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DTC是最常见的内分泌系统肿瘤。目前，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）表达的检测、131I全身显像（whole body scan，WBS）以及颈部超声是DTC患者随访的重要方法[1-2]。131I-WBS包括诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）和治疗性全身显像（post-treatment whole body scan，Rx-WBS）[3]。临床随访中部分患者会出现Tg表达呈阳性（简称Tg阳性）而131I-WBS结果呈阴性（简称131I-WBS阴性）的现象，18F-FDG PET/CT集功能显像和解剖显像于一体，对此类患者复发病灶的检出有重要价值[4-5]。高水平的TSH可能会刺激DTC细胞，从而产生更高的代谢需求，故18F-FDG PET/CT的诊断灵敏度可能更高[6]。但也有研究结果显示，不同TSH水平下18F-FDG PET/CT对DTC复发患者诊断灵敏度的差异并无统计学意义[7]，且患者停服T4可能会导致医源性甲状腺功能减退，进而对患者的生活质量造成影响[8]。我们通过Meta分析评估18F-FDG PET/CT对Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者的诊断效能，并分析比较不同TSH水平下行Dx-WBS与Rx-WBS的患者18F-FDG PET/CT诊断评价指标之间的差异，以期为此类患者的诊疗提供科学有效的依据和指导。
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通过计算机检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library和中文数据库万方数据知识服务平台、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2020年12月。英文数据库检索词为“PET”“positron emission tomography”“PET-CT”“positron emission tomography-computed tomography”“PET/CT”“positron emission tomography/computed tomography”“ differentiated thyroid cancer”“ papillary thyroid carcinoma”“ follicular thyroid carcinoma”“tall cell variant papillary thyroid carcinoma”“ columnar cell variant papillary thyroid carcinoma”“Hurthle cell thyroid tumor”“Tg”“thyroglobulin”“radioactive iodine”“131I”“radioiodine”和“I-131”。中文数据库检索词为“正电子计算机断层显像”“正电子发射断层扫描”“PET”“PET-CT”“PET/CT”“分化型甲状腺癌”“甲状腺乳头状癌”“甲状腺滤泡状癌”“高细胞亚型乳头状癌”“柱状细胞亚型乳头状癌”“甲状腺嗜酸性细胞肿瘤”“甲状腺球蛋白”“Tg”“碘-131”和“131I”。
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纳入标准：（1）Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者且应用18F-FDG PET/CT进行诊断；（2）有足够的数据评估18F-FDG PET/CT的诊断灵敏度和特异度，可以构建2×2列联表；（3）诊断的“金标准”为组织病理学检查和（或）临床随访（影像学、生化检查），并在文献中明确说明。
排除标准：（1）重复发表的文献；（2）明显无关的标题或摘要；（3）动物实验或体外试验；（4）病例报告、综述、会议摘要、学位论文或讲座报告；（5）不能提供完整数据的文献。
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由2名具有10年以上甲状腺疾病诊疗经验的医师严格按照纳入和排除标准独立检索和评价相关文献，提取文献的作者、发表年份、出版国家、研究类型、纳入研究的病例数、年龄、性别、肿瘤类型、诊断“金标准”、是否经过TSH刺激、TSH水平、Tg水平和PET/CT厂家及型号等，所得数据至少复核3次。由上述2名医师独立根据诊断试验质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2量表评价纳入文献的质量[9]，按照“是”1分、“不清楚”0分、“否”−1分进行评分，共14分。如遇分歧，则共同讨论决定。
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应用Meta-Disc 1.4软件进行异质性检验，通过计算灵敏度对数与（1−特异度）对数的Spearman相关系数评估纳入的研究是否存在阈值效应，采用诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR）的Cochran-Q检验评价非阈值效应，P≥0.05表明纳入研究的异质性无统计学意义，则采用固定效应模型进行合并；P<0.05表明纳入研究的异质性有统计学意义，则采用随机效应模型进行合并。I2<50%表示低度异质性，I2≥50%表示高度异质性。
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对灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、DOR及对应的95%CI、Q指数进行汇总。对汇总后的DOR进行Cochran-Q检验，绘制综合受试者工作特征（summary receiver operetor characteristic，SROC）曲线，计算AUC。对可能引起异质性的因素，包括患者人种、研究类型、PET/CT厂家、病例数、文献发表时间以及是否经过TSH刺激进行Meta回归分析，采用Z检验分析Dx-WBS和Rx-WBS 2种显像方法以及不同TSH状态下18F-FDG PET/CT的诊断效能是否存在差异。P<0.05为差异有统计学意义。
