1949年，碳酸锂首次被作为镇静剂使用，并自此成为双相型精神障碍的主要用药之一。碳酸锂以锂离子的形式发挥作用，但其稳定情绪或抗抑郁的作用机制至今尚不清楚^[13]。碳酸锂口服的吸收快而完全，单次服药后4 h其血药浓度达峰值，半衰期为12~24 h；锂离子不与血浆和组织蛋白相结合，随体液分布于全身，在各组织中浓度不一，其中在甲状腺和肾脏中浓度最高，最后经肾脏排出。其治疗剂量为0.9~1.5 g/d，与中毒剂量较接近；常见口干、腹泻、恶心、呕吐等消化道和视物模糊、嗜睡、双手细震颤等神经系统的不良反应，短期服用一般无不良反应，但长期、大量服用需监测血清锂离子浓度。中毒症状多表现为意识模糊、震颤、反射亢进等脑病综合征，甚至肾功能损害、昏迷、休克等。

锂离子具有抑制甲状腺激素合成、阻止有机碘和甲状腺激素自甲状腺内释出的作用，其作用机制尚不十分清楚。锂离子被甲状腺浓聚，随之使甲状腺内的碘离子浓度增高，由此增强了碘阻断酪氨酸的氧化、碘化及耦联反应而抑制甲状腺激素的合成；甲状腺内碘离子浓度的升高抑制了甲状腺球蛋白的水解作用，从而减少了甲状腺激素的释放；抑或锂离子降低了甲状腺内腺苷酸环化酶的活性，进而阻断调节甲状腺激素转运的环磷腺苷的循环而抑制甲状腺激素的释放^{[3, 7]}。

研究证实，长期服用碳酸锂将导致血清甲状腺激素水平下降，反馈性地引起促甲状腺激素合成和分泌增多，后者刺激甲状腺细胞增生，甲状腺滤泡上皮细胞核酸和蛋白质合成增加，使甲状腺体积增大，且这些影响似乎在抗甲状腺抗体水平增高的情况下更大^[14-17]。因此，长期服用碳酸锂的双相型障碍精神病患者常并发甲状腺肿和甲状腺功能减退症（甲减），Cayköylü等^[18]报道，此类锂盐治疗的患者甲状腺肿的发生率约为50%，甲减总体发生率为20%~30%。另外，碳酸锂还可能抑制甲状腺素（thyroxine，T₄）脱碘，从而抑制周围T₄转变为三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T₃），但Cayköylü等的研究结果则提示T₄向T₃的转化增多，不过发生这种情况的患者未观察到相应的症状和体征，虽然如此，也应引起我们在今后的临床实践中高度重视。

碳酸锂具有迅速抗甲状腺的作用，与ATD合用可弥补其起效较慢的不足，但由于ATD规律治疗的有效性和碳酸锂长期服用可能对中枢神经系统、肾脏等组织器官产生不良反应，因此，一般不将其作为甲亢的常规用药。Graves甲亢用¹³¹I治疗前的短期碳酸锂预治疗主要是缓解甲亢症状，其次是有利于甲状腺摄碘率低或有效半衰期短的患者的¹³¹I治疗^[19]。

¹³¹I治疗前接受ATD治疗的Graves甲亢患者一般是决定行¹³¹I治疗前因病情无缓解或加重而一直服用ATD者，或者是担心¹³¹I治疗后短期甲状腺毒症恶化的患者，后者使用ATD的理由是减少¹³¹I治疗前甲状腺激素的贮存量，理论上降低¹³¹I治疗后的甲状腺毒症恶化或甲状腺危象风险。但大多数研究者认为，由于ATD的抗辐射性，¹³¹I治疗前使用ATD可降低¹³¹I的治疗效果，并导致¹³¹I治疗后甲亢的复发率增高^{[1, 6, 20-22]}。

一项调查显示，¹³¹I治疗前一周的ATD治疗增加了¹³¹I治疗的失败率，虽然何时停服ATD尚无明确的界定，但对于甲硫咪唑（methimazole）来说至少应在¹³¹I治疗前4 d停止服用，否则将降低¹³¹I的治愈率，而对于丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）来说，即使是在¹³¹I治疗前4~15 d停止服用，也与¹³¹I治疗失败率显著增高有关；该项调查引用另一个荟萃分析的结果提示，与¹³¹I治疗前无PTU或ATD治疗者比较，¹³¹I治疗前4~7 d停止服用PTU的患者，单次¹³¹I治疗后一年的失败率增高了2倍，其原因可能是较之甲硫咪唑需要更大剂量的PTU才能获得正常的甲状腺功能，而此结果将导致PTU的更大抗辐射效应^[20]。根据该循证学调查结果，他们建议：¹³¹I治疗前至少4 d应停止服用ATD，以防治疗失败（A级）；即便是¹³¹I治疗前的4~15 d停止服用ATD，PTU预治疗也会降低¹³¹I的治疗效果，因此如果使用了PTU，至少应在¹³¹I治疗前2周停止服用（B级）；常规辅助ATD治疗防止症状性甲亢无循证学基础（A级）。

