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胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位居所有肿瘤的第5位和第3位[1]。早期胃癌患者无明显症状或症状轻，确诊时大多为晚期。因此，使用有效的方法进行早期检测对于预防胃癌进展和降低胃癌病死率非常重要。胃癌是一种高度异质性的肿瘤，不利于诊断分型，导致肿瘤晚期患者预后较差。尽管针对胃癌靶点的研究很多，但通过临床验证的靶点较少，多数晚期胃癌患者仍然不能接受靶向治疗[2]。
PET是一种非侵入性的影像学检查方法。在早期肿瘤的筛查和诊断中，PET/CT显像更有利于鉴别良性和恶性肿瘤[3]。对于局部晚期胃腺癌患者，术前18F-FDG摄取情况与病灶的组织病理学检查结果相关[4]。然而，低黏附型、弥漫型和浸润型胃癌患者的18F-FDG摄取率较低，在PET/CT显像时难以检测到病灶，导致假阴性结果。Minamimoto等[5]在日本全国范围的一项胃癌筛查计划中发现，18F-FDG PET显像的诊断灵敏度仅为37.9%，低于内窥镜检查。虽然PET显像在胃癌诊疗中起到积极作用，但18F-FDG仍不足以作为特异性的诊断探针，这使得研发用于胃癌诊断和预后的新型PET探针的需求日益凸显。
笔者综述了几类热门的胃癌靶点，并探讨相对应的靶向性PET分子探针在临床前研究和临床试验中的研究进展。
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CEA是消化道肿瘤中应用最广泛的生物标志物，也是预测胃癌肝转移和复发的独立危险因素[6]。
针对靶向CEA的PET分子探针研究较为广泛，主要包括单抗探针和抗体片段探针。Li等[7]在人源性抗CEA抗体hT84.66-M5A（M5A）的基础上研发出新型PET分子探针64Cu-DO3A-VS-M5A，并在CEA阳性的人结直肠癌LS174T细胞模型中进行显像，结果显示，64Cu-DO3A-VS-M5A在肿瘤中的摄取随时间增长，在注射后22 h 64Cu-DO3A-VS-M5A的肿瘤摄取显著高于心血池摄取，且注射后47 h靶本比显著提升（38%ID/g ~56 %ID/g对8%ID/g ~13 %ID/g）。Nittka等[8]分别在CEA阳性的人鼠结肠癌C15A.3细胞和CEA阴性的人鼠结肠癌MC38细胞的肝转移模型中进行64Cu-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）-M5A PET/MRI显像，结果显示，64Cu-DOTA-M5A在CEA阳性转移瘤中的摄取显著高于健康肝组织和CEA阴性转移瘤[（16.5±6.3）%ID/cm3对（8.6±0.9）%ID/cm3对（5.5±0.6）%ID/cm3]。Lwin等[9]研发了荧光-PET双模态显像剂89Zr-DFO-M5A-SW-IR800，并在人结直肠癌LS174T细胞模型中分别进行近红外（near-infrared，NIR）荧光显像和PET/MR显像，结果表明，89Zr-DFO-M5A-SW-IR800在NIR荧光显像中显示肿瘤高靶向性，在PET/MR显像中，注射后24 h可以清晰显示肿瘤定位，并显示出更高的肝脏摄取。
另外，以抗体片段作为标记前体的相关研究很多，但多数研究都停留在对CEA阳性的肿瘤显像阶段[10-13]。2020年，Wong等[13]构建了2种基于纳米磷脂盘（lipid nanodiscs，LNDs）的64Cu标记的分子探针，分别为偶联抗CEA免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）单抗的64Cu-DOTA-anti-CEA IgG-LNDs和偶联Fab'抗体片段的64Cu-DOTA-Fab'-LNDs，并以非靶向性的64Cu-DOTA-LNDs作为对照，在小鼠乳腺癌E0771细胞模型中进行PET显像，结果表明，64Cu-DOTA-Fab-LNDs的肿瘤摄取与64Cu-DOTA-LNDs持平（8 %ID/g对4~7 %ID/g），但显著低于64Cu-DOTA-anti-CEA IgG-LNDs的肿瘤摄取（40 %ID/g），且64Cu-DOTA-anti-CEA IgG-LNDs更具肿瘤特异性。
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HER2是细胞膜表面的酪氨酸激酶受体，是EGFR家族的成员之一，是最热门的胃癌靶点之一[14]。Van Cutsem等[15]研究发现，约有20%的胃癌患者HER2过表达。将HER2作为胃癌靶点的研究和临床应用逐渐增多。
曲妥珠单抗是第一个被批准用于治疗胃癌的HER2靶向药物，可与HER2胞外结构域特异性结合，阻止其在近膜端发生蛋白剪切作用产生活性更强的p95蛋白，从而抑制HER2介导的信号转导[16]。早期研究人员主要使用111In、99Tcm标记曲妥珠单抗[17-18]，后来逐渐发展了89Zr-/64Cu-DOTA-曲妥珠单抗进行PET显像的临床前研究[19-20]。Orlova等[21]成功研发了124I标记的HER2亲和体探针124I-PIB-ZHER2:342，并在人胃癌NCI-N87细胞模型中行PET/CT显像，并与124I-曲妥珠单抗进行对比，结果显示，124I-PIB-ZHER2:342较124I-曲妥珠单抗具有更高的靶本比。Janjigian等[22]对HER2阳性的胃癌移植瘤NCI-N87细胞模型使用阿发替尼进行治疗实验，并定期行89Zr-曲妥珠单抗PET显像，结果表明，随着治疗的持续进行，89Zr-曲妥珠单抗在肿瘤中的摄取逐渐减少，且与病理结果显示的肿瘤减小、细胞凋亡和HER2表达下调相对应，提示89Zr-曲妥珠单抗可用于定量监测阿发替尼的药效。
在临床试验方面，O'Donoghue等[23]首次对10例HER2阳性食管胃腺癌患者的89Zr-曲妥珠单抗显像的药代动力学、生物学分布和辐射剂量进行评估，结果显示，89Zr-曲妥珠单抗未见临床不良反应，注射后5~8 d其PET图像可达到最佳肿瘤可视化效果。Guo等[24-25]先后用64Cu-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA）-曲妥珠单抗和124I-曲妥珠单抗对胃癌转移患者进行PET显像，结果显示，64Cu-NOTA-曲妥珠单抗和124I-曲妥珠单抗对病灶的诊断灵敏度高（注射后24 h为100%），其中124I-曲妥珠单抗对HER2阳性和阴性病灶具有较好的鉴别能力。
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Claudin是一类由多基因家族编码的4次跨膜蛋白，该家族成员的分布具有组织特异性，是形成细胞间紧密连接结构的重要成分。Claudin-18（CLDN18）是该家族成员之一，最早由Tsukita等[26]于1998年发现。CLDN18.2（CLDN18亚型2）限制性表达于分化成熟的胃黏膜上皮细胞，且在多种肿瘤细胞表面表达异常，与多种肿瘤的发生、发展密切相关[27-28]。
