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神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神经内分泌细胞的一种异质性肿瘤，几乎可以发生在任何器官，但以胰腺、胃肠道和肺最为常见（约占95%以上）[1-3]。1/3的NEN为功能性肿瘤，可引起腹泻、潮红、出汗和支气管痉挛等非典型临床症状，经常被误诊为更年期、肠易激综合征、焦虑状态、过敏或哮喘等；而非功能性NEN并无特殊的临床症状，因此，NEN较难被早期诊断，通常在疾病晚期才确诊，确诊时间平均延迟3~10年[4]。40%~95%的胃肠胰NEN患者在确诊时已发生转移[5]。近40年来，NEN的发病率逐年升高[6]。提高NEN的早期诊断率、对NEN进行准确分期以及选择合适的治疗方法对于改善NEN患者的预后十分重要。
80%~90%的NEN高表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），特别是SSTR2，其是NEN分子显像和核素靶向治疗的靶点。通过螯合剂的介导，放射性核素可与生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）结合形成稳定的复合物，该复合物与SSTR结合可实现核素显像和治疗。NEN分子显像在原发肿瘤的诊断、临床分期、术前分级和疗效评估等方面发挥着重要作用，从而使NEN的早期诊断成为可能[7-8]。更重要的是，其能评估患者是否能从核素标记SSTR的肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）和非核素标记的SSA药物治疗中获益。核素标记SSTR的PRRT可为失去手术机会或多线治疗失败的SSTR阳性的NEN患者带来希望，改善其生活质量并延长其无进展生存期，核素标记SSTR的PRRT的临床效果优于非核素标记的SSA药物治疗[9]。
SSA药物包括SSTR激动剂和拮抗剂。SSTR激动剂可在配体与受体相互作用后通过受体介导的内吞作用内化到肿瘤细胞内，从而在肿瘤细胞内积聚，而SSTR拮抗剂则不能[10-12]。过去，人们认为核素标记的SSTR激动剂内化到肿瘤细胞内能延长核素的滞留时间，从而增加肿瘤的辐射剂量，显像和治疗效果会更好，据此，研究者致力于开发核素标记的SSTR激动剂，目前获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准、临床上广泛用于NEN患者SSTR显像和PRRT的SSA药物均为SSTR激动剂[13-16]。而近年来的体内外研究结果显示，NEN对SSTR拮抗剂的摄取率高于SSTR激动剂，且前者在肿瘤细胞内的滞留时间长于后者[17-20]，因此，使用核素标记的SSTR拮抗剂成为NEN分子显像和治疗的一种新方法。我们将综述核素标记的SSTR拮抗剂在NEN显像和治疗中的研究进展，讨论其在NEN诊疗中的优势，为临床诊疗决策提供参考。
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第一代核素标记的SSTR拮抗剂由Bass等[21]在1996年报道，奥曲肽支架中第2位和第3位碳原子的手性倒置可引起相应的结构改变，从而将SSTR激动剂转变为拮抗剂。SSTR拮抗剂由于没有被肿瘤细胞内化的性质，最初被开发时仅作为一种研究SSA作用（能促进生长激素和胰岛素等激素的分泌）的药理工具。Ginj等[17]探索了使用SSTR拮抗剂对SSTR阳性的肿瘤进行显像和治疗的可能性，他们首先在动物实验中证明核素标记的第一代SSTR拮抗剂的肿瘤靶向性高于SSTR激动剂。此后，Fani等[22]在体外研究中发现，相比于核素标记的SSTR激动剂，核素标记的SSTR拮抗剂与人体肿瘤细胞表面的SSTR结合更多（结合量平均增加了4.2倍），从而可以提高对肿瘤原发灶和转移灶的定位准确率和放疗干预的效果。以上结果促进了第二代核素标记的SSTR拮抗剂LM3、JR10和JR11的研发，通过对NEN患者进行临床评估，研究者们发现这些SSTR拮抗剂比激动剂具有更好的药代动力学特性，其肿瘤摄取率更高、滞留时间更长，且所获得的影像对比度更高[9, 23]。