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流行病学研究结果表明，45%~60%的胸痛患者行冠状动脉造影后被诊断为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischaemia and non-obstructive coronary arteries，INOCA），其中大部分患者为冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）和微血管功能障碍[1]。CAS在东亚国家的发病率较高[2]。我国研究者报道，存在静息性胸痛且冠状动脉造影提示心外膜血管狭窄<50%的患者中，75%的患者的CAS激发试验结果为阳性[3]。CAS综合征包括心绞痛、心肌梗死、猝死、心力衰竭和无症状性心肌缺血[4]，其诊断和治疗具有十分重要的临床意义。冠状动脉内乙酰胆碱激发试验是诊断CAS的“金标准”[5]，但由于国内缺乏乙酰胆碱药源，因此其临床应用受限。本研究采用冷加压试验（cold press test，CPT）心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI）诱发内皮依赖的心外膜和微血管痉挛，作为INOCA患者血管痉挛性心绞痛的无创性诊断方法，为该类患者的诊断提供参考和依据。
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回顾性分析2019年1月至2023年6月于徐州市中心医院住院的676例有心绞痛或胸闷憋喘等心绞痛等同症状的疑似INOCA患者的临床资料，其中男性439例、女性237例，年龄（49.3±20.4）岁。纳入标准：有心绞痛或胸闷憋喘等心绞痛等同症状；冠状动脉血管狭窄<50%。排除标准：有梗阻性冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭和瓣膜性心脏病。所有患者均行CPT和静息MPI并于检查前签署了知情同意书。本研究经徐州市中心医院伦理委员会批准（批准号：XZXY-LJ-20180118-016）。
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所有患者均行静息和CPT 2种不同状态下的MPI（二日法）。
静息MPI检查前患者需空腹4 h并停服心血管活性药物24 h，静脉注射99Tcm-MIBI（徐州原子高科医药股份有限公司）740 MBq后进食脂餐，90 min后行门控图像采集。
所有患者于静息MPI次日行CPT MPI，患者一只手或足浸入0~5℃的冰水中冷刺激90 s，静脉注射99Tcm-MIBI 740~925 MBq后进食脂餐，90 min后行门控图像采集。
CPT和静息MPI均使用德国Siemens intevo T6双探头SPECT/CT仪。患者仰卧于检查床上，双臂抱头。采集条件：低能高分辨准直器，放大倍数2.0，矩阵128×128，窗宽20%，双探头180°采集，双探头呈 90°排列，自右前斜 45°至左后斜45°，共旋转180°，采集 32 个投影，每个投影采集 15 s。采用有序子集最大期望值法（OSEM）进行图像重建，得到左室心肌短轴、水平长轴、垂直长轴图像及半定量参数。
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由2名具有主治医师以上职称的核医学医师根据《SPECT心肌灌注显像技术与图像处理要点专家共识（2019 版）》[6]独立判断患者心肌缺血的程度，意见不一致时协商达成一致。依据心肌显像剂分布5分法评估标准、灌注缺损半定量参数及缺损程度评估获得负荷总积分（summed stress score，SSS）、静息总积分（SRS）、总灌注缺损（total perfusion defect，TPD）等半定量参数[6]。SSS 0~3分为正常，4~8分为轻度异常，9~13分为中度异常，>13分为重度异常。TPD<10%为轻度缺损，10%≤TPD<20%为中度缺损，TPD≥20%为重度缺损。
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应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以
$\bar x \pm s $ 表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。 -
676例患者中，有焦虑症状者456例、吸烟者151例、高脂血症者405例、高血压者300例、糖尿病者358例。CPT MPI 结果阴性[CPT（−）组]和结果阳性[CPT（+）组]患者分别为202例和474例，2组中有焦虑症状的患者占比的差异有统计学意义（P<0.05）。2 组患者其他一般资料的差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
组别 年龄
（岁，$\bar x \pm s $ 
性别[例（%）] 吸烟
[例（%）]高脂血症
[例（%）]高血压
[例（%）]糖尿病
[例（%）]焦虑
