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在甲状腺恶性肿瘤中，DTC约占95%[1]，其恶性程度较低，预后相对较好。隐匿性甲状腺癌（occult thyroid carcinoma，OTC）是DTC的一个特殊亚型，因发病隐匿常被漏诊。尽管有研究结果显示，OTC占所有甲状腺癌的6%以上[2]，但发生全身广泛转移的OTC病例在国内外鲜有报道。笔者分析了1例经组织病理学检查证实的OTC病例，探讨OTC发生的可能原因及其全身广泛转移的治疗方案。
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患者女性，66岁，因“左髋部疼痛，髋关节活动受限1个月”于2021年11月24日至我院骨科就诊。门诊CT检查示：左侧髂骨翼骨质破坏，考虑为肿瘤性病变，建议行MRI检查。门诊以“左侧髂骨肿瘤”收治入院。患者入院后精神状态差，查体结果示：血压151 mm Hg/105 mm Hg；双侧甲状腺无肿大，甲状腺触诊未见异常；左髋部压痛，左髋关节活动受限。盆腔MRI示：双侧髋关节积液；双侧腹股沟多发淋巴结显影；左侧髂骨占位性病变。胸部CT示：双肺多发结节影，考虑为转移瘤；双侧胸腔少量积液，双侧胸膜局限性增厚；椎体骨质密度不均，建议行骨扫描。经肿瘤科医师会诊，考虑为恶性肿瘤全身多发转移，患者于2021年11月26日转入肿瘤科继续治疗。
患者于肿瘤科检查，血清肿瘤标志物水平未见明显异常，髂骨细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）结果：考虑为转移性甲状腺滤泡状癌（图1A、B）。免疫组化检查结果：甲状腺转录因子1（TTF-1）（+） 、甲状腺球蛋白（Tg）（+） 、细胞角蛋白7（CK7）（+）、绒毛蛋白（Villin）（−）、中枢神经特异蛋白（S100）（−）、细胞角蛋白20（CK20）（−）、癌胚抗原（CEA）（−）、CD117（−）、波形蛋白（Vimentin）（+）、突触素（SYN）（−）、 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）（−）、PAX-8（+）、 CD56（−）、细胞增殖核抗原（Ki-67）。甲状腺彩超示：右侧甲状腺结节为4a类。患者拒绝行甲状腺穿刺，于2021年12月20日转入甲乳外科，并于12月22日行甲状腺全切术+双侧喉返神经探查术+中央群淋巴结清扫术，术中可见双侧甲状腺有多个大小不等结节，术后组织病理学检查结果示：双侧甲状腺肿；中央区3个淋巴结未见癌组织（图1C）。患者家属考虑到患者年龄、身体状态等客观因素，拒绝行左髂骨局部病灶切除术，患者于2022年1月17日转至核医学科行131I治疗。
图 1 隐匿性甲状腺滤泡状癌患者（女性，66岁）的组织病理学检查图（苏木精-伊红染色）
Figure 1. Histopathological examination (hematoxylin eosin staining) images of a patient (female, 66 years old) with occult follicular thyroid carcinoma
131I治疗前，患者血压稳定，精神稍差。实验室检查：131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白（psTg）水平>500.00 ng/ml（参考值为3.80~77.00 ng/ml）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平<1.00 IU/ml（参考值为0~4.00 IU/ml）、TSH水平为32.80 mIU/ml（参考值为0.35~5.50 mIU/ml）；24 h甲状腺131I摄取率为7%。核医学科医师根据患者病情，给予7400 MBq 131I治疗。患者于131I治疗5 d后行131I全身显像及SPECT/CT融合显像，结果示：枕骨、脊柱多个椎体、双肺、右侧肾上腺、骨盆等部位多发摄131I 病灶，考虑为甲状腺恶性肿瘤伴全身广泛转移（图2A~C）。
图 2 隐匿性甲状腺滤泡状癌患者（女性，66岁）131I治疗后131I全身显像及局部SPECT/CT融合显像图
Figure 2. 131I whole body imagings and local SPECT/CT fusion imagings of a patient with occult follicular thyroid carcinoma (female, 66 years old) after 131I treatment
患者出院后继续口服左甲状腺素钠片进行TSH抑制治疗，6周后复查，TSH水平为0.85 mIU/ml（参考值为0.35~5.50 mIU/ml），甲状腺球蛋白（Tg）水平为418.21 ng/ml（参考值为3.80~77.00 ng/ml）。
患者于2022年7月11日行第2次131I治疗。出院前行131I全身显像及SPECT/CT局部融合显像，结果示：病灶较之前明显减少并缩小（图2A、D）。患者出院后随访至今，患者病情进一步改善，精神状态良好。
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Boucek等[3]最先根据其他学者之前报道过的病例将OTC分为4类：（1）因良性疾病如甲状腺功能亢进行甲状腺全切术或在尸检的过程中偶然发现的OTC；（2）无任何相关症状，行甲状腺超声检查或FNAB 发现的微小OTC病灶；（3）有淋巴结或远处转移，术前未发现甲状腺原发病灶，但术后组织病理学检查发现的OTC；（4）有转移或伴明显临床症状的异位甲状腺癌患者。2014年，Liu等[4]提出第5类OTC：局部淋巴结或远处器官发现甲状腺来源的转移灶，但甲状腺全切术后组织病理学检查未发现癌灶。2020年，Herbowski等[5]在行椎间盘手术时意外发现甲状腺癌转移性淋巴结，在前5类的基础上提出了第6类OTC：因甲状腺以外的其他疾病偶然发现了甲状腺癌转移性淋巴结，间接发现的OTC。本研究中报道的病例的甲状腺组织经组织病理学专家严谨取材，在双侧甲状腺中未发现甲状腺癌病灶，颈部淋巴结也未发现癌细胞，故可归于第5类OTC。
