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甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升，尤以甲状腺乳头状癌发病率的增长为著[1]，女性的发病率明显高于男性。分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常见的甲状腺癌，占甲状腺癌的90%以上，其主要包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌[2]，DTC患者的10年生存率>90%[3]，约23%的DTC患者会发生远处转移[4]，其中约1/3发生失分化，最终发展为碘难治性DTC（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC患者的预后较差，生存期仅为2.5~3.5年，手术、放射性碘和TSH抑制治疗对大多数DTC患者有效，但对RAIR-DTC患者的治疗手段有限[6]。近年的研究结果表明，多激酶抑制剂（MKI）可显著延长进展性RAIR-DTC患者的中位无进展生存期，但几乎所有患者都会产生不同程度的药物相关不良反应，从而降低其生活质量以及对治疗的坚持，最终影响疗效[2, 7-8]。因此，仍有必要确定新的诊断和治疗靶点，以便更有效地识别和治疗RAIR-DTC患者。前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）又称谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一种高度局限于前列腺上皮的Ⅱ型跨膜糖蛋白[9]，近年来，靶向PSMA显像及治疗有了突飞猛进的发展[10]，PSMA已成为前列腺癌放射性核素显像及治疗的有效分子靶点[11-12]。多个研究结果表明，DTC新生血管内皮细胞中存在PSMA的表达[13-17]，靶向PSMA显像及治疗在DTC中亦表现出良好的应用前景[18-23]。本文就PSMA在DTC诊断及治疗中的研究进展做一概述。
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PSMA是一种跨膜蛋白，由叶酸水解酶1基因（FOLH1）编码，主要分布于前列腺、肾脏、唾液腺、神经系统胶质细胞和小肠空肠刷状缘[24]。PSMA在前列腺癌患者中过表达，这使其成为前列腺癌显像和治疗的有效靶点[24]。有研究结果表明，PSMA亦表达于某些实体恶性肿瘤（包括DTC[15]）的肿瘤相关新生血管内皮细胞中[25]。免疫组化结果显示，PSMA仅在肿瘤的新生血管中表达，在正常甲状腺组织和肿瘤细胞中并无表达[15]。有研究结果表明，PSMA可能通过降解细胞外基质和参与整合素信号转导参与肿瘤相关的血管生成[26]。血管生成对原发肿瘤和转移瘤的发展、生长至关重要[27]，PSMA在肿瘤相关新生血管内皮细胞中表达，而在邻近正常组织中无明显表达，这使其成为抗血管生成治疗的潜在靶点。目前，关于PSMA的临床研究大多集中于前列腺癌，而PSMA在DTC中表达的研究目前仍处于探索阶段。
Heitkötter等[13]的免疫组化研究结果表明，31例甲状腺乳头状癌患者中，18例的组织新生血管内皮细胞中PSMA表达阳性（9例低表达、9例高表达）；10例甲状腺滤泡状癌患者中，4例表达阳性（2例低表达、2例高表达）。Bychkov等[14]对267例甲状腺癌患者的组织样本和191例非肿瘤性甲状腺患者的组织样本进行免疫组化分析，结果显示，超过50%的DTC患者组织新生血管内皮细胞中PSMA的表达为阳性，其中RAIR-DTC患者组织血管内皮细胞中的表达更高（24份组织样本中，15份为阳性，阳性率为62.5%）。Moore等[15]对68例甲状腺肿瘤患者的91份组织样本进行了评估，其中DTC患者组织样本37份（包括20份乳头状癌、11份滤泡状癌、6份RAIR-DTC），评估结果表明，所有DTC组织血管内皮细胞中PSMA的表达均为阳性，其中64%的乳头状癌组织染色强度为中度或重度，45%的滤泡状癌组织染色强度为中度或重度，33%的RAIR-DTC组织染色强度为中度或重度。一项纳入59例DTC患者的回顾性研究的结果显示，肿瘤组织新生血管内皮细胞中PSMA表达水平>10%的患者有42例[17]。以上研究结果均证实了PSMA在DTC中的表达阳性率均>50%，且以RAIR-DTC患者为著，但各研究的阳性率不尽相同，可能是不同研究中的纳入标准不同所致。目前尚无对DTC患者PSMA的表达机制进行的基础研究，后续仍需进一步的研究以阐明PSMA表达的异质性。