Bogazzi等^[6]的研究显示，¹³¹I治疗前的PTU治疗与¹³¹I治疗的失败有关，而甲硫咪唑可能不影响治愈率，且ATD预治疗患者¹³¹I治疗后的血清甲状腺激素水平较未行预治疗者低；ATD停止服用与血清游离甲状腺素（free thyroiodine，FT₄）和游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）浓度的增高有关：¹³¹I治疗前停用甲硫咪唑与¹³¹I治疗后2 d的血清FT₄和FT₃水平的快速升高有关，5 d后接近平稳期，并认为这种血清甲状腺激素浓度的升高可通过停用甲硫咪唑后服用碳酸锂来预防。

Burch等^[22]在一项前瞻性的随机研究中发现，ATD预治疗患者停止服用ATD后，大多数患者血清甲状腺激素水平短暂升高，¹³¹I治疗后少有进一步升高的，相反，非ATD预治疗者¹³¹I治疗后，甲状腺激素水平大多迅速下降，分析显示，ATD预治疗后甲状腺毒症的急性恶化与高水平TSH受体自身抗体的存在有关。该研究最后认为，ATD预治疗不能预防¹³¹I治疗后甲状腺毒症的恶化，且病情可能发展成更为严重的甲状腺毒症。因此建议，多数患者接受¹³¹I治疗前不需予以ATD预治疗，因为ATD预治疗增加了¹³¹I治疗失败的风险。

研究显示，碳酸锂类似于无机碘，具有抗甲状腺作用，并已证明300 mg/d、一日服用3次的疗法有效^[2]。由于碳酸锂阻断碘和甲状腺激素自甲状腺的释放且不影响甲状腺摄碘率，因此，¹³¹I治疗Graves甲亢前给予碳酸锂治疗，可避免因停用ATD及¹³¹I给予后病情的短暂恶化。

一项回顾性随机对照的研究显示，从停用甲硫咪唑日开始，短程（19 d）服用碳酸锂的Graves甲亢患者于2~5 d后检测血清游离甲状腺激素水平无变化，而对照组（未行碳酸锂预治疗）却明显升高；¹³¹I治疗后30 d内，对照组患者FT₄值升高，但碳酸锂预治疗组则无此变化，同时，甲状腺内的放射性明显高于对照组（两组均接受相同的¹³¹I剂量）；碳酸锂预治疗组较对照组甲亢治愈率高但无显著差异；而较之对照组，碳酸锂预治疗组的甲亢得到迅速控制并有显著性差异^[6]。据此，研究认为，碳酸锂治疗是¹³¹I治疗获得甲状腺毒症迅速控制和避免因停用甲硫咪唑及¹³¹I给予后病情短暂恶化的一个有用的辅助治疗手段。多个研究获得了上述类似的结果^{[2, 7-8, 23]}。

Bogazzi等^[2]报道，使用碳酸锂的目的主要是临时控制不能服用ATD或碘化物的Graves甲亢患者的甲状腺毒症，给予碳酸锂800~1200 mg/d可使35%以上患者的血清甲状腺激素水平降低，且大多数患者在治疗后的2周内临床甲状腺功能正常。该研究观察了6例因ATD的不良作用或其治疗无效的Graves甲亢和毒性多结节性甲状腺肿患者在甲状腺切除术或¹³¹I治疗前碳酸锂治疗的有效性，结果显示，所有患者皆获得了手术和¹³¹I治疗的良好结果，无甲状腺危象发生，且未发现并发症和碳酸锂的不良作用。此研究结果提示：为了快速控制甲状腺毒症并避免因¹³¹I治疗前停用甲硫咪唑所产生的病情短暂恶化、患者不能耐药或对ATD治疗无反应，短程的碳酸锂预治疗有利于¹³¹I的治疗；此外，对于巨大甲状腺肿而又有甲状腺切除术禁忌证（如心脏疾病）的患者，¹³¹I治疗辅以碳酸锂可能有助于更快速控制甲亢。

