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神经炎症是中枢神经系统（central nervous system，CNS）内的一种炎症和适应性反应，通常涉及小胶质细胞的激活，是多种神经系统疾病的病理标志。小胶质细胞的轻度激活具有神经保护作用，可以改善神经变性的早期症状，修复损伤；但过度激活会引起细胞因子表达失调，进而加速神经退行性改变[1]。评估CNS异常的“金标准”如尸检、手术病理等均存在一定的局限性。传统影像方法无法显示炎症相关的生理病理过程，已不能满足需要。PET是在分子影像水平上对活体进行成像，灵敏度高，可以用放射性核素对小胶质细胞进行标记，在疾病发展的临床过程中观察CNS的异常[2]，对CNS疾病的诊断有着独特的优势。在神经炎症显像方面，转位蛋白（translocator protein，TSPO）放射性配体的研究非常深入[3]。
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TSPO是一种相对分子质量为18 000的跨膜蛋白，主要位于线粒体内外膜的交界处，以前被称为外周苯二氮卓受体（peripheral-type benzodiazepine receptor，PBR）。TSPO参与许多与线粒体有关的重要生理过程，包括代谢和细胞生物能量学、线粒体呼吸、胆固醇转运、类固醇生成、免疫调节、卟啉转运和血红素生物合成等[4]。TSPO能够特异性结合各种类型的化学物质，外源性配体如苯二氮卓类、异喹啉甲酰胺、吲哚乙酰胺、吡唑并嘧啶和芳氧基苯胺，内源性配体包括卟啉、地西泮结合抑制剂等[5]。TSPO以不同的水平存在于大多数物种的多数组织中，在合成类固醇的肾上腺和性腺组织中含量最多，在心脏和肾脏中含量中等，在肝脏和大脑中的含量较低。
在PET研究中，TSPO通常被视为小胶质细胞活性的标志。在正常生理状态下，人脑中的TSPO含量很低。当有神经元损伤或发生神经炎症时，以小胶质细胞为主的胶质细胞被激活，TSPO表达量显著上调。小胶质细胞中高TSPO表达与多种神经退行性疾病和神经炎症疾病有关，包括帕金森病（Parkinson disease，PD）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）和由于急性损伤引起的神经炎症等。
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11C-PK11195是第一代TSPO放射性配体，针对11C-PK11195的研究在初期提供了许多关于CNS疾病中小胶质细胞活化的重要观点[6]。R型11C-PK11195的保留时间优于S型，因此11C-（R）-PK11195作为经典的TSPO配体，在CNS疾病研究中的应用最为广泛[7]。然而11C-（R）-PK11195亲脂性logD7.4=3.97，高于最佳值2.2[8]，其血浆蛋白结合率较高，与TSPO中等的亲和力使得图像信噪比较差，大脑通透性也较低，且用于标记的放射性核素11C的半衰期较短，其临床应用受到一定限制。
为了提高检测细微病变的灵敏度，第二代TSPO放射性配体被研发出来，如11C-PBR28、11C-DPA713、18F-DPA714、18F-PBR06、11C-vinpocetine、18F-FEPPA等。其中，11C-DPA713是最有潜力的第二代放射性配体之一，它的非特异性结合水平较低，在4种放射性配体的对比研究中，11C-DPA713在人脑中的信噪比最高[9]。但第二代放射性配体对TSPO基因外显子4（rs6971）的多态性敏感，根据其敏感程度将TSPO分为高亲和力（high-affinity binders，HABs）、混合亲和力（mixed-affinity binders，MABs）、低亲和力（low-affinity binders，LABs）3种类型[10]。TSPO密度相同但基因型不同的个体会产生不同的PET信号，因此成像前需要进行额外的TSPO基因分型, 以排除摄取量过低的LABs，并对HABs和MABs的结合水平进行适当校正[11]。
第三代TSPO放射性配体如11C-ER176、18F-GE180可以弥补这一局限性，它们对rs6971多态性的敏感性较低。11C-ER176是11C-（R）-PK11195的异构体，其表现出了许多优于母体的特性。11C-ER176具有更高的亲和力和稍低的亲脂性（logD7.4=3.55），具有高信噪比和适当的药代动力学特性。它在猴脑和人脑[12]中都具有高特异性结合的特性，在体外测试时对rs6971几乎不敏感。在一个对9名健康志愿者进行的11C-ER176显像的小型研究中，11C-ER176表现出了一定的敏感性，在LABs个体中的全脑结合潜力（binding potential，BPND）约为1.4±0.8，远低于HABs的4.2±1.3[12]。但11C-ER176在LABs中的BPND与广泛使用的11C-PBR28在HABs中的BPND大致相同，这表明其应用时无需排除LABs患者，并且可能具有更高的灵敏度[9]。因此，有研究者认为，11C-ER176是目前用于量化TSPO的最佳放射性配体[13]。新近研发出的18F-LW223、 18F-PBR316、18F-CB251在体外试验中也对rs6971基因多态性不敏感，适用于进一步的生物学和临床研究[14-16]。由表1可以得知历代代表性示踪剂的结构式及其特点。