[例（%）]男 女 CPT（−）组（n=202） 50.3±15.8 130（64.4） 72（35.6） 23（11.4） 121（59.9） 40（19.8） 50（24.8） 30（14.9） CPT（+）组（n=474） 40.5±18.7 309（65.2） 165（34.8） 128（27.0） 284（59.9） 260（54.9） 308（65.0） 426（89.9） 检验值 t=1.009 χ2=0.231 χ2=0.164 χ2=2.642 χ2=0.136 χ2=3.042 χ2=4.667 P值 0.617 0.204 0.304 0.149 0.410 0.086 0.020 注：CPT（−）表示CPT心肌灌注显像结果为阴性；CPT（+）表示CPT心肌灌注显像结果为阳性；CPT为冷加压试验 表 1 冷加压试验心肌灌注显像结果阳性和结果阴性的2组患者临床特征的比较
Table 1. Comparison of clinical characteristics of two groups of patients with positive and negative results of cold press test myocardial perfusion imaging
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676例患者中，静息MPI显像正常441例、缺血235例，CPT和静息MPI显像均正常（SSS和静息总积分均为 0 分）202例（29.9%）。根据SSS结果，轻度心肌缺血患者299例（44.2%）、中度心肌缺血患者156例（23.1%）、重度心肌缺血患者19例（2.8%）。根据TPD结果，轻度心肌缺血患者318例（47.0%）、中度心肌缺血患者136例（20.1%）、重度心肌缺血患者20例（3.0%）。根据缺血部位不同，跨壁心肌缺血患者331例（49.0%）、心尖部心肌缺血患者349例（51.6%）、心内膜下心肌缺血患者277例（41.0%）。CPT诱发心肌缺血患者372例（55.0%），反向再充填患者102例（15.1%）。CPT和静息MPI患者心肌缺血情况见表2，CAS性心肌缺血患者的缺血程度大多数为轻中度，少数为重度。典型病例的MPI图见图1~图4。
项目 静息
心肌缺血
（n=235）冷加压试验 诱发心肌缺血
（n=372）反向再充填
（n=102）缺血程度 轻度（SSS 4~8分） 123（52.3） 233（62.6） 66（64.7） 中度（SSS 9~13分） 105（44.7） 125（33.6） 31（30.4） 重度（SSS>13分） 7（3.0） 14（3.8） 5（4.9） 缺血范围 轻度（TPD<10%） 161（68.5） 260（69.9） 58（56.9） 中度（10%≤TPD<20%） 60（25.5） 95（25.5） 41（40.2） 重度（TPD≥20%） 14（6.0） 17（4.6） 3（2.9） 缺血部位 跨壁心肌 191（81.3） 260（69.9） 71（69.6） 心尖部心肌 44（18.7） 274（73.7） 75（73.5） 心内膜下心肌 0（0.0） 191（51.3） 86（84.3） 注：SSS为负荷总积分；TPD为总灌注缺损 表 2 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者冷加压试验和静息心肌灌注显像心肌缺血情况的比较[例(%)]
Table 2. Comparison of myocardial ischemia by cold press test and resting myocardial perfusion imaging in patients with ischaemia and non-obstructive coronary arteries (case (%))
图 1 心外膜局灶型CAS伴ST段上抬心肌缺血患者（男性，63岁）的CPT和静息MPI图
Figure 1. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 63 years old) with epicardial focal coronary artery spasm with elevated ST segment myocardial ischemia
图 2 弥漫性心外膜和微血管痉挛性心肌缺血患者（男性，43岁）的CPT和静息MPI图
Figure 2. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 43 years old) with diffuse epicardial and microvascular spastic myocardial ischemia
图 3 冠状动脉微血管痉挛性心肌缺血患者（女性，53岁）的CPT和静息MPI图
Figure 3. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (female, 53 years old) with coronary artery microvascular spastic myocardial ischemia
图 4 冠状动脉痉挛性心肌缺血患者（男性，36岁）的CPT和静息MPI图
Figure 4. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 36 years old) with coronary artery spastic myocardial ischemia
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在CPT过程中，1例患者出现心绞痛发作症状，1例出现心电图ST段上抬，2例出现一过性室性早搏，其余患者的心电图未见ST-T动态改变，所有患者在CPT过程中均出现一过性血压升高及心率加快。CPT MPI检出CAS性心肌缺血的总体阳性率为70.1%（474/676）。