研究结果表明，SSTR拮抗剂在病灶检出、诊断灵敏度和图像对比度方面更具优越性的原因包括：（1）SSTR激动剂只有在SSTR处于激活状态时才能与其结合，而SSTR拮抗剂可与处于激活或非激活状态的SSTR结合[17, 24]；（2）多数SSTR激动剂结合SSTR后可在激活下一级信号通路时发生受体-配体复合物的内化，导致配体降解或重新循环出胞外，这使得膜表面受体的可逆性降低，而SSTR拮抗剂不触发内化机制，且其在NEN上有比SSTR激动剂更多的结合位点[9, 22, 25-26]，结合后也不易解离[22]；（3）SSTR拮抗剂的化学稳定性和疏水性更强，导致其作用时间更长，在受体富含脂质的环境中可能更稳定[17]；（4）SSTR激动剂在正常组织中的清除速率慢，导致肿瘤/本底比值低，而SSTR拮抗剂在肿瘤中的滞留时间更长，因此肿瘤/本底比值更高[27]。
为了研发更有效的SSTR拮抗剂，Fani等[22]开展了体外研究，结果表明，SSTR拮抗剂的受体亲和力、肿瘤摄取率以及在正常器官和组织中的摄取等关键性质明显受到所用螯合剂和放射性核素的影响，有鉴于此，SSTR拮抗剂的分子结构得以不断优化；更重要的是，他们还发现即使SSTR拮抗剂的受体亲和力比激动剂低几个数量级，却有比激动剂更高的肿瘤摄取率，且该差异超过了受体亲和力的差异。以上结果展现了SSTR拮抗剂的巨大应用潜力，研发基于SSTR拮抗剂的SPECT/CT和PET/CT显像剂以及用于NEN靶向核素治疗的SSTR拮抗剂迅速成为欧美国家的研究热点。
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目前，约20%的NEN患者原发灶的位置未知，约2/3的NEN来源于胃肠道和胰腺等消化系统[3]。80%~100%的胃肠胰NEN高表达SSTR，所以核素标记的SSA对胃肠胰NEN的诊断不可或缺，SSTR PET/CT显像在胃肠胰NEN患者的诊断中发挥着核心作用，其能更好地定位小肠和胰腺中的隐匿性NEN，从而实现准确的临床分期和术前分级。但从1994年第一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的111In-DTPA-奥曲肽[13]，到2016年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，DOTA-TATE）[28]，目前临床使用的SSTR显像剂均为核素标记的SSTR激动剂，其肿瘤检出率，尤其是对肝转移的检出率仍有限[19]。SSTR激动剂的临床价值主要受到以下因素的限制：（1）其对体积较小的肿瘤的检测灵敏度较低；（2）其在正常器官（特别是肝脏、肾脏和脾脏）中的本底活性较高，致使其在检出长径小于1 cm的小转移瘤或低分化（G3级）NEN中有局限性[29]。Krebs等[18]和Zhu等[29]发现，核素标记的SSTR拮抗剂在人体内的生物学分布与已知的SSTR激动剂相反，除肾脏外，在正常的实质器官（如脑垂体、脾脏、肾上腺和未受累的肝脏）中，SSTR拮抗剂很少或没有摄取，这是SSTR拮抗剂的一个主要优势，因此，其可以比SSTR激动剂检出更多病灶，有助于鉴别生理性摄取和真实病灶；且SSTR拮抗剂的低本底活性提供了良好的图像对比度，特别是在较低的肝脏背景下更有助于发现肝转移。而肝脏是胃肠胰NEN患者转移的主要部位，是否存在肝转移和转移的程度是最重要的预后影响因素[30]，因此，提高NEN患者肝转移的检出率会对患者的治疗产生重要影响。此外，正常胰腺和胃肠道对SSTR拮抗剂68Ga-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-乙酸（NODAGA）-JR11（NODAGA-JR11，即OPS202）的摄取低于68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奥曲肽（DOTA-Phe1-Tyr3-octreotide，DOTA-TOC），使用SSTR拮抗剂可提高肿瘤/本底比值，这提示SSTR拮抗剂可能更有助于诊断早期胃肠胰NEN，从而对临床治疗产生积极影响。
