TgAb是针对Tg不同抗原决定簇产生的多克隆抗体，以免疫球蛋白G为主，主要来源于甲状腺内B淋巴细胞，其余由颈淋巴结和骨髓中的免疫细胞产生^[6]。在约25%的DTC患者和10%的健康人群血清中，TgAb呈高水平表达^[7]。在Tg表面有40个抗原表位，其中只有4~6个可被甲状腺内B淋巴细胞识别，而甲状腺癌细胞产生的Tg表位与正常甲状腺细胞产生的Tg表位不同，不同疾病背景下的抗原表位和免疫原性也会造成TgAb的差异^[8]。因此，与DTC相关的TgAb的产生机制可能为以下3种：（1）由潜在的自身免疫性甲状腺疾病引起，包括桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）和Graves病，伴有HT的DTC组织病理学检查结果常以甲状腺广泛、弥漫性淋巴细胞浸润为特征；（2）肿瘤相关非特异性炎症引起的免疫反应，潜在原因可能是肿瘤组织可释放免疫原性更强的Tg抗原^[9]；（3）对肿瘤破坏正常滤泡细胞释放出的Tg产生的免疫反应。不伴有HT的DTC的组织病理学检查结果主要表现为瘤体周边出现较为明显的淋巴细胞浸润，即通过淋巴细胞在肿瘤周围大量增殖浸润以限制疾病的蔓延，从而作为一种保护机制在DTC中发挥作用。由于DTC和HT与TgAb的产生均密切相关，在TgAb水平较高的DTC患者中，TgAb的确切产生机制常难以判断。由此可见，不同疾病引发的TgAb水平升高不能一概而论。有研究结果显示，TgAb在伴HT的DTC患者中的阳性率显著高于不伴HT的患者，由此推测大多数TgAb是由自身免疫反应引起的，只有少数情况归因于肿瘤特异性免疫反应，如当大量淋巴结转移尤其是侧方淋巴结转移时，TgAb主要通过淋巴结内癌细胞的局部免疫反应直接诱导产生，同时可在局部肿瘤免疫微环境的作用下间接产生^[10]。目前TgAb在DTC发病机制中的作用尚不明确，当甲状腺组织遭到癌细胞或炎症细胞攻击和破坏时可产生TgAb，但TgAb本身并不会对正常甲状腺造成刺激^[11]。尽管已有研究报道TgAb水平的升高与DTC发病风险的增加有关，血清TgAb的存在与浓度可作为DTC发病的独立预测指标^[12]，但美国甲状腺协会并不推荐DTC患者术前常规检测TgAb^[4]。

TgAb水平存在个体差异，其在DTC患者中的表达水平可能与多种因素相关，如患者的临床病理特征和病灶的功能代谢特征，前者主要包括患者确诊时的年龄、原发肿瘤的基本特征、淋巴结和远处转移及基因突变情况，这决定了不同患者的疾病分期；功能代谢特征包括糖代谢和放射性碘亲和力，能反映出病灶的活跃状态和分化程度的改变。以上因素均与患者的预后关系紧密，由此可以进一步推测TgAb水平对DTC预后的影响。

血清TgAb水平在确诊时处于不同年龄段的DTC患者中存在差异。Wassner等^[13]报道，儿童甲状腺癌患者确诊时的TgAb阳性率高于成人患者，潜在原因是儿童患者发生自身免疫性甲状腺炎的概率较成人患者高20%~50%，这表明儿童可能对肿瘤产生更强的自身免疫反应；同时，儿童甲状腺癌的高TgAb阳性率可能反映出比成人患者处在疾病更晚期的倾向，如发生更多局部与远处转移；此外，他们还观察到儿童DTC患者经初始治疗后，约半数患儿的TgAb水平在相对较短时间内转阴至消失，而另一半患儿的高TgAb水平将持续很长时间，且这种现象较成人更常见，这可能同样由年龄相关的免疫反应的差异所致。因此，在临床诊疗过程中，应提高对TgAb阳性的儿童DTC患者血清TgAb水平的随访警惕性。2020年发布的《中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识》建议，儿童甲状腺结节术前应常规检测TgAb水平，将Tg和TgAb共同作为儿童DTC治疗后随访的肿瘤标志物，动态观察TgAb阳性患儿的血清TgAb水平变化趋势^[14]。还有研究结果表明，TgAb阳性率随年龄的增长而增加，高龄DTC患者的TgAb滴度更高^[15]。综上，我们推测儿童和老年患者相对于青、中年DTC患者的TgAb阳性率更高，且血清TgAb水平普遍更高。