表 1 历代转位蛋白放射性配体代表性示踪剂的结构式及其特点
Table 1. Structural formula and characteristics of representative tracers of transposable proteins in past dynasties
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脑卒中是发达国家人群中的主要健康问题之一，神经炎症是脑卒中后脑损伤病理生理过程中的主要反应。TSPO PET可以无创地监测脑卒中后神经炎症的发展。脑卒中部位和严重程度不同，TSPO在周围小胶质细胞中的表达程度也不同。
为了解小胶质细胞在脑卒中患者病灶中心和周围区域的活化过程，Gulyas等[20]使用11C-vinpocetine对9例患者进行显像，结果表明在梗死灶中心和周围均有TSPO表达的上调和小胶质细胞的增加，这种激活随着卒中时间的延长而减少，研究者认为可以使用11C-vinpocetine作为TSPO成像标志物，以观察脑卒中后小胶质细胞的变化。Chaney等[21]设计了缺血性脑卒中中11C-DPA713和18F-GE180的直接对比实验，发现小胶质细胞和（或）巨噬细胞活化与11C-DPA713 PET信号之间存在显著相关性，而这种相关性在18F-GE180中并不明显，这表明11C-DPA713能更准确地反映脑卒中中小胶质细胞的活化程度；在TSPO PET和活化星形胶质细胞之间未观察到显著相关性，这表明11C-DPA713对小胶质细胞具有一定的特异性。Barca等[22]研究了小胶质细胞再增殖对脑卒中小鼠CNS炎症和运动功能的影响，发现小胶质细胞再增殖的小鼠运动功能恢复的更好，表明第二代TSPO放射性配体18F-DPA714 PET成像可作为神经胶质再增殖的敏感生物标志物。以上研究结果表明，TSPO PET是研究与监测脑卒中后病理发展过程的有效手段。但在用18F-FEPPA研究小鼠脑卒中模型中脑白质部分的炎症时，研究者发现TSPO仅在损伤和损伤近端组织中表达，而在远端和非损伤相关的小胶质细胞中不表达，这表明TSPO PET不够灵敏，无法检测活化小胶质细胞的所有表型[23]。
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TBI主要指由外在的机械损伤引起的大脑正常生理和结构的紊乱，该损伤会引发小胶质细胞激活。小胶质细胞激活可以保护脑组织免受损害，或在其慢性激活时进一步引起脑损伤[24]。
在小鼠闭合性头部损伤模型中，18F-DPA714 PET在TBI后第7天和第16天显示损伤部位的放射性示踪剂摄取增加。18F-DPA714摄取与放射自显影中IBA1（小胶质细胞特异性抗体）染色区域一致，这表明其具有一定的特异性。Israel等[25]认为18F-DPA714在PET中的摄取与闭合性头部TBI后的创伤严重程度、脑代谢缺陷和小胶质细胞活化相关。也有类似研究结果证实TSPO PET成像是研究TBI炎症反应的有用工具，并具有监测药物抗炎治疗的潜力[26]。然而在使用18F-FEPPA对轻度TBI小鼠进行研究时，流式细胞术分析结果显示，TBI后3 d同侧大脑中TSPO 表达水平升高，但小胶质细胞仅占大脑中TSPO表达水平升高细胞的58.3%。这表明轻度TBI时TSPO是比激活的小胶质细胞更好的神经炎症标志物[27]。也有研究结果显示，11C-PBR28可以对TBI后及其治疗过程中的神经炎症程度进行监测[28]。以上内容均表明TSPO PET在TBI中具有一定应用价值。
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AD是一种严重的神经退行性疾病，其特征是记忆力减退和认知能力下降，主要与β淀粉样蛋白沉积以及tau蛋白的异常神经原纤维缠结有关。病理研究结果显示β淀粉样蛋白斑块周围持续存在炎症反应，并且炎症反应出现在痴呆症状之前[29]。
在一项11C-PK11195和11C-PIB的联合研究中（11C-PIB可以靶向结合沉积的淀粉样蛋白），AD患者额叶、颞叶、顶叶、枕叶和扣带皮层的小胶质细胞活化程度增加了20%~35%，同时11C-PIB PET在这些区域中显示tau蛋白负荷增加了2倍，二者存在较强的关联性[30]。tau蛋白负荷上升与更高水平的炎症相关，这表明11C-PK11195可以通过量化TSPO的表达显示AD病变的严重程度。在AD小鼠的模型中，18F-GE180在全脑和海马中的摄取和特异性结合与体外放射性自显影结果一致，其结合特异性和稳定性均被验证，这表明18F-GE180 PET成像可用于AD进展和治疗期间神经炎症的监测[31]。在AD小鼠模型中，同样也证实了TSPO PET显像在检测小胶质细胞的某些表型上存在局限性[23]。Tournier等[32]的实验结果证明，AD小鼠模型中TSPO结合的增加先于β淀粉样蛋白沉积。因此TSPO PET显像作为一种灵敏的影像方法，可能有利于对AD患者进行早期干预，并监测其治疗效果。