Wild等[24]首次对1例转移性甲状腺癌患者和4例NEN患者进行了SSTR拮抗剂111In-DOTA-BASS的SPECT/CT显像研究，结果表明，使用111In-DOTA-BASS共检出28个病灶中的25个，而使用SSTR激动剂111In-DTPA-奥曲肽仅检出了28个病灶中的17个，前者的肿瘤摄取率和病灶检出率均高于后者。此后的多项临床研究结果表明，与核素标记的SSTR激动剂相比，核素标记的SSTR拮抗剂具有更高的肿瘤摄取率、更长的肿瘤滞留时间和更高的肿瘤/本底比值[19, 26]；此外，在正常组织中，核素标记的SSTR拮抗剂在血液中清除更快[18, 30]，故其能检出更多病灶。
Nicolas等[19]使用2种剂量（15、50 μg）的68Ga-OPS202（多肽成分测定结果基本一致）对NEN患者进行PET/CT显像，结果显示，两者检出的肝转移或淋巴结病灶数量、肿瘤或参考组织的摄取值以及肿瘤/本底比值之间的差异均无统计学意义，这表明68Ga-OPS202诊断NEN具有较高的可重复性，适用于疗效评价和随访显像。然而，也有临床研究结果表明，随着SSTR拮抗剂剂量的增加，肝脏、胃肠道和胰腺显示出本底摄取降低或显著降低的趋势[20]。增加剂量不会导致肿瘤上SSTR拮抗剂结合位点的饱和，且极大地抑制了正常表达SSTR的器官对显像剂的摄取，从而提高了肿瘤/本底比值，进一步提高了其对NEN原发灶和转移灶的检出率[18]。以上结果促使关于核素标记的SSTR拮抗剂的研究从体内的生物学分布迈向药代动力学和剂量学研究的新台阶。
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近年来，PRRT利用SSA与SSTR的特异性结合，将发射β−射线的放射性核素177Lu或90Y与SSA药物通过螯合剂结合以形成放射性肽，进而在肿瘤部位发挥化疗和内照射治疗的双重治疗作用。与非核素标记的SSA药物相比，核素标记的SSA药物可明显改善患者的生活质量并延长其无进展生存期[25]。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[31]和欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）共识[14, 32]建议，可将PRRT作为不能进行手术切除或转移性NEN患者的首选治疗方法。目前PRRT的临床方案是使用177Lu或90Y标记的SSTR激动剂（如90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE），其可发挥抑瘤作用，减轻患者的临床症状，并延长无进展生存期[33]，然而，患者的临床症状很少得到完全缓解[34]，为此，研究者们不断研发用于PRRT的新型放射性肽，随着研究的不断深入，核素标记的SSTR拮抗剂或可成为更加高效、低毒的PRRT治疗剂。
SSTR的靶向特性在NEN患者的治疗计划方面具有重要作用，SSTR PET/CT可以评估患者是否适合接受PRRT。据报道，行PRRT时，肿瘤对核素标记的SSA药物的吸收剂量与SSTR在肿瘤中的表达水平直接相关，肿瘤对核素标记的SSA药物的吸收剂量越高，PRRT的疗效越好[35]。将患者行PRRT前后的影像进行对比可指导制定患者个性化的诊疗一体化治疗方案。过去，SSA药物都是SSTR激动剂（如177Lu-DOTA-TATE），这也是美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的转移性NEN患者的标准PRRT方案。随着核素标记的SSTR拮抗剂的使用，肿瘤摄取的辐射剂量增高，更多原发灶和转移灶被检出，更多NEN患者有望选择PRRT方案，从而改善其生活质量，延长其生存期。Albrecht等[9]的临床研究结果表明，核素标记的SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11较SSTR激动剂177Lu-DOTA-TATE有更高的肿瘤摄取率和更长的肿瘤滞留时间，从而使肿瘤内的辐射剂量增加了1.7~10.6倍；且肿瘤的生长延迟时间和患者的中位生存期均延长。另有研究结果表明，使用核素标记的SSTR拮抗剂对NEN患者进行PRRT后，其在所有已知的病灶部位（肝脏、淋巴结和骨骼）中都有较高的摄取率[35]。此外，临床前研究结果表明，核素标记的SSTR拮抗剂可比激动剂诱导产生更多的DNA双链断裂，从而产生更好的治疗效果[26, 36]。
