大部分胰腺癌，本研究97例患者治疗前后血清CA242、CA19-9水平有显著差异，125I在肿瘤组织中低剂量持续性照射，随着肿瘤细胞逐渐坏死，释放进入血液中的CA242、CA19-9水平也下降。
本研究随访患者中位生存时间为（8.0±4.5）个月，与国内外学者报道接近[12-13]，可能与125I粒子植入仅仅是局部小范围、近距离治疗有关。所有患者植入125I后未出现胰漏、感染、出血、乳糜漏等并发症，无明显消化道反应主要有以下原因：①术前采用TPS对肿瘤组织靶区执行了治疗计划，依据肿瘤组织PD，计算出粒子数，使得肿瘤组织受到最大放射剂量，不会出现放射过量或不足；②术中采用B超直视下引导植入，使得植入部位准确，粒子分布均匀，肿瘤靶区剂量曲线达到理想分布；③125I辐射有效直径仅1.7 cm，不会对正常组织产生辐射损伤。由于125I粒子是密封源，局限在肿瘤组织中，一般在体内不会出现游走，所以本研究患者均未出现骨髓抑制现象，与文献报道相符[14-15]。
放射性粒子植入治疗能否提高晚期胰腺癌患者的生存率、延长生存期还需要更多的研究来证实，但本研究在主观疗效、客观疗效、不良反应，尤其是癌痛症状的缓解上显示放射性粒子植入治疗晚期胰腺癌总体上是有效的，可以明显缓解胰腺癌所致的疼痛，显著提高患者的生活质量，可作为一种姑息性治疗措施推广。
B超引导下术中125I粒子植入治疗晚期胰腺癌的疗效评价
Evaluation of 125I particle implantation in the treatment of patients with advanced pancreatic neoplasms using B ultrasound-guided surgery
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摘要:
目的 探讨B超引导下125I粒子组织间植入治疗晚期胰腺癌的临床价值。 方法 97例晚期胰腺癌患者在B超引导下术中植入125I粒子，采用疼痛数字分级法、实体瘤的疗效评价标准和肿瘤标志物糖类抗原242、19-9（CA242、CA19-9）的水平进行疗效评价，随访中观察患者的并发症及不良反应等。 结果 术前与术后1周、2周、1个月、3个月的患者疼痛评分比较，差异具有统计学意义（χ2=0.018、0.022、0.034、0.045，P均 < 0.05）；肿瘤完全缓解患者8例、部分缓解46例、稳定34例、疾病进展9例，总有效率为55.67%（54/97）；术前与术后1个月、3个月CA242、CA19-9的水平比较，差异具有统计学意义（χ2=0.027、0.029、0.017、0.022，P均 < 0.05）；治疗后中位生存时间为（8.0±4.5）个月，未出现严重并发症及不良反应。 结论 B超引导下125I粒子植入治疗晚期胰腺癌，疗效确切，安全性高，癌痛缓解明显。 -
关键词:
- 胰腺肿瘤 /
- 碘放射性同位素 /
- 近距离放射疗法 /
- 实体肿瘤疗效评价标准
Abstract:Objective To investigate the clinical value of 125I radioactive seed interstitial implantation in the treatment of advanced pancreatic cancer. Methods The pain classification, solid tumor response evaluation criteria, and tumor markers(carbohydrate antigen CA242 and CA19-9) were examined in 97 patients with advanced pancreatic cancer by using ultrasound-guided 125I particle implantation surgery to evaluate the complications and adverse reactions of the tool. Results Comparison among preoperative state, 1 week, 2 weeks, 1 month and 3 months post-surgery revealed significant differences in pain scores(χ2=0.018, 0.022, 0.034, 0.045, all P < 0.05); 8 cases had complete remission, 46 cases had partial remission, 34 cases were stable, and 9 cases progressed. The total effectiveness rate was 55.67%(54/97); moreover, comparison among the preoperative state, 1 month, and 3 months post-surgery indicated significant differences in the serum levels of CA19-9 and CA242(χ2=0.027, 0.029, 0.017, 0.022, all P < 0.05). After treatment, the median survival time was(8.0±4.5) months. No serious complications and adverse reactions were observed. Conclusion 125I radioactive particle implantation for the treatment of advanced pancreatic cancer using ultrasound-guided surgery had curative effects, high safety, and significant pain relief. -
图 1 125I粒子植入后晚期胰腺癌患者质量验证图 患者男性，53岁，图中，A：植入部位等剂量曲线；B：植入部位体积剂量直方图，显示剂量分布符合双90%定律。
Figure 1. The quality map of the patient with advanced pancreatic neoplasms after 125I seeds implantation
图 2 125I粒子植入前后晚期胰腺癌患者的CT影像图 患者男性，53岁，图中，A：125I植入前的图像；B：125I植入后1周的图像；C：125I植入后1个月的图像。白箭头指示粒子植入部位肿瘤逐渐缩小，黑箭头指示十二指肠降段压迫梗阻缓解。
Figure 2. CT images of the patient with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I seeds implantation
图 3 125I粒子植入前后晚期胰腺癌患者的MRI影像图 患者男性，53岁，图中，A：125I植入前的图像；B：125I植入后1个月的图像，白箭头指示植入部位肿瘤逐渐缩小，黑箭头指示十二指肠降段压迫梗阻缓解。
Figure 3. MRI images of patient with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I implantation
表 1 晚期胰腺癌患者125I治疗前后血清CA242和CA19-9的水平比较（x±s）
Table 1. Comparison of serum CA242 and CA19-9 levels in patients with advanced pancreatic neoplasms before and after 125I treatment(x±s)
时间 CA242/（U/mL） CA19-9/（U/mL） 术前 96.37±10.25 112.49±16.23 术后1个月 31.58±5.65（χ2=0.027） 36.47±7.24（χ2=0.017） 术后3个月 32.02±6.25（χ2=0.029） 37.29±6.89（χ2=0.022） 注：表中，CA242：糖类抗原242；CA19-9：糖类抗原19-9；125I粒子治疗前后比较，P均＜0.05。 
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