本研究中的病例相比此前报道的OTC病例有2处可供探讨：（1）本例患者的转移瘤来源于甲状腺滤泡状癌。在关于OTC的文献中，大多数学者分析了隐匿性甲状腺乳头状癌，而隐匿性甲状腺滤泡状癌病例较为少见，笔者在相关文献中只找到极少数病例[6-8]。（2）本例患者全身广泛转移，而最常累及的部位——颈部淋巴结却未见转移，说明该例患者的OTC转移瘤主要的转移途径是血行转移。临床上，甲状腺滤泡状癌主要通过血行转移，因此验证了患者肿瘤组织病理学结果是准确的。
Xu等[9]对既往报道过的病例进行整理研究后提出OTC发生的多种假设：（1）原发灶过小。病灶长径（＜3 mm）小于组织病理切片的制作厚度，因此常规组织病理学检查可能会漏诊。（2）肿瘤自发性消退。在某些OTC中，肿瘤组织中的肿瘤细胞极少，可发生退行性改变，最终被结缔组织和透明组织取代，该现象并不罕见，除甲状腺癌外，多种肿瘤曾被报道出现此现象，如肾癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌等[10]。（3）异位甲状腺发生甲状腺癌，该类病例多可被1311全身显像证实。不管是何种原因所致，OTC易错过早期诊断窗口，导致其预后较典型DTC差，尤其是发生远处转移的患者。尽管DTC的分化程度较高且侵袭能力有限，但一旦形成远处转移性实体肿块，理论上将无法治愈。
本研究报道的病例术前未行甲状腺FNAB，但术前已证实全身广泛转移来源于DTC，故患者只能在行甲状腺全切术后才能行中高危DTC患者术后的首选治疗方法——131I清甲清灶治疗[11]，因此，该患者并没有因为拒绝甲状腺FNAB而影响治疗计划和效果。而且在随访中，临床医师发现患者对于131I治疗较为敏感，治疗后Tg水平下降，全身骨骼及双肺多个摄碘病灶缩小，肾上腺及枕骨等摄碘灶甚至消失，患者的生存质量得到极大地改善。尽管患者主观感觉左髂部疼痛明显减轻，但左髂骨转移灶没有明显缩小，这说明131I内照射治疗对较大的转移性实体肿块的治疗效果有限，故此类全身转移DTC患者在行甲状腺全切术后，需要结合患者的年龄，基础情况，转移灶的部位、大小、数量以及患者的意愿等综合考虑局部转移灶的治疗方法（手术切除、局部放疗后行131I治疗、直接行131I治疗），让患者更大限度地获益。在多次131I治疗后，转移灶因为失分化而丧失摄碘能力逐渐演变成碘难治性DTC （radioiodine refractory differentiated-thyroid cancer, RAIR-DTC），此时，靶向治疗便成为为数不多的治疗选择之一。目前靶向药物的适应证多为RAIR-DTC，但以索拉非尼为代表的靶向药并不只针对RAIR-DTC患者，从药理机制而言，其对DTC同样有效。部分临床医师联合131I治疗、TSH抑制治疗和靶向药物对全身多发转移性DTC患者进行治疗，取得了良好的效果[12]。
综上所述，当远处转移确定来源于DTC时，无论OTC能否被影像检查或FNAB证实，选择甲状腺全切+淋巴结清扫都不失为一个不错的选择，较大的转移灶可先行局部放疗或手术切除，再择期行131I内照射治疗。若患者自身基础情况较差，更愿意选择保守治疗，待甲状腺手术伤口恢复后即行131I治疗，也可延长其生存期并改善生活质量。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 钟建负责病例的收集、图片的采集、参考文献的收集与整理、论文的撰写；胡必富负责论文的审阅与修改
全身广泛转移的隐匿性甲状腺滤泡状癌1例
Occult follicular thyroid carcinoma with extensive systemic metastasis: a case report
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摘要: 隐匿性甲状腺癌（OTC）在分化型甲状腺癌（DTC）中较为少见，而全身广泛转移的OTC病例国内外更是极少报道。笔者报道了1例全身骨骼、双肺、肾上腺等部位广泛转移但未发现原发灶的甲状腺滤泡状癌病例，通过分析其诊疗经过、实验室检查、组织病理学检查结果并复习相关文献，探讨OTC发生的可能原因及其全身广泛转移的治疗方案。Abstract: Occult thyroid carcinoma (OTC) is rare in differentiated thyroid carcinoma (DTC), and cases of OTC with extensive systemic metastasis are rarely reported at home and abroad. This paper reported a case of follicular carcinoma of thyroid with extensive metastasis from skeleton, lungs, adrenal gland and other parts of the whole body without primary focus, by analyzing the diagnosis and treatment process, laboratory examination, histopathological examination results and reviewing the relevant literature, the possible causes of OTC and the treatment scheme of extensive metastasis in the whole body were discussed.
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图 1 隐匿性甲状腺滤泡状癌患者（女性，66岁）的组织病理学检查图（苏木精-伊红染色）
Figure 1. Histopathological examination (hematoxylin eosin staining) images of a patient (female, 66 years old) with occult follicular thyroid carcinoma
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