Ng等^[7]对13例因有ATD治疗不良反应或ATD治疗无效而拟行¹³¹I或手术治疗的甲亢患者予以500~1500 mg/d碳酸锂的治疗，用以控制甲状腺毒症，结果显示：8例患者对碳酸锂治疗反应满意，其FT₄水平均在用药1~2周内降低了40%以上，且临床表现得到改善；另有4例在治疗后3~5周内获得满意疗效；这12例患者中，1例发生碳酸锂中毒（初始碳酸锂剂量为750 mg/d，治疗17 d后出现恶心、呕吐、颤抖、小脑综合征和反应迟钝等临床症状），其血清碳酸锂水平高达3.4 mmol/L（超过了 < 1.5 mmol/L的安全范围，另外的11例均 < 1 mmol/L），虽然该患者的肾功正常，但可能有潜在的碳酸锂中毒危险性，故未再服用碳酸锂，停药并给予血液透析处理后中毒症状逐渐恢复正常；13例中另有1例对碳酸锂治疗未获得满意疗效（该患者具有巨大甲状腺肿、Graves眼病体征，FT₄水平大于100 pmol/L，500~1500 mg/d碳酸锂治疗8周后FT₄水平降低了48.3%，但治疗12至16周后，FT₄水平开始反弹，升至55.0~71.5 pmol/L，血清碳酸锂水平在0.3~3.4 mmol/L。研究者因此认为，低剂量的碳酸锂治疗是控制甲亢的另一个安全有效的治疗方法。

Hoogenberg等^[8]报道，1例有明显¹³¹I治疗抵抗伴巨大甲状腺肿的Graves甲亢患者，采用碳酸锂预治疗后，改善了¹³¹I治疗的效果。该患者曾两次接受370 MBq和555 MBq的¹³¹I治疗，但无缓解，后一直接受ATD协同周期性左旋甲状腺素替代治疗，终止ATD治疗6周后，甲状腺毒症仍然存在且摄碘高峰前移，两次使用1110 MBq的¹³¹I，希望能使甲状腺功能正常，但仍未成功，由于患者不愿手术，遂予以碳酸锂预治疗（睡前服用1600 mg），一周后，甲状腺摄¹³¹I率测定显示，无摄碘高峰前移，继之使用1110 MBq¹³¹I治疗加用碳酸锂，连续治疗2周，治疗后12周发生甲减，需左旋甲状腺素替代治疗，此情况持续2年多。Bogazzi等^[23]认为，ATD的停用常与血清游离甲状腺激素浓度升高有关，因此，ATD停用后和¹³¹I治疗前给予锂剂短期治疗，可防止因停ATD而产生的血清游离甲状腺激素浓度升高，并可加强甲状腺毒症的控制。这对于诸如年长、严重甲亢、有心血管疾病或其他严重非甲状腺疾病基础的高危患者来说特别重要，因为即便是甲状腺毒症一个短暂的恶化，也可能导致严重的后果。

一般认为，¹³¹I的治疗引起甲状腺滤泡腔内贮存的甲状腺激素大量释放入血，导致一过性甲状腺毒症甚至甲状腺危象，我们较早前的一个研究也证实了此点^[24]。因此，如何防止¹³¹I治疗后可能发生的甲状腺毒症是临床实践中不可回避的一个问题。一直以来，临床多采用服用¹³¹I后给予ATD的方法来防止可能发生的甲状腺毒症。已知ATD可抑制过氧化物的产生，使甲状腺对放射性电离作用的易感性降低，限制预期的¹³¹I致细胞损伤作用而降低其疗效。但是，何时使用ATD才能既达到控制甲状腺毒症又能获得¹³¹I疗效最大化的目的，目前尚未获得共识。Mijnhout等^[20]在一项调查后提出的循证学建议是：¹³¹I治疗后7 d内不应开始ATD治疗（A级），因为ATD的抗氧化性能强且能降低甲状腺内的代谢（D级）；对于有甲状腺毒症并发症的高危患者，特别是年长（大于70岁）和合并心脏疾病患者，可辅以有限的治疗。调查者认为，¹³¹I治疗后，常规使用ATD以防症状性甲亢尚无充分证据。