针对CLDN18.2靶点的单抗药物的临床研发成为近年来的热点[29-30]。Hu等[31]从抗CLDN18.2纳米抗体库筛选，构建了3种抗CLDN18.2抗体，即抗CLDN18.2单域重链抗体（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody，VHH）、抗CLDN18.2 VHH-白蛋白结合域（albumin binding domain，ABD）抗体和抗CLDN18.2 VHH-Fc单抗，使用89Zr进行标记，并进行了临床前评估，结果显示，89Zr-anti-CLDN18.2 VHH-ABD和89Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc均表现出较高的抗体结合力和肿瘤摄取，其中89Zr-anti-CLDN18.2 VHH-Fc在长时间显像（注射后108 h）中显示出更高的肿瘤聚集。
Zhao等[32]基于自主研发的鼠源性抗CLDN18.2单抗5C9构建了新型靶向探针124I-5C9，并使用近红外Ⅰ区（near-infrared-Ⅰ，NIR-Ⅰ）荧光探针Cy5.5-5C9作为对照，结果表明，124I-5C9在转染CLDN18.2蛋白的人胃癌BGC823细胞（BGC823CLDN18.2细胞）模型中显示出肿瘤特异性摄取，且与Cy5.5-5C9的肿瘤定位一致。同时，该课题组还构建了近红外Ⅱ区（near-infrared-Ⅱ，NIR-Ⅱ）荧光探针FD1080-5C9，并进行NIR-Ⅱ荧光显像引导的肿瘤切除手术，与124I-5C9 PET显像结果互相印证，初步提出了靶向CLDN18.2单抗指导可视化手术的理念。Chen等[33]研发了新型CLDN18.2靶向单抗探针89Zr-DFO-TST001，在BGC823CLDN18.2细胞模型中进行临床前评估，结果显示，89Zr-DFO-TST001体外稳定性较好，在CLDN18.2阳性肿瘤中的SUV显著高于阴性肿瘤（1.11±0.02对0.49±0.03），且有效剂量较低（0.0705 mSv/MBq），符合临床转化的基本要求。在此基础上，该研究组的Wang等[34]还研发了124I-18B10（10L）探针，并对入组的17例患者（包括12例胃癌、4例胰腺癌、1例胆管癌）进行了首次临床试验，结果表明，124I-18B10（10L）具有较高的安全性和肿瘤亲和力，且多数肿瘤原发病灶和转移病灶都显示出高摄取。
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MET是一种原癌基因，其编码的细胞间质上皮转化因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）互为特异性受体和配体。c-MET与其配体HGF结合后将激活细胞质内的酪氨酸激酶，从而启动多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[35]。Van Herpe等[36]的研究结果表明，c-MET扩增及其基因过表达与胃癌的发展及患者的预后密切相关。
近年来，关于靶向c-MET的放射性分子探针及其在胃癌PET显像中的研究一直在进行。Perk等[37]基于抗c-MET单抗DN30构建了2种PET探针，89Zr-DN30和124I-DN30，并分别在人胃癌GLT-16细胞模型中进行免疫PET显像，结果表明，89Zr-DN30在注射后5 d时肿瘤摄取水平显著高于124I-DN30（19.6 %ID/g对5.3 %ID/g），且与体外细胞摄取实验结果相符。
奥那妥组单抗是一种抗c-MET的人源化单抗。Jagoda等[38]使用89Zr-奥那妥组单抗在不同MET表达水平的细胞系（人胃癌MKN-45细胞、SNU-16细胞、人脑星形胶质母细胞瘤U87-MG细胞）模型中进行PET显像，研究其与c-MET的结合力，结果显示，89Zr-奥那妥组单抗在MET高表达肿瘤中长时间特异性聚集，且摄取值与MET表达水平显著相关。为了进一步优化该探针，Klingler等[39]开发出一种光诱导的放射合成法，在蛋白质制剂缓冲液中直接合成89Zr-奥那妥组单抗，并用于肝细胞生长因子受体显像，结果表明，该方法减少了89Zr-奥那妥组单抗的蛋白吸附和肝脏摄取，降低了显像中背景信号。
除靶向c-MET的探针研究外，以HGF为靶点的研究也在开展中。Price等[40]以靶向HGF的利妥木单抗（命名为AMG102）为基础构建了探针89Zr-DFO-AMG102，对HGF高表达肿瘤患者的组织切片进行了放射自显影、免疫组织化学染色、酶联免疫吸附测定（ELISA），并在胃癌患者异种移植（PDX）模型中显像，结果表明，89Zr-DFO-AMG102的肿瘤摄取与肿瘤的HGF蛋白水平显著相关，这一结果提示89Zr-DFO-AMG102将有可能成为一种用于HGF预检的辅助诊断工具，从而改变临床策略。
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VEGF是促进新血管形成的关键生长因子和信号分子之一，同时也参与肿瘤相关的血管生成通路[41]。VEGF与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合，激活下游信号通路，促使血管新生和扩张。VEGFR在各种肿瘤的血管内皮细胞以及肿瘤细胞中高表达，抑制VEGF和（或）VEGFR的活性将减少肿瘤的增殖、存活和侵袭。
靶向VEGF的单抗药物与化疗的联合治疗已用于胃癌的标准治疗。Li等[42]使用123I-VEGF165对18例胃肠道肿瘤患者行PET显像，结果表明，123I-VEGF165在超过50%的原发和转移肿瘤中高摄取，基本实现了肿瘤的可视化定位。Zhu等[43]基于修饰肽F56（多肽序列WHSDMEWWYLLG）构建了探针64Cu-DOTA-F56，并对VEGFR-1阳性的人胃腺癌BCG823细胞模型进行PET显像，结果表明，与18F-FDG比较，64Cu-DOTA-F56的体内摄取更具肿瘤特异性。Hu等[44]基于一种VEGFR抑制剂VEGF125-136（多肽序列QKRKRKKSRYKS）研发出了靶向VEGFR的多肽探针64Cu-VEGF125-136，并分别在VEGFR表达水平从高到低的小鼠黑色素瘤B16F10细胞模型、人脑胶质母细胞瘤U87MG细胞模型、人乳腺癌MDA-231细胞模型中进行PET显像，结果显示，在黑色素瘤B16F10细胞模型中，64Cu-VEGF125-136相比单抗探针可更快显像，注射后10 min即达到最高肿瘤摄取，且在10 min~1 h内持续保持高摄取水平[（3.1±0.2）%ID/g]；在人脑胶质母细胞瘤U87MG细胞模型中，64Cu-VEGF125-136的肿瘤摄取在0~5 min内迅速上升，但紧接着快速下降，注射后1 h肿瘤肌肉比显著低于B16F10细胞模型（4.55±0.83对15.13±2.20）；而在人乳腺癌MDA-231细胞模型中，64Cu-VEGF125-136在注射后1 h内的肿瘤摄取低，与肌肉摄取有显著差异。上述研究结果提示，64Cu-VEGF125-136作为PET分子探针可能适合对VEGFR高表达的肿瘤进行快速定位或用于肿瘤血管的动态显像。
雷莫芦单抗是一种靶向VEGFR-2的特异性人源化重组单抗，也是临床上用于胃食管腺癌的标准治疗药物[45-46]。Luo等[47]评估64Cu-NOTA-雷莫芦单抗（RamAb）在VEGFR-2阳性的人肺癌腺癌HCC4006细胞模型和VEGFR-2阴性的人非小细胞肺癌A549细胞模型中的分布，PET显像结果表明，64Cu-NOTA-RamAb在VEGFR-2阳性模型肿瘤中高摄取，但在VEGFR-2阴性模型肿瘤中摄取显著降低[（9.4±0.5）%ID/g对（4.3±0.2）%ID/g]，显示出64Cu-NOTA-RamAb具有较高的VEGFR-2靶向性和特异性。Novy 等[48]评价89Zr-DFO-RAMAb在人前列腺癌PC-3细胞模型和人卵巢腺癌SK-OV-3细胞模型中的体外亲和力和体内分布，结果表明，89Zr-DFO-RAMAb对VEGFR-2的结合力与雷莫芦单抗接近，且在注射后1 d 89Zr-DFO-RAMAb在肿瘤中高度聚集。