Albrecht等[9]通过比较使用核素标记的SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11和激动剂177Lu-DOTA-TOC对原位NEN异种移植肿瘤小鼠进行2个周期PRRT的疗效发现，在使用177Lu-DOTA-JR11进行第1个周期的治疗后，小鼠肿瘤的体积持续下降，而177Lu-DOTA-TOC仅使肿瘤的生长速率下降，但不影响肿瘤的体积；在第2个周期的治疗后，经177Lu-DOTA-TOC治疗的肿瘤在形态学上没有显著变化，保持在一个稳定的状态，相比之下，经177Lu-DOTA-JR11治疗的小鼠在2个周期的PRRT结束3周后，肿瘤质量显著减小，且几乎没有活性尚存的肿瘤组织，虽然随后发现所有治疗组的肿瘤都发生了再生长，但肿瘤体积的缩小可降低肿瘤分期，使因为肿瘤体积较大而无法根治性切除的患者有机会行根治性手术治疗，以上结果与Dalm等[36]和Pozzari等[37]的研究结果相符，因此将核素标记的SSTR拮抗剂用作NEN患者PRRT的新辅助工具或具有重要意义。
PRRT的剂量限制器官主要是肾脏和骨髓[26, 38]。Albrecht等[9]发现，与SSTR激动剂177Lu-DOTA-TOC相比，SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11具有较强的细胞毒性，可使活性肿瘤组织显著减少、肿瘤生长延迟更明显、肿瘤滞留时间更长，且停留在易受伤害的G2/M期的肿瘤细胞更多（G2/M期细胞对PRRT的放射敏感性最高）。当核素标记的SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11累积活性仅为激动剂177Lu-DOTA-TATE累积活性的50%时，前者的肿瘤与肾脏的剂量比及肿瘤与骨髓的剂量比均高于后者数倍，从而显著改善了核素治疗的疗效[25]。在行PRRT时，为了降低SSA药物的肾脏毒性，推荐使用肾脏保护剂。van Eerd等[39]的研究结果表明，在动物实验中，在行PRRT前预先注射改良的液体明胶可使111In-奥曲肽的肾脏摄取率减少60%。Wild等[25]的人体研究结果表明，4例晚期的NEN患者在行PRRT前预先注射精氨酸和赖氨酸溶液可使177Lu-DOTA-JR11的肿瘤与肾脏的剂量比达到177Lu-DOTA-TATE的6.2倍；且在该研究中，所有患者均有2级或3级的慢性肾功能衰竭，但治疗后肾小管功能均未发生进一步下降。为进一步降低SSTR拮抗剂的血液学毒性，Nicolas等[26]在动物实验中将核素标记的SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11的剂量从10 pmol增加到200 pmol，结果表明，非靶器官对其的摄取剂量显著减少，而177Lu-DOTA-JR11剂量的增加对肿瘤的摄取剂量基本没有影响，从而使肿瘤与骨髓的剂量比及肿瘤与脾脏的剂量比至少增加了2.4倍，这对于降低177Lu-DOTA-JR11的血液学毒性是有益的。考虑到生物分布的物种间差异，用于显像和治疗的核素标记的SSTR拮抗剂的最佳剂量应从人体研究数据中确定，此外，关于SSTR激动剂的研究结果也表明，适当增加剂量可在控制血液学毒性与肾毒性的前提下提高肿瘤杀伤力，如Garske-Román等[40]发现，高剂量的177Lu-DOTA-TATE可明显延长转移性NEN患者的中位无进展生存期，提高临床缓解率。关于SSTR拮抗剂的剂量效应等重要问题，Nicolas等[19]提出了“注射安全的、可产生最佳肿瘤/本底比值的、最佳剂量的SSTR拮抗剂，以最大限度地提高治疗指数”的新概念。