无机碘可阻断来自甲状腺有机碘的释放，但因其会降低甲状腺对放射性碘的摄取和再循环，故不作为¹³¹I治疗的辅助剂使用。碳酸锂阻断有机碘和甲状腺激素从甲状腺的释放而不影响甲状腺对放射性碘的摄取。因此，碳酸锂被认为可辅助¹³¹I用于甲状腺毒症的治疗。早在1976年，Turner等^[25]就报道了16例弥漫性甲状腺肿的患者给予标准化185 MBq ¹³¹I治疗剂量前后1周服用碳酸锂400 mg/d的临床研究结果提示：小剂量碳酸锂的治疗增加了甲状腺内¹³¹I的滞留，对于有效半衰期较短的患者可能有利于增强¹³¹I治疗效果，或有利于使年轻患者获得全身辐射剂量的最小化。在随后的30多年里，已查询到的国内外一系列放射性碘辅以碳酸锂治疗甲亢的研究均获得了与Turner等研究结果一致的结论^{[1-2, 4-8, 10-12, 23]}。Bogazzi等^[2]的一项研究发现，¹³¹I+碳酸锂治疗组对甲亢的治愈率较单独¹³¹I治疗组高，甲亢症状得到较早的控制，甲状腺肿的回缩更为有效和快速（多发生于¹³¹I治疗后的第一周内）；但在研究末期（1年），两组间无显著差异。据此研究者认为，就快速控制甲亢而言，不管甲状腺肿大小，碳酸锂均可增强¹³¹I治疗的有效性，在较大甲状腺肿的患者中，碳酸锂提高了甲亢的永久控制率，因此建议：对巨大甲状腺肿和有甲状腺切除术禁忌证、活动性突眼或心脏疾病的Graves甲亢患者给予碳酸锂+¹³¹I治疗。3年后，Bogazzi等^[6]在另一同类研究中进一步证实，从¹³¹I治疗之日开始持续服用碳酸锂6 d的患者，2~5 d时，检测血清游离甲状腺激素水平无变化，而对照组却明显升高；¹³¹I治疗后30 d内，对照组患者平均FT₄值升高，但加用碳酸锂者则无此变化，同时，甲状腺内的放射性明显高于对照组（两组均接受了相同的¹³¹I剂量）；加用碳酸锂组甲亢治愈率较对照组高但无显著差异；而加用碳酸锂者的甲亢得到迅速控制并有显著性差异。据此研究者认为，碳酸锂治疗患者中¹³¹I治疗有效性的增高与甲状腺内¹³¹I的滞留增多有关；由于观察到¹³¹I治疗前后服用碳酸锂的两组血清甲状腺激素浓度在¹³¹I治疗后无差异，而提示可在放射性碘治疗后1周停用碳酸锂。

在¹³¹I治疗多结节甲状腺肿和甲状腺癌术后清除治疗的研究中，也证实了辅以碳酸锂治疗的有益作用。Vannucchi等^[26]在对多结节性甲状腺肿患者进行¹³¹I治疗后给予碳酸锂以防¹³¹I所致的甲亢，结果发现：辅以碳酸锂治疗可减少¹³¹I致甲亢的发生，同时，¹³¹I治疗后甲状腺容积的减少也使甲状腺结节明显缩小。另有一项分化型甲状腺癌术后¹³¹I清除治疗的研究也证实，¹³¹I治疗后3 d内服用碳酸锂治疗(450 mg/d)者的疗效较好^[9]。

Dunkelmann等^[4]的研究发现，¹³¹I辅以碳酸锂治疗（¹³¹I治疗后服用碳酸锂885 mg/d，持续2周）的Graves甲亢患者，甲状腺受照剂量增加了39%，且在这些患者中，甲状腺几乎可保留30%的¹³¹I活性。为降低¹³¹I治疗所需服用的放射性剂量和全身放射性照射量，该研究建议，对有效半衰期非常短的患者可辅以碳酸锂治疗；但研究最后认为，碳酸锂作为¹³¹I治疗Graves甲亢的一个辅助用药，虽然能有效延长2/3患者甲状腺内¹³¹I的有效半衰期，但一般不推荐常规使用，除非患者的有效半衰期非常短。

另外，有人在一项最新的辅助药物对¹³¹I治疗甲亢有效性影响的研究中，将200例甲亢患者分为5组：其中3组分别于¹³¹I治疗后服用甲硫咪唑、碳酸锂和强的松，另外2组分别为吸收剂量不同（150~200 Gy、250~350 Gy）的单独¹³¹I治疗组，结果显示：甲硫咪唑可以降低¹³¹I的治疗效果，而碳酸锂则未影响治疗结果，强的松增强了¹³¹I治疗的有效性^[27]。