颈部淋巴结是DTC最常见的转移部位[2]，Santhanam等[16]利用PSMA单克隆抗体对3例DTC患者的转移性淋巴结标本进行染色，结果显示3例患者组织样本的新生血管内皮细胞中PSMA表达均为阳性。Moore等[15]研究发现，9例远处转移的DTC患者组织样本的新生血管均有PSMA表达，而12例仅淋巴结转移的DTC患者组织样本中，17%无PSMA表达。目前的研究多局限于DTC原发病灶的PSMA表达，转移性病灶的PSMA表达是否更高还需进一步研究。
目前免疫组化研究的样本量仍较少，尤其缺乏转移性病灶表达PSMA的大样本组织病理学研究，因此需要更多大样本的临床和基础研究阐明DTC患者中PSMA表达的相关机制。
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131I全身显像灵敏度高，在检测具有摄碘功能的转移灶方面具有独特优势，可以发现其他影像（如CT、MRI、超声）不能发现的病灶[2]。DTC失分化病灶不能摄碘，因此18F-FDG PET显像对血清甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）阳性、131I全身显像阴性的患者具有重要的诊断价值[2]。近年来，越来越多的研究结果表明，68Ga-PSMA PET显像不仅能发现摄碘转移灶、131I全身显像阴性但18F-FDG显像阳性的病灶，更能检测出131I全身显像阴性且18F-FDG显像亦呈阴性的病灶[21-22，28-29]，这提示68Ga-PSMA PET/CT可作为DTC患者，尤其是RAIR-DTC患者辅助的显像手段。68Ga-PSMA PET/CT和（或）PET/MRI显像可用于前列腺癌患者PSMA放射性核素治疗的筛选与监测[30]。有研究者发现，68Ga-PSMA PET/CT亦有助于筛查由于高摄取PSMA而能够接受PSMA靶向放射性核素治疗的DTC患者[22]。
Verburg等[28]对1例131I全身显像阴性、分化较差且伴颈部淋巴结和肺转移的DTC患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，结果显示，颈部淋巴结和肺转移瘤均有显像剂浓聚，这是68Ga-PSMA PET/CT显像首次证实PSMA在DTC患者中的表达。随后，Taywade等[29]亦报导了1例血清Tg阳性、131I全身显像阴性的转移性DTC患者行68Ga-PSMA PET/CT显像发现全身多处转移灶。上述研究结果表明，68Ga-PSMA PET/CT可检测出不摄碘病灶，这对临床中血清Tg阳性、131I全身显像阴性患者的管理具有重要价值。
目前关于DTC患者68Ga-PSMA PET显像的最大规模研究共纳入10例转移性DTC患者，患者分别行131I全身显像、18F-FDG PET/CT和68Ga-PSMA PET/CT显像，结果显示，其中8例患者为131I全身显像阳性，2例患者为Tg阳性但131I全身显像阴性，所有131I全身显像阳性患者均有PSMA摄取， 68Ga-PSMA PET/CT的检出率为93.75%（30/32），其中21个病灶来源于骨骼（70%），而18F-FDG PET/CT的检出率为81.85%（23/32）[22]。Sasikumar等[21]报道了1例Tg水平进行性升高，但131I全身显像和18F-FDG PET/CT显像均为阴性的DTC患者，经68Ga-PSMA PET/CT显像明确了患者的气管内转移灶。上述研究结果证实，68Ga-PSMA PET/CT显像既能显示摄碘病灶，亦可检测出失分化病灶，且其检出病灶的能力明显高于18F-FDG PET/CT显像。另有一些研究结果也表明，68Ga-PSMA PET/CT显像在检出病灶方面具有优势。Taywade等[29]研究发现，DTC患者的68Ga-PSMA PET/CT显像较18F-FDG PET/CT显像能检测出更多的颅内病变。Lengana等[18]的研究结果显示，DTC患者68Ga-PSMA PET/CT显像中病灶的放射性摄取较18F-FDG PET/CT更高，该研究同时发现转移病灶的PSMA摄取高于原发和（或）复发病灶。上述研究结果提示，68Ga-PSMA PET/CT较18F-FDG-PET/CT显像在发现颅内病灶和转移灶方面更适用于转移性DTC患者。68Ga-PSMA PET显像在DTC患者（尤其是RAIR-DTC患者）中的应用不仅拓宽了Tg阳性、131I全身显像阴性但18F-FDG PET/CT阳性患者的选择，对于131I全身显像阴性且18F-FDG PET/CT阴性的患者，亦可作为重要的补充选择。