综上所述，靶向胃癌的PET分子探针的临床前研究多数显示出良好的临床应用前景，其中一些探针已经完成临床转化。笔者在此总结了针对不同靶点的放射性探针在临床前和临床研究中的动态和进展（表1）。
靶点 前体类型 分子探针 肿瘤细胞模型/肿瘤 研究阶段 参考文献 癌胚抗原 单克隆抗体 64Cu-SH/NH-DO3A-VS-M5A 人结直肠癌LS174T细胞 临床前 Li等[7] 单克隆抗体 64Cu-DOTA-M5A 小鼠结肠癌MC38细胞 临床前 Nittka等[8] 单克隆抗体 89Zr-DFO-M5A-SW-IR800 小鼠结肠癌C15A.3细胞 临床前 Lwin等[9] 抗体片段 124I-抗癌胚抗原微型抗体 人结直肠癌LS174T细胞 临床前 Sundaresan等[10] 124I-抗癌胚抗原双抗 人结直肠癌LS174T细胞 抗体片段 [18F]氟化铝-拉贝珠单抗-Fab' 大鼠胶质瘤C6细胞 临床前 Lütje等[11] [18F] 氟化铝-拉贝珠单抗-Fab-AD2 人结直肠癌LS174T细胞 [18F] 氟化铝-拉贝珠单抗-双抗 人肾癌SK-RC-52细胞 抗体片段 124I-MFE23-scFv 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Rios等[12] 124I-MFE23 N端三聚体 抗体片段 64Cu-DOTA-抗CEAIgG LNDs 小鼠乳腺癌E0771细胞 临床前 Wong等[13] 64Cu-DOTA-Fab'-抗CEAIgG LNDs 64Cu-DOTA-抗CEAIgG LNDs 人表皮生长因子受体2 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 人卵巢癌SK-OV-3细胞 临床前 Dijkers等[19] 单克隆抗体 64Cu-DOTA-曲妥珠单抗 人卵巢癌SK-OV-3细胞 临床前 Niu等[20] 亲和体分子 124I-PIB-ZHER2:342 人胃癌NCI-N87细胞 临床前 Orlova等[21] 单克隆抗体 124I-PIB-曲妥珠单抗 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 人胃癌NCI-N87细胞 临床前 Janjigian等[22] 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 食管胃腺癌 临床 O'Donoghue等[23] 单克隆抗体 64Cu-NOTA-曲妥珠单抗 胃癌 临床 Guo等[24] 单克隆抗体 124I-曲妥珠单抗 胃癌 临床 Guo等[25] 表 1 胃癌靶点及其PET靶向分子探针的研究
Table 1. Gastric cancer target and research on PET target molecular probe
续表 1 胃癌靶点及其PET靶向分子探针的研究 Continue Table 1 Gastric cancer target and research on PET target molecular probe 靶点 前体类型 放射性探针 肿瘤细胞模型 研究阶段 参考文献 CLDN18.2蛋白 单克隆抗体 89Zr-抗CLDN18.2 VHH 人胃癌SNU-620细胞 临床前 Hu等[31] 89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD 人前列腺癌PC-3细胞 89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc 单克隆抗体 124I-5C9 人胃癌BGC-823细胞 临床前 Zhao等[32] 单克隆抗体 89Zr-DFO-TST001 人胃癌BGC-823细胞 临床前 Chen等[33] 单克隆抗体 124I-18B10（10L） 胃癌/胰腺癌/胆管癌 临床 Wang等[34] 间质上皮转化因子 单克隆抗体 89Zr-DN30 人胃癌GLT-16细胞 临床前 Perk等[37] 人咽鳞癌FaDu细胞 单克隆抗体 89Zr-df-奥那妥组单抗 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Jagoda等[38] 人胃癌SNU-16细胞 人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞 单克隆抗体 89Zr-DFO-azepin-奥那妥组单抗 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Klingler等[39] 单克隆抗体 89Zr-DFO-利妥木单抗 人胃癌SNU-16细胞 临床前 Price等[40] 人胃癌MKN-45细胞 MET阳性患者PDX细胞 血管内皮生长因子 多肽 64Cu-DOTA-F56 人胃腺癌BGC-823细胞 临床前 Zhu等[43] 多肽 64Cu-VEGF125-136 小鼠黑色素瘤B16F10细胞 临床前 Hu等[44] 人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞 人乳腺癌MDA-231细胞 单克隆抗体 64Cu-NOTA-雷莫卢单抗 人肺腺癌HCC4006细胞 临床前 Luo等[47] 人非小细胞肺癌A549细胞 单克隆抗体 89Zr-DFO-雷莫卢单抗 人前列腺癌PC-3细胞 临床前 Novy等[48] 人卵巢癌SK-OV-3细胞 注：SH为亮氨酸残基；NH为赖氨酸残基；DO3T-VS为1,4,7-三（羧甲基）-10-（乙烯基砜）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；DFO为N'-[5-[[4-[5-（乙酰基羟基氨基）戊基]氨基]-1，4-二氧代丁基]羟基氨基]戊基]-N-（5-氨基戊基）-N-羟基琥珀酰胺；Fab'为能与抗原特异性结合的抗体断片；Fab-AD2为Fab'断片的二聚体；scFv为单链可变区抗体片段；CEA为癌胚抗原；IgG为免疫球蛋白G；LNDs为纳米磷脂盘；PIB为对碘苯甲酸酯；VHH为单域重链抗体；ABD为蛋白结合域；NOTA为1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸；VHH-Fc为偶联免疫球蛋白G1-Fc的重组单链抗体；azepin为氮杂卓结构；df为N-[5-[[4-[5-[乙酰基（羟基）氨基]戊基氨基]-4-氧代丁酰基]-羟基氨基]戊基]-N'-（5-氨基戊基）-N'-羟基丁二酰胺；VEGF为血管内皮生长因子 -
近30年来，PET已成为肿瘤早期诊断研究的重点和热点。针对高度特异性的胃癌，新型PET分子探针的研发和应用在一定程度上弥补了传统组织病理学检查手段的不足，为胃癌患者的临床诊断和治疗方案的制定提供了更多可能性。
本文综述了PET探针在胃癌靶点研发领域的现状。以CEA、MET和VEGF为靶点的PET分子探针研发以较为成熟的单抗探针为主，尽管临床前评估的结果较好，但少见临床应用。靶向HER2的分子探针研究主要以曲妥珠单抗为基础，近年来也出现了少量临床结果，显示出了良好的诊断性能。另一方面，以CLDN18.2为代表的新兴靶点及对应的新型PET探针一经发现就引发了大量研究者和研发机构的关注，除各种带有不同修饰基团的单抗探针外，其他类型的CLDN18.2靶向探针目前正在研究中。这些新型分子探针为胃癌的放射性诊断和疗效监测提供了新的机会。对于标记方法和探针体内药代动力学的进一步研究，以及新探针的临床转化，将有助于在临床上制定更个体化的诊疗方案。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 丁缙负责文献的查阅、综述的撰写；朱华负责综述的修订与审阅；杨志负责选题的指导、综述的审阅