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采用敏感性分析判断研究结果的稳定性，逐篇剔除所纳入的文献后判断汇总灵敏度、特异度、DOR的变化。若结果无明显改变则说明纳入文献的稳定性较好，反之则说明稳定性较差。
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采用STATA 12.0软件的Deeks线性回归分析法评价文献的发表偏倚，P>0.1为差异无统计学意义，即纳入的文献不存在发表偏倚。
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通过对数据库的检索共获得文献934篇，去除重复文献322篇，阅读文章题目、摘要和全文后初筛排除与主题不相关的文献588篇，根据纳入和排除标准复筛排除8篇，最终纳入16篇文献[10-25]进行Meta分析，16篇文献共1 036例DTC复发患者。纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1。
研究者[文献] 发表年份 国家 研究
类型例数
（男/女）中位或平均年龄（岁） 肿瘤类型
（例数）TSH刺激 TSH水平
（IU/ml）Tg水平（ng/ml） 诊断“金标准” PET/CT厂家及型号 QUADAS-2量表评分（分） Esteva等[10] 2009 西班牙 回顾性 50（11/39） 39.4 P（38），F（12） 是 E：>55 E：105.8（1~568） 病理、随访 西门子 ECAT EXACT 47 12 Giovanella等[11] 2012 瑞士 前瞻性 42（−） − − 否 − RP：9.4（1.6~104.6）
RN：3.0（1.0~7.2）病理、随访 西门子Biograph 6 9 Vural等[12] 2012 土耳其 前瞻性 105（38/67） 51.7 − 是 − E：166.5±507.4 病理、随访 西门子Biograph 6 9 Kunawudhi等[13] 2012 泰国 前瞻性 30（8/22） 52 P（25），F（1），
B（4）否 − 均值12.56 病理、随访 西门子Biograph 16 11 Ozkan等[14] 2013 土耳其 回顾性 49（−） − P（49） 是/否 E：>30
S：−E：93.8±124.5 病理 GE Discovery STE 7 Giovanella等[15] 2013 瑞士 回顾性 102（−） − − 否 S：0.2（0.01~0.2） PP：6.7（0.7~73.6）
PN：1.8（0.5~4.9）病理、随访 西门子Biograph 6 11 Kundu等[16] 2014 印度 前瞻性 62（25/37） 42.5 P（56），F（6） 是 E：>30 275±480.7 病理、随访 西门子Biograph 2 14 胡斌等[17] 2015 中国 回顾性 32（11/21） 50.5 P（25），F（7） 是 E：≥30 PP：32.6
PN：19.3病理、随访 飞利浦 GEMINITF-128 14 Ma等[18] 2015 中国 回顾性 41（11/30） 42±12.6 P（40），F（1） 是 − 20.6（10.6~1 600） 病理、随访 西门子Biograph mCT 12 Elboga等[19] 2015 土耳其 回顾性 90（31/59） 44.1 P（82），F（8） 否 S：<2 − 随访 − 13 Choi等[20] 2016 韩国 回顾性 75（21/54） 47.4 P（74），F（1） 是/否 E：≥30.5
S：−40.3（2.1~496.2） 病理、随访 GE Discovery STE 11 薛明媚等[21] 2016 中国 回顾性 33（10/23） 44.4 P（31），F（2） 是 E：>30 − 病理、随访 西门子 Biograph True
Point 6411 程旭等[22] 2018 中国 回顾性 72（31/41） 43.9 P（18），F（14） 是 E：>30 PP：224.19±265.12 病理、随访 西门子Biograph 16 10 Piccardo等[23] 2019 意大利 前瞻性 25（7/18） 62 P（18），F（7） 否 S：<0.2 6.9（5.1~11.27） 病理、随访 − 9 Albano等[24] 2021 意大利 回顾性 113（52/61） 54 P（71），F（19），H（7），O（16） 是 E：>30 PP：156±133
PN：18±15病理、随访 GE Discovery STE 12 Almeida等[25] 2020 巴西 前瞻性 15（3/12） 55.7 − 是/否 E：129.8±77.6
S：0.4±0.6S：892.9±1 652.3
E：1 226.1±1 783病理、随访 西门子 Biograph mCT 12 注：病理为组织病理学检查；随访包括影像学、生化检查。Tg为甲状腺球蛋白；WBS为全身显像；DTC为分化型甲状腺癌；FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；TSH为促甲状腺激素；QUADAS为诊断试验质量评价工具；P为甲状腺乳头状癌；F为甲状腺滤泡状癌；B为甲状腺乳头状癌合并滤泡状癌；H为甲状腺嗜酸性细胞肿瘤；O为甲状腺癌其他亚型；E为刺激状态；S为抑制状态；RP为参考标准下阳性；RN为参考标准下阴性；PP为PET/CT显像阳性；PN为PET/CT显像阴性。−表示无此项数据 表 1 16篇Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能研究的基本特征及质量评价