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CAS是一种可逆性血管收缩，其因自发性血管平滑肌高反应性和血管壁高张力性使正常或动脉粥样硬化性冠状动脉的管腔变窄，血流通过减少，导致心肌缺血[7]；CAS是缺血性心脏病的重要病因之一[8]。CAS的危险因素包括焦虑、吸烟、冠状动脉粥样硬化、肥胖、高血压、糖尿病等[9]。CAS的发病机制包括：（1）冠状动脉循环中的活性物质（乙酰胆碱、腺苷、组织胺等）刺激平滑肌，引起其高反应性冠状动脉收缩；（2）慢性低度炎症及氧化应激损害血管内皮，导致舒张血管活性物质一氧化氮的生成减少；（3）分布在平滑肌上的交感神经α受体受到刺激[10]。CPT的原理为通过冷刺激使交感神经及其受体（α1、α2、β1、β2）兴奋，当患者血管内皮功能正常时，冷刺激后冠状动脉血管舒张；当血管内皮功能受损时，冷刺激后冠状动脉血管收缩，即CPT可诱发冠状动脉大-小循环血管痉挛[11]。MPI反向再充填的机制可能为：正常情况下冠状动脉血流与心肌需氧量保持一种紧密耦联且持久匹配的状态，这种耦联与匹配取决于微动脉周围组织氧的含量，当微动脉周围组织氧含量减少时，微动脉扩张，血流增加，心肌供血供氧增加[7]。患者静息状态时可由血管张力导致心肌缺血，如再叠加冷刺激会加重心肌的缺血缺氧，此时，交感神经前馈调节机制驱动β-肾上腺素能受体引起血管扩张，产生MPI反向再充填[12]。
本研究中，CPT MPI检出CAS性心肌缺血的总体阳性率为70.1%（包括静息心肌缺血、CPT反向再充填、CPT诱发心肌缺血），与文献报道结果接近[3]。本研究中，大多数CAS性心肌缺血患者为轻中度缺血，少数为重度缺血。中重度心肌缺血患者可进展为微血管结构性异常（包括血管内径缩小、微血管密度减少），从而导致心功能下降和预后不良，早期干预治疗能够改善患者预后。心内膜下和心尖部心肌缺血在血管痉挛性心绞痛患者中占比较高，上述部位的心肌缺血在临床阅片中易漏诊。本研究中，CPT过程中有1例患者的心电图ST段上抬，并伴心绞痛发作，其余患者均未出现心电图ST段改变及心绞痛症状，有2例患者出现一过性室性早搏，这说明CPT的安全性较好，也可能与本研究排除了心外膜大血管梗阻患者有关。心外膜大血管严重狭窄的患者合并CAS的CPT可在今后的研究中进一步验证。
有文献报道，CPT检测CAS的灵敏度较低[13-14]。我们分析其原因认为，相关研究中选择的观察指标是心肌缺血级联反应[15]中出现较晚的改变，如超声心动图发现的收缩舒张功能减低、心电图的缺血改变和心绞痛。冷刺激未诱发上述改变，并不是CPT检测CAS的灵敏度较低。本研究中，我们选择的是心肌缺血级联反应中最早出现异常的心肌低灌注作为观察指标，发现其诊断阳性率为70.1%，CPT MPI能够检出早期的心肌缺血。由于CPT诱发心肌缺血级联反应中较晚出现的心绞痛症状和心电图改变较少，因此安全性高。
CPT MPI可以检测出冠状动脉心外膜血管和（或）微血管痉挛引起的心肌缺血，二者均为心脏功能的异常，患者行针对性治疗后预后较好。本研究对部分患者进行了治疗后随访，患者初步表现出良好的疾病转归。因此，CPT MPI能够帮助医师对INOCA患者进行诊断分型，有助于患者个体化治疗的选择。
CPT MPI能够诊断内皮依赖的血管痉挛，且安全性较好。CPT MPI为INOCA患者的分型诊断、治疗指导、危险分层和疗效评价提供了重要的参考。但CPT MPI的临床应用价值尚需要大样本、多中心研究的验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 鹿存芝负责研究的设计与实施、论文的撰写；傅宁、贾英男负责数据的采集、论文的审阅；鹿峰、王亚楠、吴倩负责命题的设计、论文的修订
冷加压试验心肌灌注显像对INOCA患者血管痉挛性心绞痛诊断价值的研究
Diagnostic value of cold press test myocardial perfusion imaging in INOCA patients with vasospastic angina pectoris
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摘要:
目的 探讨冷加压试验（CPT）心肌灌注显像（MPI）对缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）患者血管痉挛性心绞痛的诊断价值。 方法 回顾性分析2019年1月至2023年6月于徐州市中心医院住院的676例有心绞痛或胸闷憋喘等心绞痛等同症状的疑似INOCA患者的临床资料，其中男性439例、女性237例，年龄（49.3±20.4）岁。所有患者均行CPT和静息MPI（二日法）。根据《SPECT 心肌灌注显像技术与图像处理要点专家共识（2019 版）》判断患者心肌缺血的程度。计算负荷总积分（SSS）、静息总积分、总灌注缺损（TPD）等半定量参数。符合正态分布的计量资料的组间比较采用单因素方差分析，计数资料的组间比较采用χ2检验。 结果 CPT MPI 结果阴性[CPT（−）组]和结果阳性[CPT（+）组]的患者分别为202例和474例，2组中有焦虑症状患者的占比的差异有统计学意义（14.9%对89.9%，χ2=4.667，P<0.05），2 组患者其他一般资料的差异均无统计学意义（t=1.009，χ2=0.136~3.042，均 P>0.05）。