DTC原发肿瘤特征包括肿瘤大小、外侵犯程度和有无包膜浸润及多灶病变。Ernaga-Lorea等^[15]研究发现，TgAb水平升高的患者相对肿瘤长径较长且处在疾病较晚期。另有一项纳入420例初次术后的DTC患者的研究结果显示，肿瘤大小在1 cm以上且具有多发病灶的DTC患者的TgAb水平较高，包膜浸润和中央淋巴结转移与TgAb水平升高显著相关^[16]。Jo等^[10]回顾性分析了1 171例DTC患者的术前TgAb水平，其中阳性患者254例（21.7%），结果显示，TgAb阳性可能与原发肿瘤的不良特征有关，包括淋巴管浸润、淋巴结转移和侧方淋巴结转移率的增加。其他研究报道，TgAb水平升高患者的甲状腺外侵犯显著增加，可为DTC的诊断和预后提供有效信息^[12]。综上，我们猜想TgAb水平在某种程度上可反映DTC原发灶特征，TgAb高水平可能提示较长的肿瘤长径、多发病灶以及发生包膜浸润和甲状腺外侵犯的概率更高。

甲状腺癌细胞可通过甲状腺内淋巴管扩散到淋巴结，最常见于颈部淋巴结，20%~90%的DTC患者会发生淋巴结转移^[17]。在治疗后的随访中发现，5%~20%的DTC患者会出现局部或区域复发，这与初始治疗不彻底或肿瘤侵袭性较高有关，10%~15%的DTC患者会发生远处转移，转移部位通常在肺和骨骼，较少见于脑、肝脏和皮肤。与PTC相比，滤泡状甲状腺癌局部淋巴结受累较少但远处转移概率较高^[18]。目前已有多个研究报道，TgAb的存在与DTC患者淋巴结转移相关，TgAb阳性的DTC患者淋巴结转移率高于TgAb阴性的患者^{[10, 16, 19-20]}。TgAb在DTC淋巴结转移中的作用机制尚未明确，在DTC伴淋巴结转移患者中TgAb水平较高，其潜在原因可能是晚期肿瘤在甲状腺或淋巴结内能产生更强的免疫反应，Tg表达增强或免疫原性诱导产生TgAb的能力提高^[13]。

有关DTC患者的TgAb水平与远处转移关系的报道较少，在一项关于甲状腺自身免疫抗体水平与PTC临床病理特征关系的研究中，共纳入了1 126例PTC患者，其中213例发生远处转移，且自身免疫抗体阳性患者的远处转移率远小于抗体阴性患者（9.72%对22.08%，P<0.001），这提示甲状腺自身免疫抗体可能是阻止PTC患者发生远处转移的保护性因素^[19]。该研究结论似与TgAb是淋巴结转移的危险因素相悖，潜在原因可能是TgAb的存在使表达特异性抗原的癌细胞侵入淋巴管时更容易定位到淋巴结，而侵入血管时更难定位到其他软组织器官。综上，对于TgAb在DTC患者颈部淋巴结和远处转移中的不同作用机制还需进一步探讨。此外，Giagourta等^[21]指出，HT与PTC淋巴结或远处转移呈负相关，伴HT者较不伴HT者淋巴结和远处转移率均较低，导致该结论的原因可能是该研究仅纳入了经组织病理学检查结果证实合并HT的PTC患者，并非全部高水平TgAb的PTC患者。因此，对于TgAb的相关研究应着重区分其产生机制，基于自身免疫性甲状腺疾病背景与肿瘤Tg抗原引发免疫反应来源的TgAb水平的研究可能得出截然不同的结果。