Table 1. Basic characteristics and quality evaluation of the 16 included studies of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
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Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者通过18F-FDG PET/CT诊断的r=−0.035，P=0.896，这表明不存在阈值效应；18F-FDG PET/CT以DOR为效应量计算（I2=47.5%，P=0.018），采用随机效应模型进行合并。18F-FDG PET/CT诊断Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者的合并灵敏度为0.87（95%CI：0.82~0.91)、特异度为0.79（95%CI：0.68~0.86）、PLR=3.76（95%CI：2.32~6.09）、NLR=0.20（95%CI：0.14~0.27）、DOR=23.89（95%CI：13.23~43.12）、SROC的AUC=0.91（标准误0.02）、Q指数为0.837（标准误0.023）。其他具体数据见图1、2。
图 1 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断的合并灵敏度和特异度的森林图
Figure 1. Forest plot of combined sensitivity and specificity of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
图 2 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的合并综合受试者工作特征曲线
Figure 2. Combined summary receiver operating characteristic curve of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
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Meta回归分析结果显示，异质性可能源于病例数（r=1.462，P=0.021，相对DOR=4.32）（表2）。
影响因素 相关
系数标准误 相对
DORP值 患者人种（亚裔人对高加索人） 0.462 0.688 1.59 0.513 研究类型（前瞻性对回顾性） −0.893 0.724 0.41 0.239 PET/CT厂家（西门子对GE） −0.800 0.712 0.45 0.286 病例数（<50对≥50） 1.462 0.556 4.32 0.021 TSH刺激（是对否） −0.663 0.656 0.52 0.336 131I-WBS（诊断性对治疗性） 0.306 0.752 1.36 0.691 文献发表年份（2015年前对
2015年及以后）0.738 0.644 2.09 0.272 注：Tg为甲状腺球蛋白；WBS为全身显像；DTC为分化型甲状腺癌；FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DOR为诊断优势比；TSH为促甲状腺激素 表 2 16篇Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能研究的Meta回归分析结果
Table 2. Meta regression analysis results of the 16 included studies of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
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改变效应模型后，汇总的灵敏度、特异度和DOR无明显变化，这表明Meta分析结果较为稳定。Deeks线性回归分析结果显示，各纳入研究之间存在较小的发表偏倚（P=0.070，图3）。
图 3 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的Deeks漏斗图
Figure 3. Deeks funnel chart of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
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由图4可见，行Dx-WBS患者的18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.87（95%CI：0.75~0.94）、特异度为0.82（95%CI：0.65~0.92）、PLR=4.40（95%CI：1.68~11.53）、NLR=0.23（95%CI：0.15~0.35）、DOR=−26.68（95%CI：12.47~57.08）、SROC的AUC=0.91（标准误0.03）、Q指数为0.837（标准误0.029）。由图5可见，行Rx-WBS患者的18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.85~0.94）、特异度为0.76（95%CI：0.66~0.84）、PLR=3.39（95%CI：2.00~5.75）、NLR=0.16（95%CI：0.09~0.26）、DOR=24.64（95%CI：10.20~59.51）、SROC的AUC=0.91（标准误0.06）、Q指数为0.840（标准误0.066）。2种显像方法的Q指数的差异无统计学意义（Z=0.041，P=0.970）。
图 4 行诊断性全身显像患者18F-FDG PET/CT诊断DTC复发的合并灵敏度、特异度森林图（A）及综合受试者工作特征曲线（B） ⑩~㉕表示参考文献的序号。 FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DTC为分化型甲状腺癌；AUC为曲线下面积；df为自由度；CI 为置信区间