胃癌新型PET分子探针的研发进展
Research and development of novel PET molecular probes for gastric cancer
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摘要: 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在生物学和遗传学上具有显著的肿瘤异质性。PET是一种非侵入性的、实时在体的检查方法。使用PET显像进行早期检测、治疗计划制定和疗效监测有助于辅助诊断、预后，有利于提高胃癌五年生存率，并帮助临床医师诊断，鉴别其异质性，从而有针对性地选择个体化的治疗方案。因此，以PET显像为应用基础的胃癌特异性探针研究得到了研究者的高度重视。笔者总结了胃癌特异性靶点及其对应分子探针的热点研究，并阐述和分析了其发展历程及研究成果，希望为胃癌新型PET显像探针的研发提供参考和指导。
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关键词:
- 胃肿瘤 /
- 胃癌靶点 /
- 分子探针 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 肿瘤标志物
Abstract: Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in China, with significant tumor heterogeneity in biology and genetics. PET is a non-invasive, real-time in vivo examination method. The use of PET imaging for early detection, treatment planning and efficacy monitoring is helpful to assist diagnosis and prognosis, improve the five-year survival rate of gastric cancer, and help clinicians to diagnose and identify its heterogeneity, so as to select individualized treatment plans. Therefore, the research of specific probes for gastric cancer based on PET imaging has been highly valued by researchers. This article summarizes the popular gastric cancer specific targets and their corresponding probes in current research, and describes and analyzes their development history and research results, hoping to provide reference and guidance for the development of new PET imaging probes for gastric cancer. -
表 1 胃癌靶点及其PET靶向分子探针的研究
Table 1. Gastric cancer target and research on PET target molecular probe
靶点 前体类型 分子探针 肿瘤细胞模型/肿瘤 研究阶段 参考文献 癌胚抗原 单克隆抗体 64Cu-SH/NH-DO3A-VS-M5A 人结直肠癌LS174T细胞 临床前 Li等[7] 单克隆抗体 64Cu-DOTA-M5A 小鼠结肠癌MC38细胞 临床前 Nittka等[8] 单克隆抗体 89Zr-DFO-M5A-SW-IR800 小鼠结肠癌C15A.3细胞 临床前 Lwin等[9] 抗体片段 124I-抗癌胚抗原微型抗体 人结直肠癌LS174T细胞 临床前 Sundaresan等[10] 124I-抗癌胚抗原双抗 人结直肠癌LS174T细胞 抗体片段 [18F]氟化铝-拉贝珠单抗-Fab' 大鼠胶质瘤C6细胞 临床前 Lütje等[11] [18F] 氟化铝-拉贝珠单抗-Fab-AD2 人结直肠癌LS174T细胞 [18F] 氟化铝-拉贝珠单抗-双抗 人肾癌SK-RC-52细胞 抗体片段 124I-MFE23-scFv 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Rios等[12] 124I-MFE23 N端三聚体 抗体片段 64Cu-DOTA-抗CEAIgG LNDs 小鼠乳腺癌E0771细胞 临床前 Wong等[13] 64Cu-DOTA-Fab'-抗CEAIgG LNDs 64Cu-DOTA-抗CEAIgG LNDs 人表皮生长因子受体2 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 人卵巢癌SK-OV-3细胞 临床前 Dijkers等[19] 单克隆抗体 64Cu-DOTA-曲妥珠单抗 人卵巢癌SK-OV-3细胞 临床前 Niu等[20] 亲和体分子 124I-PIB-ZHER2:342 人胃癌NCI-N87细胞 临床前 Orlova等[21] 单克隆抗体 124I-PIB-曲妥珠单抗 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 人胃癌NCI-N87细胞 临床前 Janjigian等[22] 单克隆抗体 89Zr-曲妥珠单抗 食管胃腺癌 临床 O'Donoghue等[23] 单克隆抗体 64Cu-NOTA-曲妥珠单抗 胃癌 临床 Guo等[24] 单克隆抗体 124I-曲妥珠单抗 胃癌 临床 Guo等[25] 