有研究认为，¹³¹I治疗辅以碳酸锂对甲亢患者的治愈率无明显的改善作用，Bal等^[3]对350例甲亢患者进行了一项随机对照研究，从服用碘之日开始，服用碳酸锂900 mg/d，持续3周，所有患者于¹³¹I治疗前使用ATD，使甲状腺功能正常，结果显示：仅¹³¹I治疗组和¹³¹I+碳酸锂治疗组在¹³¹I首次治疗后的治愈率（甲状腺功能正常或甲减）无显著统计学差异，同时发现，有效半衰期非常短和巨大甲状腺肿(> 40 g)患者（理论上，对这些患者辅以碳酸锂应增强¹³¹I治疗的效果）的治愈率也与仅¹³¹I治疗组无显著差异。由此该研究认为，碳酸锂作为¹³¹I治疗甲亢的一个辅助用药无作用价值。Bogazzi等^[23]则认为，Bal等的研究存在设计上的缺陷，因此所得结论不合理，因为Bal等的研究是在¹³¹I治疗后3个月才对甲状腺功能作首次评估，所以其结果不能说明¹³¹I治疗后的短期内给予碳酸锂是无益的。而Bogazzi等的研究证实，¹³¹I治疗后2周给予碳酸锂则显著降低了因¹³¹I治疗所致的血清甲状腺激素水平的升高，合用碳酸锂治疗的患者较仅接受¹³¹I治疗的患者甲状腺内¹³¹I的潴留显著增高，由此认为，只有当¹³¹I治疗后每隔一周检测一次甲状腺功能并持续1~2个月的情况下，才能说明碳酸锂在停用ATD和¹³¹I治疗后游离甲状腺激素浓度急剧上升上的预防作用。虽然Bogazzi等的研究也认同Bal等“长期（1~2年）随访后甲状腺最终的大小与单独行¹³¹I治疗的患者中所观察到的并无差别”的观点，但最后仍坚持认为，辅以碳酸锂治疗可使甲状腺肿更为迅速地缩小。

甲状腺肿、甲减和肾性尿崩症等碳酸锂的不良作用多在双相型精神障碍患者的治疗中有报道，这些患者的神经系统和消化系统等的不良反应也偶有报道，不过一般仅见于长期用药者。就¹³¹I辅以碳酸锂治疗甲亢而言，甲减本来就是一个¹³¹I治疗可预期的结果，而甲状腺肿多随¹³¹I的治疗进程而缩小。所以，我们要讨论的安全性是针对中枢神经系统障碍和肾性尿崩症等甲状腺外脏器的不良作用。

一般认为，短期碳酸锂治疗的不良作用是不存在的，在我们所回顾的文献中仅有一例发生锂中毒，但无肾功能损伤，且经停药和血液透析治疗后恢复正常^[7]。虽然碳酸锂的治疗剂量与中毒剂量较接近，但这里所指的治疗剂量（推荐0.9~1.5g/d）是针对双相型精神障碍治疗而言，而多数¹³¹I治疗Graves甲亢研究中所给予的碳酸锂剂量为0.5~0.9 g/d，其血清锂水平不超过所推荐的治疗剂量的水平，且服药的时间范围一般为1~2周(极少数持续服药超过4周的患者，其血清锂水平也在 < 1.5 mmol/L的安全范围内)，因此，¹³¹I辅以碳酸锂治疗甲亢时，严重并发症的发生是极为罕见的。但是，由于99%以上的锂是经肾脏排泄的，因此肾脏功能不良的患者应慎用。

综上所述，¹³¹I治疗Graves甲亢前后，短程、小剂量碳酸锂辅助治疗安全有效，其作用归纳如下：①提高了甲状腺摄碘率、延长了¹³¹I在甲状腺内的有效半衰期；②提高甲亢治愈率；③有效降低了对ATD耐药、有不适反应或¹³¹I治疗前甲亢严重者的血清甲状腺激素水平，改善了甲状腺功能；④满足了摄碘率较低的Graves病患者对¹³¹I治疗的要求，同时也提高了治愈率、减少了¹³¹I的使用量和盲目性；⑤防止了ATD停药和¹³¹I治疗后甲状腺激素水平的升高；⑥较早控制了甲亢症状并使肿大的甲状腺迅速缩小。不过，如下一些¹³¹I辅以碳酸锂治疗Graves甲亢中的问题尚未见文献报道，有待进一步研究：①如何才能确定既可获得满意疗效又避免不良反应的最佳碳酸锂用量及其疗程？②对于甲状腺肿的缩小，碳酸锂发挥的作用大小和机制是什么？③碳酸锂对¹³¹I治疗后近期和远期甲减发生的影响程度分别是多少等。