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HD是一种无法治愈的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白编码基因中的三核苷酸重复引起，会导致严重的运动、认知和精神缺陷。神经炎症是HD的重要早期病理过程，HD患者CNS和血浆中的炎性细胞因子均有升高[33]。
Simmons等[34]利用TSPO示踪剂18F-PBR06来检测2个HD小鼠模型中的活化小胶质细胞并监测其对LM11A-31（一种新型的靶向口服类药物）治疗的反应，LM11A-31是p75神经营养素受体的配体，可减轻HD小鼠的神经炎症，结果显示，18F-PBR06 PET信号的空间分布类似于离体脑放射自显影，与小胶质细胞激活标志物相关，证实了LM11A-31可减轻神经炎症。具有明显HD症状的患者的苍白球和壳核中的11C-ER176 SUV均较高[35]。Rocha等[35]用11C-ER176 PET/MRI对HD患者的病情进行评估，结果显示，具有明显HD的个体的苍白球和壳核中11C-ER176 SUV均较高，小胶质细胞的激活和疾病严重程度存在显著相关性。还有研究使用11C-PBR28 PET/MRI测量TSPO的表达，观察到11C-PBR28信号与脑萎缩程度有很好的相关性。Lois等[36]认为或许11C-PBR28可用于评估HD的进展，在评估神经炎症疗法的临床试验中有一定的价值。这表明小胶质细胞激活与疾病进展有关。
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PD是一种与运动减少、震颤和强直相关的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部中的多巴胺能神经元进行性丧失，并出现称为路易体的α-突触核蛋白阳性聚集体。α-突触核蛋白聚集会促进小胶质细胞活化和神经元功能障碍。神经炎症，特别是小胶质细胞的激活，在PD发病机制中起关键作用[37]。
用11C-PK11195对PD患者进行临床检查，发现PD患者的脑桥、基底神经节、额叶和颞叶皮质区域的11C-PK11195平均结合水平均显著增加，但没有发现在PD早期出现小胶质细胞的激活[38]。Iannaccone等[39] 使用11C-PK11195对路易体痴呆和PD的研究也支持PD中小胶质细胞活化的观点。Varnas等[40]使用11C-PBR28进行研究后指出，11C-PBR28对LABs的亲和力明显低于11C-PK11195，并且没有发现11C-PBR28和18F-FE-PE2I（一种可靶向多巴胺转运蛋白的示踪剂）的结合参数之间存在相关性。这可能与第二代放射性配体对TSPO rs6971多态性灵敏有关。因此，分析图像时应注意区别第一、二代放射性配体，且需要更多的研究结果来证实TSPO PET显像对PD的价值。
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MS是一种以神经变性和脱髓鞘为特征的炎症性疾病，MS发病机制包括单核细胞和T细胞的募集、轴突和髓鞘的损伤，伴随有小胶质细胞的激活。
在第二代放射性配体18F-PBR06的预实验中，研究者发现MS患者丘脑和脑桥部位的放射性摄取明显升高，这与该患者MRI发现的异常区域一致[41]。de Paula等[42]同时使用11C-MeDAS（可监测髓磷脂含量，有脱髓鞘病变时摄取减少）、11C-PK11195和18F-FDG对脱髓鞘大鼠进行研究，发现18F-FDG摄取没有变化，11C-PK11195摄取明显增加，同时11C-MeDAS的摄取显著降低，后两者有较好的一致性。有研究者在局灶性迟发型超敏反应实验性自身免疫性脑脊髓炎中用18F-GE180监测其治疗效果，发现在治疗2周后的第44天，抗迟现抗原4单克隆抗体治疗的动物中18F-GE180摄取呈下降趋势（P=0.067），而在治疗31 d时停止抗迟现抗原4单克隆抗体治疗4 d会导致神经炎症的短暂反弹增加[43]，与实际治疗效果一致，这表明18F-GE180可用于监测MS的治疗效果。有关18F-DPA714的研究结果表明，TSPO PET还可用于预测MS病变[44]。
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靶向TSPO PET成像是最有希望的非侵入性诊断CNS疾病的方法之一。作为CNS生物标志物的TSPO，其放射性配体可以展示TSPO参与疾病的过程，包括它对线粒体多种功能的调节等。而TSPO表达不仅与小胶质细胞激活有关，还可能与疾病严重程度有关，可以作为疾病进展的指标。