但也有一些研究结果表明，68Ga-PSMA PET/CT显像在发现DTC患者转移灶方面并未较18F-FDG PET/CT表现出明显的优势。Lawhn-Heath等[31]的研究共纳入7例DTC患者，分别行68Ga-PSMA PET/CT及18F-FDG PET/CT显像，结果显示，68Ga-PSMA PET/CT虽能发现转移性DTC病灶，但其检出率低于18F-FDG PET/CT（53.1% 对 93.8%）。Lütje等[19]对6例131I全身显像阴性但18F-FDG阳性的转移性DTC患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，结果显示，仅5例患者经68Ga-PSMA PET/CT确定了转移灶，3例患者的68Ga-PSMA PET/CT显像较18F-FDG PET/CT发现更多的肿瘤病灶，而另2例仅能显示18F-FDG PET/CT显像中放射性浓聚最显著的病灶，这与de Vries等[20]的研究结果类似。de Vries等[20]的研究共纳入3例RAIR-DTC患者，其中1例患者68Ga-PSMA PET/CT的显像结果与18F-FDG PET/CT的结果一致，另2例患者的68Ga-PSMA PET/CT发现了其他病灶。因此，68Ga-PSMA PET/CT显像在DTC患者中的应用价值还需进一步的研究。
DTC患者靶向PSMA显像的研究多局限于个案报道和小样本研究，但其总体研究结果比较理想。上述研究对于RAIR-DTC患者具有重要的临床价值，但并非适用于所有患者，这可能与患者的异质性和PSMA表达的异质性有关。因此是否需要先完善PSMA的免疫组化检查，筛选出PSMA高表达的患者，从而进行68Ga-PSMA PET/CT显像，仍需进一步研究。
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PSMA摄取增高是PSMA放射性核素治疗的必要条件，前列腺癌患者高表达PSMA，PSMA靶向放射性核素治疗在转移性去势抵抗前列腺癌患者中显示出良好的应用前景，且其不良反应较少[32]。目前将PSMA放射性核素治疗作为DTC患者（尤其是RAIR-DTC患者）潜在的治疗手段的研究还处于初级阶段，并没有公认的指南明确PSMA放射性核素治疗在DTC中的应用，即使在前列腺癌患者中，PSMA放射性核素治疗的标准也不一致[30, 33]。
de Vries等[20]应用68Ga-PSMA PET/CT显像对5例RAIR-DTC患者是否适合行177Lu-PSMA-617治疗进行评估，由于大多数病灶为PSMA表达阳性，且病灶没有严格的SUV临界值，故研究者认为3例患者可以行177Lu-PSMA-617治疗，其中1例患者由于脊髓受压选择了立体定向放疗，另2例患者接受了2个周期的6 GBq 177Lu-PSMA-617治疗。其中1例患者治疗1个月后的影像学检查结果提示疾病进展，治疗后数月内血清Tg水平由18 μg/L逐渐上升至63 μg/L，提示治疗无效；第2例患者治疗1个月后，影像学检查结果显示病情较之前稍缓解，血清Tg水平从17 μg/L一过性下降至9 μg/L，但在治疗7个月后，影像学检查结果显示其疾病进展，血清Tg水平上升至14 mmolg/L。Assadi和Ahmadzadehfar[23]对1例曾接受过索拉非尼和177Lu-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸- D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（DOTATATE）治疗的进展期RAIR-DTC患者进行了1个周期的177Lu-PSMA（7.4 GBq）再治疗，结果显示，患者行177Lu-PSMA治疗后的全身SPECT显像比177Lu-DOTATATE治疗后全身SPECT显像病灶的放射性摄取更高，提示PSMA放射性核素治疗对该患者有效，但177Lu-PSMA治疗后2周，患者因心脏骤停意外死亡。目前仅以上2项研究评估了DTC患者行177Lu-PSMA治疗的效果，但疗效并不理想，这可能与患者的异质性、177Lu-PSMA-617的治疗剂量、纳入标准等有关，后续还需相关研究证实其有效性。