根据SSS结果，676例患者中轻度心肌缺血患者299例（44.2%）、中度心肌缺血患者156例（23.1%）、重度心肌缺血患者19例（2.8%）。根据TPD结果，轻度心肌缺血患者318例（47.0%）、中度心肌缺血患者136例（20.1%）、重度心肌缺血患者20例（3.0%）。根据缺血部位不同，跨壁心肌缺血患者331例（49.0%）、心尖部心肌缺血患者349例（51.6%）、心内膜下心肌缺血患者277例（41.0%）。 结论 CPT MPI可诊断性评估INOCA患者血管痉挛性心绞痛导致的心肌缺血，为该类患者的无创影像诊断提供重要参考。 Abstract:Objective To evaluate the value of cold press test (CPT) myocardial perfusion imaging (MPI) in the diagnosis of vasospastic angina pectoris in patients with ischaemia and non-obstructive coronary arteries (INOCA). Methods A retrospective analysis was conducted on 676 suspected INOCA patients with angina pectoris or chest tightness, wheezing, and other equivalent symptoms of angina pectoris in Xuzhou Central Hospital from January 2019 to June 2023. The sample included 439 males and 237 females, aged (49.3±20.4) years. All patients underwent CPT and resting MPI. In accordance with 2019 expert consensus for key points of technique and image process during SPECT myocardial perfusion imaging, the degree of myocardial ischemia in the patients was assessed. Semiquantitative parameters, such as summed stress score (SSS), summed resting score, and total perfusion defect (TPD), were calculated. One-way ANOVA was used to compare the measurement data with a normal distribution, and the χ2 test was employed to compare the counting data. Results The number of patients with negative CPT MPI results (CPT (−) group) and positive results (CPT (+) group) was 202 and 474, respectively. A significant difference in the proportion of patients with anxiety symptoms was observed between the two groups (14.9% vs. 89.9%; χ2=4.667, P<0.05). No significant differences in the other general data was found between the two groups (t=1.009, χ2=0.136–3.042; all P>0.05). According to the SSS results, 299 (44.2%) patients had mild myocardial ischemia, 156 (23.1%) patients had moderate myocardial ischemia, and 19 (2.8%) patients had severe myocardial ischemia. The TPD results revealed that 318 (47.0%) patients had mild myocardial ischemia, 136 (20.1%) patients had moderate myocardial ischemia, and 20 (3.0%) patients had severe myocardial ischemia. On the basis of the location of ischemia, 331 (49.0%), 349 (51.6%), and 277 (41.0%) patients were determined to have transmural myocardial ischemia, apical myocardial ischemia, and subendocardial myocardial ischemia, respectively. Conclusion CPT MPI can diagnostically evaluate myocardial ischemia caused by vasospastic angina pectoris in patients with INOCA and provide an important reference for noninvasive imaging diagnosis of this kind of patients. -