近年来，有证据表明神经胶质细胞参与了抑郁症的发病机制[45]，可能是抑郁症诊断和治疗的关键。小胶质细胞状态的动态转变可能在抑郁症中发挥关键作用[46]。也有初步临床试验结果表明 TSPO 配体可能对治疗神经和精神疾病有价值[4]。因此，精神类疾病患者可得益于TSPO放射性配体的应用，尤其是重度抑郁症的患者[47]。
然而，不同的TSPO放射性配体在不同CNS疾病中的结果可能不同，TSPO成像靶点本身也具有一定的局限性，比如其示踪剂摄取的程度与小胶质细胞活化类型有关；TSPO可在小胶质细胞外的多种细胞中表达；该放射性配体的特异性较低，存在“异病同影”的情况，需要结合临床症状加以鉴别等。因此还需要开发其他类型的示踪剂予以补充。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王明贞负责综述的撰写、最终版本的修订；韩巍负责文献的收集与整理；付鹏、赵长久负责综述的审阅与修订
靶向转位蛋白正电子示踪剂在神经炎症显像方面的应用
The application of targeted translocator protein positron tracers in neuroinflammation imaging
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摘要: 神经炎症是许多中枢神经系统疾病共有的病理表现，而小胶质细胞会在中枢神经系统受到损伤后率先产生应答。相对分子质量为18 000的转位蛋白(TSPO)在神经炎症发生时高表达于小胶质细胞，这一特性使得该蛋白适用于评估脑内小胶质细胞的活化增生情况。从靶向TSPO放射性配体研发至今，已有60多种靶向TSPO的放射性配体被研发用于神经炎症疾病的研究，以期对其病理过程有更深入的了解。笔者就靶向TSPO正电子示踪剂在神经炎症显像方面的应用进行综述。
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关键词:
- 神经炎 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 小胶质细胞 /
- 转位蛋白 /
- TSPO放射性配体
Abstract: Neuroinflammation is a common pathological manifestation of many central nervous system diseases, and microglia are the first to respond to damage to the central nervous system. The relative molecular mass of 18 000 translocator protein (TSPO) is highly expressed in microglia at the onset of neuroinflammation, a property that makes it suitable for assessing the activation of microglia proliferation in the brain. Since the development of radioligands targeting TSPO, more than 60 radioligands targeting TSPO have been developed for the study of neuroinflammatory diseases in order to gain a better understanding of their pathological processes. The author reviews the use of targeted TSPO positron tracers for neuroinflammatory imaging.-
Key words:
- Neuritis /
- Positron-emission tomography /
- Microglia /
- Translocator protein /
- TSPO radioligands
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表 1 历代转位蛋白放射性配体代表性示踪剂的结构式及其特点
Table 1. Structural formula and characteristics of representative tracers of transposable proteins in past dynasties
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