目前，临床常用于PRRT的放射性核素为177Lu和90Y，两者均通过发射β−射线达到抗肿瘤作用，研究结果表明，发射α−射线的225Ac-DOTA-TATE治疗NEN患者可获得更高的客观缓解率，且患者在治疗结束后的随访（中位随访时间为8个月）中未发生任何病死或进展事件，G3级和G4级血液学毒性极小[41]。α−射线因作用距离较短，故可在细胞内积聚比β−射线更高的能量[42]。因此，使用能够发射α−射线的放射性核素213Bi、225Ac和212Pb标记的SSTR拮抗剂或可成为PRRT药物研制的突破点。
PRRT的联合治疗结果表明，联合使用90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE的NEN患者的客观缓解率更高，且其生存期比单独使用90Y-DOTA-TOC的患者延长1.9年[43]，2种方案不良反应的发生率均较低[44]。此外，雌激素以及PRRT联合化疗药物、外照射和放射增敏剂等已被证实可在动物实验中和细胞学水平上上调SSTR的表达，增加肿瘤的摄取，并提高疗效[43, 45]。随着核素标记的SSTR拮抗剂研究的不断突破，PRRT将有更多联合治疗方案的选择，从而进一步提高其临床效果、扩大其治疗范围。
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虽然与SSTR激动剂相比，SSTR拮抗剂显示出了优越性，但Zhu等[29]的研究结果显示，相比于SSTR激动剂68Ga-DOTA-TATE，SSTR拮抗剂68Ga-DOTA-JR11的肿瘤摄取率较低，虽然后者在肝脏部位的病灶检出率及肿瘤与肝脏的剂量比更高（其肝脏本底较低），但是在其他部位，特别是对于NEN患者的骨转移，68Ga-DOTA-JR11的检出率较68Ga-DOTATATE低。相似地，Krebs等[18]的研究结果表明，使用68Ga-DOTA-JR11进行显像可能低估部分病灶的摄取而不利于病灶的检出。
Reidy-Lagunes等[35]首次报道了SSTR拮抗剂疗效和安全性的临床研究结果，在疗效尚佳的前提下，他们重点关注了SSTR拮抗剂的血液学毒性问题，在对20例晚期NEN患者使用SSTR拮抗剂177Lu-DOTA-JR11进行2个周期的PRRT后，57%的患者出现了G4级血液学毒性反应，这也直接导致了这项研究暂停，且后续研究的实验方案也被修改。据报道，接受SSTR激动剂177Lu-DOTA-TATE进行4个周期PRRT的患者中，约10%的患者发生G3级或G4级血液学毒性反应，且剂量学研究结果表明，接受4个周期的PRRT后，高达50%的患者红骨髓中的辐射剂量可能超过2 Gy[46-47]。Reidy-Lagunes等[35]等在设计实验方案时，认为1.5 Gy是红骨髓相对较低（且安全）的辐射剂量临界值，但由于177Lu发射的β−粒子的路径较短，SSTR阳性的干细胞可能会接受比整个骨髓的平均辐射剂量更高的辐射剂量。
此外，Albrecht等[9]的研究结果显示，所有接受30 MBq 177Lu-DOTA-JR11进行PRRT的NEN原位异种移植肿瘤小鼠均在治疗后3周内死亡，这表明该治疗方案具有严重的毒性，但小鼠解剖后未见任何内出血、感染或其他明显死因的征象；而使用30 MBq SSTR激动剂177Lu-DOTA-TOC进行PRRT的小鼠耐受良好 。
此前，大规模进一步研究结果表明，优化给药剂量能够显著抑制SSTR拮抗剂的本底活性，而对肿瘤摄取率没有显著影响，因此，将177Lu-DOTA-JR11的剂量增加到一定程度（从10 pmol增加到200 pmol）或可改善PRRT的安全性，并降低潜在的血液学毒性[38]。在未来使用SSTR拮抗剂进行PRRT时，可能需要一种更加保守的方法来进行辐射剂量、药物活性水平和毒性的监测，同时，可尝试使用不同的放射性核素及螯合剂标记SSTR拮抗剂以寻找更适合用于PRRT的药物，并开展治疗的剂量学研究。