Figure 4. Forest plot of combined sensitivity, specificity (A) and summary receiver operator characteristic curve (B) of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of patients with differentiated thyroid cancer recurrence undergoing diagnostic whole body scan
图 5 行治疗性全身显像患者18F-FDG PET/CT诊断DTC复发的合并灵敏度、特异度森林图（A）及综合受试者工作特征曲线（B） ⑩~㉕表示参考文献的序号。FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DTC为分化型甲状腺癌；AUC为曲线下面积；df为自由度；CI 为置信区间
Figure 5. Forest plot of combined sensitivity, specificity (A) and summary receiver operator characteristic curve (B) of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of patients with differentiated thyroid cancer recurrence undergoing Rx-WBS
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行Dx-WBS患者在TSH刺激状态下18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.79（95%CI：0.71~0.85）、特异度为0.87（95%CI：0.77~0.94）、PLR=5.00（95%CI：2.83~8.81）、NLR=0.28（95%CI：0.20~0.40）、DOR=18.46（95%CI：8.59~39.69）、SROC的AUC=0.864（标准误0.039）、Q指数为0.795（标准误0.038）、在TSH抑制状态下18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.82~0.95）、特异度为0.83（95%CI：0.72~0.90）、PLR=4.39（95%CI：2.79~6.91）、NLR=0.15（95%CI：0.09~0.26）、DOR=55.66（95%CI：19.23~161.2）、SROC的AUC=0.944（标准误0.022）、Q指数为0.883（标准误0.028）。行Dx-WBS的患者2种TSH状态下的Q指数的差异无统计学意义（Z=1.864，P=0.062）。
行Rx-WBS的患者在TSH刺激状态下18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.86~0.94）、特异度为0.77（95%CI：0.68~0.84）、PLR=3.01（95%CI：1.28~7.07）、NLR=0.15（95%CI：0.08~0.28）、DOR=24.42（95%CI：8.44~70.67）、SROC的AUC=0.935（标准误0.049）、Q指数为0.871（标准误0.060）；在TSH抑制状态下18F-FDG PET/CT的合并灵敏度为0.88（95%CI：0.85~0.94）、特异度为0.76（95%CI：0.66~0.84）、PLR=3.17（95%CI：1.54~6.54）、NLR=0.20（95%CI：0.09~0.44）、DOR=21.87（95%CI：5.25~91.06）、SROC的AUC=0.871（标准误0.121）、Q指数为0.801（标准误0.119）。行Rx-WBS的患者2种TSH状态下的Q指数的差异无统计学意义（Z=0.525，P=0.596）。
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131I-WBS有助于检出DTC患者的病灶、指导其治疗、预测其预后，但部分患者由于转移灶失分化或病灶体积较小等原因而表现为131I-WBS阴性，故需要更有效的方法来检出Tg阳性且131I-WBS阴性患者的复发和转移灶。18F-FDG能直接参与细胞代谢，18F-FDG PET/CT可从分子水平上反映组织的功能代谢情况，在肿瘤的早期诊断、临床分期和预后评估中具有重要作用[26-27]。有文献报道，DTC复发灶具有低摄取131I、高摄取18F-FDG的倾向[28-29]，18F-FDG PET/CT能够同时提供病灶分子水平的代谢信息和精细的解剖形态学信息，因此其对于此类患者局部复发和转移灶的检出及精准定位具有重要价值。
本研究共纳入16篇临床研究中行18F-FDG PET/CT的1 036例Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者进行Meta分析。18F-FDG PET/CT对此类患者诊断的准确率、灵敏度和特异度较高，且DTC复发患者中18F-FDG PET/CT真阳性患者是假阳性患者的3.76倍（合并的PLR=3.76），真阴性患者18F-FDG PET/CT的阴性概率是假阴性患者的5倍（合并的NLR=0.20）。Meta分析结果显示，本研究的异质性较低，异质性可能源于纳入研究的病例数，当病例数少于50例时，可能使18F-FDG PET/CT对此类DTC患者的诊断效能产生一定影响。此外，18F-FDG PET/CT技术、参数及序列的差异可能会导致结果出现偏差；纳入的文献既有中文文献，也有英文文献，且部分文献发表时间的跨度较大，导致可能存在一定的发表偏倚。