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续表 1 胃癌靶点及其PET靶向分子探针的研究 Continue Table 1 Gastric cancer target and research on PET target molecular probe 靶点 前体类型 放射性探针 肿瘤细胞模型 研究阶段 参考文献 CLDN18.2蛋白 单克隆抗体 89Zr-抗CLDN18.2 VHH 人胃癌SNU-620细胞 临床前 Hu等[31] 89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD 人前列腺癌PC-3细胞 89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc 单克隆抗体 124I-5C9 人胃癌BGC-823细胞 临床前 Zhao等[32] 单克隆抗体 89Zr-DFO-TST001 人胃癌BGC-823细胞 临床前 Chen等[33] 单克隆抗体 124I-18B10（10L） 胃癌/胰腺癌/胆管癌 临床 Wang等[34] 间质上皮转化因子 单克隆抗体 89Zr-DN30 人胃癌GLT-16细胞 临床前 Perk等[37] 人咽鳞癌FaDu细胞 单克隆抗体 89Zr-df-奥那妥组单抗 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Jagoda等[38] 人胃癌SNU-16细胞 人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞 单克隆抗体 89Zr-DFO-azepin-奥那妥组单抗 人胃癌MKN-45细胞 临床前 Klingler等[39] 单克隆抗体 89Zr-DFO-利妥木单抗 人胃癌SNU-16细胞 临床前 Price等[40] 人胃癌MKN-45细胞 MET阳性患者PDX细胞 血管内皮生长因子 多肽 64Cu-DOTA-F56 人胃腺癌BGC-823细胞 临床前 Zhu等[43] 多肽 64Cu-VEGF125-136 小鼠黑色素瘤B16F10细胞 临床前 Hu等[44] 人脑胶质母细胞瘤U87-MG细胞 人乳腺癌MDA-231细胞 单克隆抗体 64Cu-NOTA-雷莫卢单抗 人肺腺癌HCC4006细胞 临床前 Luo等[47] 人非小细胞肺癌A549细胞 单克隆抗体 89Zr-DFO-雷莫卢单抗 人前列腺癌PC-3细胞 临床前 Novy等[48] 人卵巢癌SK-OV-3细胞 注：SH为亮氨酸残基；NH为赖氨酸残基；DO3T-VS为1,4,7-三（羧甲基）-10-（乙烯基砜）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷；DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；DFO为N'-[5-[[4-[5-（乙酰基羟基氨基）戊基]氨基]-1，4-二氧代丁基]羟基氨基]戊基]-N-（5-氨基戊基）-N-羟基琥珀酰胺；Fab'为能与抗原特异性结合的抗体断片；Fab-AD2为Fab'断片的二聚体；scFv为单链可变区抗体片段；CEA为癌胚抗原；IgG为免疫球蛋白G；LNDs为纳米磷脂盘；PIB为对碘苯甲酸酯；VHH为单域重链抗体；ABD为蛋白结合域；NOTA为1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸；VHH-Fc为偶联免疫球蛋白G1-Fc的重组单链抗体；azepin为氮杂卓结构；df为N-[5-[[4-[5-[乙酰基（羟基）氨基]戊基氨基]-4-氧代丁酰基]-羟基氨基]戊基]-N'-（5-氨基戊基）-N'-羟基丁二酰胺；VEGF为血管内皮生长因子
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[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394−424. DOI: 10.3322/caac.21492. [2] Huang RJ, Epplein M, Hamashima C, et al. An approach to the primary and secondary prevention of gastric cancer in the United States[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(10): 2218−2228.e2. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.09.039. [3] Farghaly H, Alshareef M, Alqarni A, et al. Dual time point [18F]Flurodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) with water gastric distension in differentiation between malignant and benign gastric lesions[J/OL]. Eur J Radiol Open, 2020, 7: 100268[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7490534/. DOI: 10.1016/j.ejro.2020.100268. [4] Seko-Nitta A, Nagatani Y, Murakami Y, et al. 18F-fluorodeoxyglucose uptake in advanced gastric cancer correlates with histopathological subtypes and volume of tumor stroma[J]. Eur J Radiol, 2021, 145: 110048. DOI: 10.1016/j.ejrad.2021.110048. [5] Minamimoto R, Senda M, Jinnouchi S, et al. Performance profile of a FDG-PET cancer screening program for detecting gastric cancer: results from a nationwide Japanese survey[J]. Jpn J Radiol, 2014, 32(5): 253−259. DOI: 10.1007/s11604-014-0294-0. [6] Shimada H, Noie T, Ohashi M, et al. Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: a systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(1): 26−33. DOI: 10.1007/s10120-013-0259-5. [7] Li L, Bading J, Yazaki PJ, et al. A versatile bifunctional chelate for radiolabeling humanized anti-CEA antibody with In-111 and Cu-64 at either thiol or amino groups: PET imaging of CEA-positive tumors with whole antibodies[J]. Bioconjug Chem, 2008, 19(1): 89−96. DOI: 10.1021/bc700161p. [8] Nittka S, Krueger MA, Shively JE, et al. Radioimmunoimaging of liver metastases with PET using a 64Cu-labeled CEA antibody in transgenic mice[J/OL]. PLoS One, 2014, 9(9): e106921 [2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4165898. DOI: 10.1371/journal.pone.0106921. [9] Lwin