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多种核素标记的SSTR拮抗剂已进入NEN的临床Ⅲ期研究并展现出巨大的临床应用潜力。目前，一系列以核素标记为基础的靶向显像和治疗药物也在如火如荼地研发中，相信在不久的将来，该领域会有重大革新。此外，在少量表达SSTR的肾癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌和非霍奇金淋巴瘤中，相较于核素标记的SSTR激动剂，核素标记的SSTR拮抗剂在体内的水平更易检测，这提示核素标记的SSTR拮抗剂为SSTR表达水平较低的肿瘤类型提供了SSTR介导的肿瘤靶向显像（包括治疗反应评估和转移的可视化）的可能，并为这类患者提供PRRT的选择。相信核素标记的SSTR拮抗剂在SSTR阳性肿瘤诊疗研究中的持续发展必将会为患者的诊疗和预后评估提供新路径。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 杨玲负责文献的收集与整理、综述的撰写与修订；黄琦负责最终版本的修订；胡显文负责命题思路的指导；王攀负责综述的审阅
核素标记的生长抑素受体拮抗剂在神经内分泌肿瘤显像和治疗中的研究进展
Research progress of radionuclide-labeled somatostatin receptor antagonists in the imaging and treatment of neuroendocrine neoplasms
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摘要: 生长抑素受体（SSTR）特别是SSTR2过表达是神经内分泌肿瘤（NEN）的共同特征，也是NEN分子显像和核素靶向治疗的理想靶点。过去，研究者们一直致力于核素标记的SSTR激动剂的研究，并成功将其应用于NEN的临床显像和治疗。近年来的研究结果表明，核素标记的SSTR拮抗剂比激动剂具有更好的药代动力学特性，其肿瘤摄取率更高、滞留时间更长，且所获得的影像对比度更高，故其在NEN的分子显像和核素靶向治疗中更具优越性。笔者就核素标记的SSTR拮抗剂在NEN显像和治疗中的研究进展进行综述，以期为NEN的临床诊疗提供参考。Abstract: Overexpression of somatostatin receptors (SSTR), especially SSTR2 is a common feature of neuroendocrine neoplasms (NEN) and an ideal target for NEN molecular imaging and radionuclide-targeted therapy. In the past, researchers have been working on radionuclide-labeled SSTR agonists, and have successfully used them for clinical imaging and treatment of NEN. Recent studies have shown that radionuclide-labeled SSTR antagonists have better pharmacokinetic characteristics, higher tumor uptake rates, longer retention time, and higher image contrast obtained than agonists. They are more superior in molecular imaging and radionuclide-targeted therapy of NEN. In this paper, the research progress of radionuclide-labeled SSTR antagonists in the imaging and treatment of NEN is reviewed, in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of NEN.
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