BRAF是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在细胞生长信号中起关键作用，在约45%的PTC患者中检测到了BRAF基因突变，其中BRAF密码子600的突变（BRAF^V600E）是最常见的类型^[22]。PTC患者BRAF^V600E突变与其甲状腺外侵犯、淋巴结转移、较晚的肿瘤分期和疾病复发相关，Li等^[23]探讨了TgAb效价与甲状腺癌侵袭性之间的潜在关系，指出TgAb阳性的PTC患者BRAF^V600E和核因子кB的表达水平明显高于TgAb阴性的患者。目前，BRAF基因突变导致高TgAb水平可用炎症-免疫反应机制来解释：在PTC中，推进细胞肿瘤性转化的癌基因（如BRAF^V600E）可能潜在地诱导炎症致肿瘤微环境^[24]，同时，BRAF基因位于大鼠肉瘤病毒基因下游，可上调甲状腺炎症相关基因的敏感性^[25]，进而引起局部免疫反应，导致TgAb水平升高。Zhang等^[26]则持有不同观点，与BRAF基因未突变组患者相比，突变组患者的TgAb水平呈上升趋势，进一步细化分组TgAb滴度后，BRAF^V600E突变率随TgAb水平的升高而下降，其潜在原因可能是合并HT的PTC患者发病过程中因自身免疫参与而起到对甲状腺癌的保护作用，在产生高水平TgAb的同时也限制了BRAF基因突变作为肿瘤侵袭性因素的发生。目前，国内外关于BRAF基因突变与TgAb水平的关系暂无统一定论，尚待进一步研究。

对于一般的DTC患者而言，¹⁸F-FDG PET/CT摄取增加与肿瘤的去分化和侵袭性行为相关，可作为一个潜在预后指标。然而，不仅肿瘤组织有¹⁸F-FDG高摄取，不同类型的炎症部位也可能有¹⁸F-FDG高摄取，因此在TgAb阳性的DTC患者中，¹⁸F-FDG高摄取无特异性。Morbelli等^[27]在对DTC患者初次治疗后的随访中发现，随着TgAb水平的升高，病灶部位的糖代谢明显增强，此时¹⁸F-FDG摄取增加并不代表肿瘤的高侵袭性，可能与局部淋巴细胞浸润相关；同时，他们还观察到放射性碘和PET/CT显像均为阳性的DTC患者的TgAb水平显著升高，而只有PET/CT阳性的碘难治性DTC患者的TgAb水平较低，进一步证实了TgAb的产生与转移性病变保留分泌Tg的功能有关，而低TgAb水平的PET/CT阳性患者与进行性碘摄取能力的丧失及侵袭性增加有关。而张娜等^[28]的研究结果却显示，自身免疫性甲状腺疾病产生的多种细胞因子和高TgAb滴度使钠碘同向转运体（sodium iodide symporter，NIS）表达水平下降，摄取的¹³¹I减少，进而可能降低¹³¹I清甲疗效。另有研究结果显示，BRAF^V600E突变亦可抑制PTC患者NIS的表达，降低¹³¹I的诊疗效果，因此也更常与肿瘤¹³¹I亲和力丧失和复发性疾病治疗失败相关^[29]。同时纳入BRAF^V600E和TgAb水平进行放射性碘治疗效果的研究时，Zhang等^[26]发现二者共存时患者的治疗成功率最低。前文Li等^[23]提到PTC患者的TgAb阳性与BRAF^V600E突变关系密切。综上，我们猜想，自身免疫性甲状腺疾病环境、TgAb水平、NIS表达及BRAF突变四者之间的相互作用对DTC患者碘治疗效果和预后产生了不容小觑的影响，还需更多的临床研究结果来验证。

对于接受甲状腺全和（或）次全切除术及放射性碘消融治疗后的TgAb阳性的DTC患者，尽管目前已有相关研究结果证实了以TgAb作为替代Tg的随访肿瘤标志物的可行性，但与Tg不同的是，TgAb水平只提示免疫系统的活动而不能反映患者体内肿瘤负荷，此外，通过刺激TSH水平不能提高TgAb作为替代肿瘤标志物的敏感性^[30]。因此，在此类患者治疗后的随访中，评估血清TgAb水平的变化趋势比绝对值更重要，并且在判断TgAb水平是否干扰Tg测定值时，监测TgAb水平的变化比仅定性（阳性或阴性）更有临床价值。