TM, Minnix M, Li L, et al. Multimodality PET and near-infrared fluorescence intraoperative imaging of CEA-positive colorectal cancer[J]. Mol Imaging Biol, 2023, 25(4): 727−734. DOI: 10.1007/s11307-023-01831-8. [10] Sundaresan G, Yazaki PJ, Shively JE, et al. 124I-labeled engineered anti-CEA minibodies and diabodies allow high-contrast, antigen-specific small-animal PET imaging of xenografts in athymic mice[J]. J Nucl Med, 2003, 44(12): 1962−1969. [11] Lütje S, Franssen GM, Sharkey RM, et al. Anti-CEA antibody fragments labeled with [18F]AlF for PET imaging of CEA-expressing tumors[J]. Bioconjug Chem, 2014, 25(2): 335−341. DOI: 10.1021/bc4004926. [12] Rios X, Compte M, Gómez-Vallejo V, et al. Immuno-PET imaging and pharmacokinetics of an anti-CEA scFv-based trimerbody and its monomeric counterpart in human gastric carcinoma-bearing mice[J]. Mol Pharm, 2019, 16(3): 1025−1035. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01006. [13] Wong P, Li L, Chea J, et al. Antibody targeted PET imaging of 64Cu-DOTA-anti-CEA PEGylated lipid nanodiscs in CEA positive tumors[J]. Bioconjug Chem, 2020, 31(3): 743−753. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00854. [14] Alrhmoun S, Sennikov S. The role of tumor-associated antigen HER2/neu in tumor development and the different approaches for using it in treatment: many choices and future directions[J/OL]. Cancers, 2022, 14(24): 6173[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9776683/. DOI: 10.3390/cancers14246173. [15] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric Cancer, 2015, 18(3): 476−484. DOI: 10.1007/s10120-014-0402-y. [16] Shitara K, Baba E, Fujitani K, et al. Discovery and development of trastuzumab deruxtecan and safety management for patients with HER2-positive gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2021, 24(4): 780−789. DOI: 10.1007/s10120-021-01196-3. [17] Tang Y, Wang J, Scollard DA, et al. Imaging of HER2/neu-positive BT-474 human breast cancer xenografts in athymic mice using 111In-trastuzumab (Herceptin) Fab fragments[J]. Nucl Med Biol, 2005, 32(1): 51−58. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2004.08.003. [18] Tang Y, Scollard D, Chen P, et al. Imaging of HER2/neu expression in BT-474 human breast cancer xenografts in athymic mice using [99mTc]-HYNIC-trastuzumab (Herceptin) Fab fragments[J]. Nucl Med Commun, 2005, 26(5): 427−432. DOI: 10.1097/00006231-200505000-00006. [19] Dijkers ECF, Kosterink JGW, Rademaker AP, et al. Development and characterization of clinical-grade 89Zr-Trastuzumab for HER2/neu immunoPET imaging[J]. J Nucl Med, 2009, 50(6): 974−981. DOI: 10.2967/jnumed.108.060392. [20] Niu G, Li ZB, Cao QZ, et al. Monitoring therapeutic response of human ovarian cancer to 17-DMAG by noninvasive PET imaging with 64Cu-DOTA-Trastuzumab[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36(9): 1510−1519. DOI: 10.1007/s00259-009-1158-1. [21] Orlova A, Wållberg H, Stone-Elander S, et al. On the selection of a tracer for PET imaging of HER2-expressing tumors: direct comparison of a 124I-labeled affibody molecule and trastuzumab in a murine xenograft model[J]. J Nucl Med, 2009, 50(3): 417−425. DOI: 10.2967/jnumed.108.057919. [22] Janjigian YY, Viola-Villegas N, Holland JP, et al. Monitoring