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PSMA在DTC新生血管内皮细胞中表达，这使其成为DTC患者（尤其是RAIR-DTC患者）放射性核素显像和治疗的潜在靶点。68Ga-PSMA PET/CT显像不仅能显示131I全身显像阴性但18F-FDG PET/CT阳性的病灶，还能显示18F-FDG PET/CT无法检测的肿瘤病灶，但目前的研究样本量较小，缺乏大样本前瞻性的研究对68Ga-PSMA PET/CT显像的灵敏度和特异度进行评估。RAIR-DTC患者对PSMA的摄取更多，更适合接受PSMA放射性核素治疗，但目前的研究样本量有限，有必要进行大样本的药代动力学和剂量学研究以制定DTC患者PSMA 放射性核素治疗的标准。目前关于DTC患者PSMA放射性核素治疗的研究仅为个案报道，尚需进行大样本的有效性及安全性研究，且DTC患者PSMA靶向治疗的药物均为177Lu-PSMA，后续亦可开展其他放射性核素标记药物的相关研究。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 姜玲负责命题的提出、文献的检索、综述的撰写；周海中负责命题的提出、综述的审阅
前列腺特异性膜抗原核素显像及治疗在分化型甲状腺癌中的应用进展
Application progress of PSMA in the imaging and treatment of differentiated thyroid cancer
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摘要: 分化型甲状腺癌（DTC）已成为最常见的头颈部肿瘤，大多数DTC患者经治疗后预后良好，但仍有部分转移性及失分化患者缺乏有效的诊断及治疗手段。放射性核素标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）药物已被应用于前列腺癌患者的显像和治疗中，而其在DTC中应用的研究目前仍处于探索阶段。笔者对DTC靶向PSMA显像及治疗的应用现状及前景进行综述，并提出未来的研究方向。
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关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 分化型甲状腺癌 /
- 前列腺特异性膜抗原 /
- 放射性核素治疗
Abstract: Differentiated thyroid cancer(DTC) has become the most common head and neck tumor, and most DTC patients have a good prognosis after treatment. However, patients with metastasis and loss of differentiation have a poor prognosis and lack of effective diagnosis and treatment. Radiopharmaceuticals targeting prostate specific membrane antigen (PSMA) have been used in imaging and treatment of patients with prostate cancer, but the research on DTC is still at the exploratory stage. In this paper, the application status and prospect of targeted PSMA imaging and treatment of DTC were reviewed, and the future perspectives were also presented. -
[1] Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2019, 30(12): 1856−1883. DOI: 10.1093/annonc/mdz400. [2] 中华医学会核医学分会. 131I治疗分化型甲状腺癌指南(2021版)[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2021, 41(4): 218−241. DOI: 10.3760/cma.j.cn321828-20201113-00412.
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