受限于131I剂量，Dx-WBS中部分病灶由于体积较小或肿瘤内摄取131I剂量达不到仪器分辨率的要求而造成假阴性结果，这部分假阴性患者由于病灶依然具有摄碘功能而造成18F-FDG PET/CT代谢较低，从而影响了其诊断效能。Rx-WBS是131I治疗的重要组成部分，其使用的131I剂量较大，能够检出的病灶数量是Dx-WBS的4倍多，对于Tg阳性的患者，Rx-WBS较Dx-WBS具有更高的诊断价值[30]。本研究结果显示，行Rx-WBS的患者18F-FDG PET/CT的鉴别诊断合并灵敏度有高于Dx-WBS的趋势，但这可能是由于Dx-WBS的131I剂量限制导致部分体积较小的病灶显示为假阴性结果，而通常这部分病灶可能依旧摄碘而导致葡萄糖代谢较低，从而降低了18F-FDG PET/CT诊断的灵敏度[31]。但是本研究行Dx-WBS与Rx-WBS患者18F-FDG PET/CT的Q指数间的差异无统计学意义，这可能是由于多数DTC复发患者的病灶具有碘抵抗的能力，131I剂量对18F-FDG PET/CT的诊断效能并无直接影响，故2组患者18F-FDG PET/CT的鉴别诊断效能相当。
近年来，有许多关于不同TSH状态下18F-FDG PET/CT对DTC复发患者的诊断效能研究，但结果不一。Ma等[32]纳入了7项前瞻性临床研究进行Meta分析以评价TSH对18F-FDG摄取的影响，结果显示，在TSH刺激状态下18F-FDG PET/CT真阳性的患者数和病灶数均高于TSH抑制状态。在一项前瞻性研究中，Leboulleux等[7]评价了63例Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC患者应用重组人TSH对18F-FDG PET/CT诊断结果的影响，结果显示，重组人TSH的使用显著增加了检出的病灶数，但是在TSH刺激与抑制状态下18F-FDG PET/CT检出的真阳性患者数没有差异。由于缺少对照和随访数据，以上2篇文献均无法评估不同TSH状态下18F-FDG PET/CT的诊断效能。本研究分析DTC复发患者在TSH刺激状态下18F-FDG PET/CT的诊断效能未明显优于TSH抑制状态，这可能与未纳入同一患者不同TSH状态下18F-FDG PET/CT诊断效能的自身对照研究有关。此外，本研究还有以下局限性：只包括基于患者的Meta分析，由于临床上不可能对所有DTC复发灶进行组织病理学检查，导致缺少基于病灶数量的18F-FDG PET/CT诊断效能的研究，故缺少进一步的18F-FDGPET/CT诊断效能分析；未进一步区分在TSH刺激状态下，停服T4与注射重组人TSH的DTC复发患者之间18F-FDG PET/CT的诊断效能是否存在差异。因此，今后需要进一步地纳入更多研究和信息进行Meta分析。
综上，18F-FDG PET/CT对Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者具有很高的诊断效能，但不同TSH状态下诊断效能的差异无统计学意义，行18F-FDG PET/CT是否需要TSH刺激仍然要根据临床管理的变化权衡。目前，国内关于18F-FDG PET/CT评估此类患者的文献仍然有限，未来有必要开展大规模的多中心研究进一步证实18F-FDG PET/CT对DTC复发患者的诊断效能。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 郑皓负责数据的获取与分析、论文的撰写；张海波负责研究的实施；何蕊、方东负责文献的检索与质量评价；谢飞、江丽玲、苏玉林负责文献的整理、数据的分析；朱高红负责命题的提出、研究的设计
18F-FDG PET/CT对Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者的诊断效能：Meta分析
Diagnostic efficacy of 18F-FDG PET/CT in thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients: a meta-analysis
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摘要:
目的 系统评价18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT对甲状腺球蛋白（Tg）表达阳性（简称Tg阳性）且131I全身显像（WBS）结果阴性（简称131I-WBS阴性）的分化型甲状腺癌（DTC）复发患者的诊断效能。 方法 检索PubMed、Embase、Cochrane Library和万方数据知识服务平台、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库中关于18F-FDG PET/CT对DTC复发患者诊断的相关研究，检索时间从建库至2020年12月。根据纳入和排除标准筛选文献，提取研究的基本特征和诊断参数，采用Spearman相关系数分析文献是否存在阈值效应，对纳入文献进行异质性Q检验，采用Deeks线性回归分析法评价文献的发表偏倚。绘制综合受试者工作特征（SROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），采用Z检验分析行诊断性全身显像（Dx-WBS）与治疗性全身显像（Rx-WBS）的患者18F-FDG PET/CT诊断效能的差异，并分析在促甲状腺激素（TSH）刺激状态与抑制状态下18F-FDG PET/CT诊断效能的差异。 结果 最终纳入16篇文献，共1 036例DTC复发患者，纳入研究的异质性较低（I2=47.5%，P=0.018），异质性可能源于病例数（r=1.462，P=0.021），存在较小的发表偏倚（P=0.070）。18F-FDG PET/CT诊断Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者的合并灵敏度为0.87（95%CI：0.82~0.91）、特异度为0.79（95%CI：0.68~0.86）、阳性似然比为3.76（95%CI：2.32~6.09）、阴性似然比为0.20（95%CI：0.14~0.27）、诊断优势比为23.89（95%CI：13.23~43.12）、SROC的AUC=0.91（标准误0.02）、Q指数为0.837（标准误0.023）。行Dx-WBS与Rx-WBS的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的差异无统计学意义（Z=0.041，P>0.05）。在TSH刺激状态与抑制状态下，行Dx-WBS与Rx-WBS的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的差异均无统计学意义（Z=1.864、0.525，均P>0.05）。 结论 18F-FDG PET/CT对Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者具有较高的诊断效能，行Dx-WBS与Rx-WBS、在TSH刺激状态与抑制状态下患者18F-FDG PET/CT的诊断效能均相当。 -