afatinib treatment in HER2-positive gastric cancer with 18F-FDG and 89Zr-Trastuzumab PET[J]. J Nucl Med, 2013, 54(6): 936−943. DOI: 10.2967/jnumed.112.110239. [23] O'Donoghue JA, Lewis JS, Pandit-Taskar N, et al. Pharmacokinetics, biodistribution, and radiation dosimetry for 89Zr-Trastuzumab in patients with esophagogastric cancer[J]. J Nucl Med, 2018, 59(1): 161−166. DOI: 10.2967/jnumed.117.194555. [24] Guo XY, Zhu H, Zhou NN, et al. Noninvasive detection of HER2 expression in gastric cancer by 64Cu-NOTA-Trastuzumab in PDX mouse model and in patients[J]. Mol Pharm, 2018, 15(11): 5174−5182. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00673. [25] Guo XY, Zhou NN, Chen ZH, et al. Construction of 124I-Trastuzumab for noninvasive PET imaging of HER2 expression: from patient-derived xenograft models to gastric cancer patients[J]. Gastric Cancer, 2020, 23(4): 614−626. DOI: 10.1007/s10120-019-01035-6. [26] Tsukita S, Furuse M, Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001, 2(4): 285−293. DOI: 10.1038/35067088. [27] Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer[J/OL]. ESMO Open, 2023, 8(1): 100762[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10024138/. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100762. [28] Iwaya M, Hayashi H, Nakajima T, et al. Colitis-associated colorectal adenocarcinomas frequently express claudin 18 isoform 2: implications for claudin 18.2 monoclonal antibody therapy[J]. Histopathology, 2021, 79(2): 227−237. DOI: 10.1111/his.14358. [29] Ungureanu BS, Lungulescu CV, Pirici D, et al. Clinicopathologic relevance of Claudin 18.2 expression in gastric cancer: a meta-analysis[J]. Front Oncol, 2021, 11: 643872[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7969651/. DOI: 10.3389/fonc.2021.643872. [30] Kyuno D, Takasawa A, Takasawa K, et al. Claudin-18.2 as a therapeutic target in cancers: cumulative findings from basic research and clinical trials[J]. Tissue Barriers, 2022, 10(1): 1967080. DOI: 10.1080/21688370.2021.1967080. [31] Hu GL, Zhu WJ, Liu Y, et al. Development and comparison of three 89Zr-labeled anti-CLDN18.2 antibodies to noninvasively evaluate CLDN18.2 expression in gastric cancer: a preclinical study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(8): 2634−2644. DOI: 10.1007/s00259-022-05739-3. [32] Zhao CK, Rong ZN, Ding J, et al. Targeting claudin 18.2 using a highly specific antibody enables cancer diagnosis and guided surgery[J]. Mol Pharm, 2022, 19(10): 3530−3541. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00947. [33] Chen Y, Hou XG, Li DP, et al. Development of a CLDN18.2-targeting immuno-PET probe for non-invasive imaging in gastrointestinal tumors[J]. J Pharm Anal, 2023, 13(4): 367−375. DOI: 10.1016/j.jpha.2023.02.011. [34] Wang SJ, Qi CS, Ding J, et al. First-in-human CLDN18.2 functional diagnostic pet imaging of digestive system neoplasms enables whole-body target mapping and lesion detection[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(9): 2802−2817. DOI: 10.1007/s00259-023-06234-z. [35] Yang X, Liao HY, Zhang HH. Roles of MET in human cancer[J]. Clin Chim Acta, 2022, 525: 69−83. DOI: 10.1016/j.cca.2021.12.017. [36] Van Herpe F, Van Cutsem E. The role of c-MET in gastric cancer-a review of the