图 1 心外膜局灶型CAS伴ST段上抬心肌缺血患者（男性，63岁）的CPT和静息MPI图
Figure 1. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 63 years old) with epicardial focal coronary artery spasm with elevated ST segment myocardial ischemia
图 2 弥漫性心外膜和微血管痉挛性心肌缺血患者（男性，43岁）的CPT和静息MPI图
Figure 2. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 43 years old) with diffuse epicardial and microvascular spastic myocardial ischemia
图 3 冠状动脉微血管痉挛性心肌缺血患者（女性，53岁）的CPT和静息MPI图
Figure 3. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (female, 53 years old) with coronary artery microvascular spastic myocardial ischemia
图 4 冠状动脉痉挛性心肌缺血患者（男性，36岁）的CPT和静息MPI图
Figure 4. Images of cold press test (CPT) and resting myocardial perfusion imaging (MPI) of a patient (male, 36 years old) with coronary artery spastic myocardial ischemia
表 1 冷加压试验心肌灌注显像结果阳性和结果阴性的2组患者临床特征的比较
Table 1. Comparison of clinical characteristics of two groups of patients with positive and negative results of cold press test myocardial perfusion imaging
组别 年龄
（岁，$\bar x \pm s $ 性别[例（%）] 吸烟
[例（%）]高脂血症
[例（%）]高血压
[例（%）]糖尿病
[例（%）]焦虑
[例（%）]男 女 CPT（−）组（n=202） 50.3±15.8 130（64.4） 72（35.6） 23（11.4） 121（59.9） 40（19.8） 50（24.8） 30（14.9） CPT（+）组（n=474） 40.5±18.7 309（65.2） 165（34.8） 128（27.0） 284（59.9） 260（54.9） 308（65.0） 426（89.9） 检验值 t=1.009 χ2=0.231 χ2=0.164 χ2=2.642 χ2=0.136 χ2=3.042 χ2=4.667 P值 0.617 0.204 0.304 0.149 0.410 0.086 0.020 注：CPT（−）表示CPT心肌灌注显像结果为阴性；CPT（+）表示CPT心肌灌注显像结果为阳性；CPT为冷加压试验 
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表 2 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者冷加压试验和静息心肌灌注显像心肌缺血情况的比较[例(%)]
Table 2. Comparison of myocardial ischemia by cold press test and resting myocardial perfusion imaging in patients with ischaemia and non-obstructive coronary arteries (case (%))
项目 静息
心肌缺血
（n=235）冷加压试验 诱发心肌缺血
（n=372）反向再充填
（n=102）缺血程度 轻度（SSS 4~8分） 123（52.3） 233（62.6） 66（64.7） 中度（SSS 9~13分） 105（44.7） 125（33.6） 31（30.4） 重度（SSS>13分） 7（3.0） 14（3.8） 5（4.9） 缺血范围 轻度（TPD<10%） 161（68.5） 260（69.9） 58（56.9） 中度（10%≤TPD<20%） 60（25.5） 95（25.5） 41（40.2） 重度（TPD≥20%） 14（6.0） 17（4.6） 3（2.9） 缺血部位 跨壁心肌 191（81.3） 260（69.9） 71（69.6） 心尖部心肌 44（18.7） 274（73.7） 75（73.5） 心内膜下心肌 0（0.0） 191（51.3） 86（84.3） 注：SSS为负荷总积分；TPD为总灌注缺损
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