关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 分化型甲状腺癌 /
- 甲状腺球蛋白 /
- 131I全身显像 /
- Meta分析
Abstract:Objective To systematically evaluate the diagnostic efficacy of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT in differentiated thyroid cancer (DTC) recurrence patients with positive expression for thyroglobulin (Tg) (referred as Tg-positive) and negative result for 131I whole body imaging (WBS) (referred as 131I-WBS-negative). Methods PubMed, Embase, Cochrane Library, Wanfang Data Knowledge Service Platform, China National Knowledge Internet, VIP Database, and China Biomedical Literature Database were searched for relevant studies on the diagnosis of DTC recurrence by 18F-FDG PET/CT. The search time was from database establishment to December 2020. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria, the basic characteristics and diagnostic parameters of the studies were extracted. Spearman correlation coefficient was used to analyze whether there was a threshold effect in the literature. Heterogeneity Q test was performed for the included literature, and Deeks linear regression analysis was used to evaluate the publication bias of the literature. The summary receiver operetor characteristic (SROC) curve was drawn, the area under the curve (AUC) was calculated, and the Z test was used to analyze the difference in the diagnostic performance of 18F-FDG in patients undergoing diagnostic whole-body imaging (Dx-WBS) and therapeutic imaging (Rx-WBS). The differences in the diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT between thyroid-stimulating hormone (TSH)-stimulated and suppressed states were also analyzed. Results Finally, 16 articles were included, with a total of 1 036 patients with DTC recurrence. The heterogeneity of the included studies was low (I2=47.5%, P=0.018), which may be due to the number of cases (r=1.462, P=0.021), and there was a small publication bias (P=0.070). The combined sensitivity of 18F-FDG PET/CT in diagnosing Tg-positive and 131I-WBS-negative DTC recurrence patients was 0.87(95%CI: 0.82−0.91), the specificity was 0.79(95%CI: 0.68−0.86), and the positive likelihood ratio was 3.76(95%CI: 2.32−6.09), the negative likelihood ratio was 0.20(95%CI: 0.14−0.27), the diagnostic odds ratio was 23.89(95%CI: 13.23−43.12), and the AUC of SROC=0.905 (standard error of 0.022) and Q-index was 0.837 (standard error of 