literature[J/OL]. Cancers, 2023, 15(7): 1976[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10093530/. DOI: 10.3390/cancers15071976. [37] Perk LR, Stigter-van Walsum M, Visser GWM, et al. Quantitative PET imaging of Met-expressing human cancer xenografts with 89Zr-labelled monoclonal antibody DN30[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008, 35(10): 1857−1867. DOI: 10.1007/s00259-008-0774-5. [38] Jagoda EM, Lang LX, Bhadrasetty V, et al. Immuno-PET of the hepatocyte growth factor receptor Met using the 1-armed antibody onartuzumab[J]. J Nucl Med, 2012, 53(10): 1592−1600. DOI: 10.2967/jnumed.111.102293. [39] Klingler S, Fay R, Holland JP. Light-induced radiosynthesis of 89Zr-DFO-Azepin-Onartuzumab for imaging the hepatocyte growth factor receptor[J]. J Nucl Med, 2020, 61(7): 1072−1078. DOI: 10.2967/jnumed.119.237180. [40] Price EW, Carnazza KE, Carlin SD, et al. 89Zr-DFO-AMG102 immuno-PET to determine local hepatocyte growth factor protein levels in tumors for enhanced patient selection[J]. J Nucl Med, 2017, 58(9): 1386−1394. DOI: 10.2967/jnumed.116.187310. [41] Pawluczuk E, Łukaszewicz-Zając M, Mroczko B. The comprehensive analysis of specific proteins as novel biomarkers involved in the diagnosis and progression of gastric cancer[J/OL]. Int J Mol Sci, 2023, 24(10): 8833[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10218496/. DOI: 10.3390/ijms24108833. [42] Li S, Peck-Radosavljevic M, Kienast O, et al. Imaging gastrointestinal tumours using vascular endothelial growth factor-165 (VEGF165) receptor scintigraphy[J]. Ann Oncol, 2003, 14(8): 1274−1277. DOI: 10.1093/annonc/mdg344. [43] Zhu H, Zhao CK, Liu F, et al. Radiolabeling and evaluation of 64Cu-DOTA-F56 peptide targeting vascular endothelial growth factor receptor 1 in the molecular imaging of gastric cancer[J/OL]. Am J Cancer Res, 2015, 5(11): 3301−3310[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4697678/. [44] Hu K, Shang JJ, Xie L, et al. PET imaging of VEGFR with a novel 64Cu-Labeled peptide[J/OL]. ACS Omega, 2020, 5(15): 8508−8514[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7178340/. DOI: 10.1021/acsomega.9b03953. [45] Lorenzen S, Schwarz A, Pauligk C, et al. Ramucirumab plus irinotecan/leucovorin/5-FU versus ramucirumab plus paclitaxel in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, who failed one prior line of palliative chemotherapy: the phase Ⅱ/Ⅲ RAMIRIS study (AIO-STO-0415)[J/OL]. BMC Cancer, 2023, 23(1): 561[2022-11-20]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10278289/. DOI: 10.1186/s12885-023-11004-z. [46] Amrane K, Querellou S, Schick U, et al. Complete metabolic response assessed by FDG PET/CT to paclitaxel-ramucirumab in patients with metastatic gastroesophageal junction cancer[J]. Clin Nucl Med, 2020, 45(2): 127−128. DOI: 10.1097/RLU.0000000000002882. [47] Luo HM, England CG, Graves SA, et al. PET imaging of VEGFR-2 expression in lung cancer with 64Cu-labeled ramucirumab[J]. J Nucl Med, 2016, 57(2): 285−290. DOI: 10.2967/jnumed.115.166462. [48] Novy Z, Janousek J, Barta P, et al. Preclinical evaluation of anti-VEGFR2 monoclonal antibody ramucirumab labelled with zirconium-89 for tumour imaging[J]. J Labelled Comp Radiopharm, 2021, 64(7): 262−270. DOI: 10.1002/jlcr.3909. -