目前，对于TgAb水平预测DTC复发的临界点尚存争议，《分化型甲状腺癌术后¹³¹I治疗前评估专家共识》建议当TgAb≥40 U/ml且呈持续升高趋势时应警惕疾病持续或复发的可能^[2]。为了更好地评估疾病复发风险，美国甲状腺学会指南提出了DTC术后及碘治疗后实时、动态随访的疗效反应评估体系^[4]。南楠等^[31]回顾性纳入了95例碘治疗后TgAb阳性的DTC患者，通过分析不同影像学疗效反应和TgAb水平变化的关系，发现¹³¹I治疗后TgAb水平下降越显著，提示治疗效果越好，可作为临床疗效评估的早期参考指标。若随访中发现血清TgAb水平持续升高且结构和功能成像均未能检测到疾病存在的证据时，可判定该患者为生化疗效反应不佳，需对其血清Tg和TgAb水平进行密切跟踪，必要时加行其他检查（如¹⁸F-FDG PET/CT）积极寻找可疑病灶。对于检测不到Tg的结构性疗效反应不佳的患者，需通过观察TgAb水平随时间的变化趋势来预测疾病发展情况，并结合病变特征决策下一步治疗或随访方案。Bueno等^[32]报道，TgAb水平的变化趋势可以肯定地用作替代标志物，并且在预测结构性疗效反应不佳时，血清TgAb水平的变化趋势比绝对值价值更高。因此，TgAb水平的动态监测不仅能够实时反映DTC患者的手术和碘治疗效果，还可早期发现可疑复发病灶，以便及时做出临床决策和处理。

在DTC患者行甲状腺全切除术和放射性碘消融术清除所有甲状腺组织后，引起自身免疫反应的Tg抗原随之消失，进而导致自身免疫过程和循环存在的TgAb消失；相反，血清TgAb水平升高或持续高水平可能表明存在残留或复发的甲状腺（癌）组织^[6]。最近的一项Meta分析结果显示，TgAb水平升高或持续高水平者比下降者有更高的肿瘤持续和（或）复发风险、病死率，与DTC预后不良有关，这提示TgAb水平变化趋势可作为DTC患者随访的预后指标^[20]。

TgAb水平在随访中的预后价值具有时间依赖性。TgAb水平在甲状腺切除术后的最初几天短暂下降，这可能是由于手术损伤后Tg水平升高，Tg与TgAb形成抗原-抗体复合物，继而快速代谢清除所致。此后，患者在手术或碘治疗后的前几周内，可出现TgAb水平一过性升高，并在几个月内再次下降，潜在原因是手术及¹³¹I辐射诱导甲状腺组织和细胞损伤，急性释放大量Tg抗原引起继发性免疫反应^[4]。这种暂时升高的TgAb水平与DTC的复发风险和预后无关，不能提示潜在的进展性疾病，应在治疗后至少6个月评估疾病状态^[30]。然而，一项纳入72例接受¹³¹I治疗的TgAb阳性DTC患者的研究结果显示，¹³¹I治疗后早期（1.5个月及3个月）的TgAb变化幅度即可较好地预测疗效^[33]。在随后的监测中，由于甲状腺组织清除，Tg抗原水平下降，TgAb水平也会随之下降，历时几个月到几年不等^[6]。

Kim等^[34]研究发现，放射性碘消融治疗后6~12个月的TgAb水平变化对于TgAb阳性的DTC患者可能是一个有效的预后指标，术后第一年TgAb水平下降>50%（下降到初始值的50%以下）的患者在随后5年的复发风险很低，其他学者也得出了相似结论^{[15, 35]}。Rosario等^[36]的研究结果显示，在放射性消融后TgAb水平下降>50%的患者中，器质性疾病的发生率<5%；而在TgAb水平无明显降低的患者中，大约有10%的低风险患者和超过20%的中风险患者患有结构性疾病。约20%的患者在治疗后一年内TgAb水平下降到较低水平继而稳定存在，或是TgAb水平持续升高，但影像学检查未找到疾病持续和（或）复发的证据，可能仍有少量正常组织残留或存在未能发现的微灶肿瘤，或与自身免疫性甲状腺炎的背景有关，又或与一些淋巴细胞的记忆细胞长期保持产生抗体的能力相关^[9]。然而，20%~30%的TgAb持续阳性的DTC患者会出现结构复发性疾病，复发的肿瘤的Tg可能更具免疫原性，导致TgAb水平再次升高^[37]。

长期随访结果显示，约75%的DTC患者的TgAb水平呈下降趋势，只有一半患者达到TgAb阴性状态，治疗前TgAb水平较高则消失的可能性较小^[9]。此外，在随访中研究者还发现，部分TgAb阴性的DTC患者转为阳性，这可能也对疾病复发有一定提示意义。Kim等^[34]报道，在已证实的20例持续或复发的DTC患者中，有3例患者的TgAb由阴性转为阳性。Yin等^[37]观察到5%的TgAb阴性DTC患者转为阳性，且有6例患者在复发时TgAb均为阴性，而在复发后的中位时间（2.1年）变为阳性。我们猜测在DTC复发后，TgAb的状态改变具有滞后性，具体转阳时间可能受患者自身免疫、Tg免疫原性和肿瘤发展情况的影响。

综上，经放射性碘消融治疗后TgAb水平下降的患者应积极随诊、定期监测（即基于肿瘤初始分期的TSH抑制和常规影像学检查）：TgAb水平升高的患者可采用多种影像学检查方法，包括颈部超声、CT、¹³¹I诊断性全身显像或PET/CT等来进行可疑病灶的探查；TgAb水平在下降后达到平台期的患者应根据其实际情况选择管理方案，若在之后随访中TgAb水平继续缓慢下降或始终保持低水平稳定值，只进行定期随访监测即可；若TgAb水平在平台期后继续升高，或患者出现不适临床症状，应积极行其他检查寻找是否有潜在复发或转移病灶。此外，在DTC患者的长期随访中，应定期监测患者TgAb水平的变化，根据疗效反应评估体系实时、动态评估疾病状态。

TgAb转阴时间因人而异，且不同个体之间差别很大，可受多种因素影响，如治疗前TgAb水平、HT背景、肿瘤相关免疫反应等。既往研究结果显示，TgAb水平的中位血清半衰期为10周，中位消失时间为3年^[35]。一项回顾性研究结果显示，TgAb阳性的PTC患者大多数在¹³¹I治疗后1年内转阴，转阴时间与清甲前TgAb水平明显相关，中位转阴时间约为10个月^[38]。其他研究者也得出了相同结论，DTC患者放射性碘消融前TgAb水平越高，下降速度越缓慢，转阴时间越长^[39-40]；另一方面，Song等^[39]还发现，当行放射性碘消融前TgAb水平处于相同范围时，甲状腺过氧化物酶抗体的阳性状态可显著提升TgAb转阴率，缩短3~5年的转阴时间，而Matrone等^[40]未观察到甲状腺过氧化物酶抗体状态对TgAb下降时间和速率的影响。还有研究结果显示，¹³¹I治疗距手术时间的长短、淋巴结的分期及转移率和应用硒制剂等均可影响TgAb水平^[41-43]。

综上所述，DTC患者在手术及放射性碘治疗后需进行长期规律随访，定期复查血清Tg水平的同时需结合TgAb水平进行分析。在始终无法测得Tg水平但TgAb阳性的情况下，应以血清TgAb水平的变化趋势作为DTC患者长期随访的肿瘤标志物。TgAb水平的变化趋势与疾病的预后紧密相关：TgAb水平持续下降往往预示疾病的好转；TgAb稳定高水平存在需警惕有残留病灶；评估疾病状态时，TgAb水平的上升或再次出现应与治疗后早期应激引起的免疫反应相区分；而进行性TgAb水平升高可能是疾病复发和转移的早期指标。当TgAb水平提示疾病持续或复发时，应接受更广泛的评估，以便及早发现结构性或功能性病灶并给予相应处理。此外，不同疾病背景下产生的TgAb与DTC的关系不可一概而论，TgAb在DTC发病过程中的确切产生机制、免疫过程与DTC疾病预后关系均尚待阐明，TgAb、HT和DTC三者之间的相互作用还应进一步思考和研究。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明　赵翊含负责命题的提出与设计、综述的撰写；林岩松负责命题的提出、综述最终版本的修订；赵新明负责命题的提出、综述的审阅与修订