0.023). There was no significant difference in the diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT between patients undergoing Dx-WBS and Rx-WBS (Z=0.041, P>0.05); there was no significant difference in the diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT between TSH-stimulated and suppressed states undergoing Dx-WBS and Rx-WBS (Z=1.864, 0.525; both P>0.05). Conclusions 18F-FDG PET/CT has high diagnostic efficacy for Tg-positive and 131I-WBS-negative DTC recurrence patients. The diagnostic efficacy of 18F-FDG PET/CT in patients undergoing Dx-WBS and Rx-WBS, in TSH-stimulated and suppressed states is similar. -
图 1 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断的合并灵敏度和特异度的森林图
Figure 1. Forest plot of combined sensitivity and specificity of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
图 2 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的合并综合受试者工作特征曲线
Figure 2. Combined summary receiver operating characteristic curve of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
图 3 Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能的Deeks漏斗图
Figure 3. Deeks funnel chart of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
图 4 行诊断性全身显像患者18F-FDG PET/CT诊断DTC复发的合并灵敏度、特异度森林图（A）及综合受试者工作特征曲线（B） ⑩~㉕表示参考文献的序号。 FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DTC为分化型甲状腺癌；AUC为曲线下面积；df为自由度；CI 为置信区间
Figure 4. Forest plot of combined sensitivity, specificity (A) and summary receiver operator characteristic curve (B) of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of patients with differentiated thyroid cancer recurrence undergoing diagnostic whole body scan
图 5 行治疗性全身显像患者18F-FDG PET/CT诊断DTC复发的合并灵敏度、特异度森林图（A）及综合受试者工作特征曲线（B） ⑩~㉕表示参考文献的序号。FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DTC为分化型甲状腺癌；AUC为曲线下面积；df为自由度；CI 为置信区间
Figure 5. Forest plot of combined sensitivity, specificity (A) and summary receiver operator characteristic curve (B) of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of patients with differentiated thyroid cancer recurrence undergoing Rx-WBS
表 1 16篇Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能研究的基本特征及质量评价
Table 1. Basic characteristics and quality evaluation of the 16 included studies of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
研究者[文献] 发表年份 国家 研究
类型例数
（男/女）中位或平均年龄（岁） 肿瘤类型
（例数）TSH刺激 TSH水平
（IU/ml）Tg水平（ng/ml） 诊断“金标准” PET/CT厂家及型号 QUADAS-2量表评分（分） Esteva等[10] 2009 西班牙 回顾性 50（11/39） 39.4 P（38），F（12） 是 E：>55 E：105.8（1~568） 病理、随访 西门子 ECAT EXACT 47 12 Giovanella等[11] 2012 瑞士 前瞻性 42（−） − − 否 − RP：9.4（1.6~104.6）
RN：3.0（1.0~7.2）病理、随访 西门子Biograph 6 9 Vural等[12] 2012 土耳其 前瞻性 105（38/67） 51.7 − 是 − E：166.5±507.4 病理、随访 西门子Biograph 6 9 Kunawudhi等[13] 2012 泰国 前瞻性 30（8/22） 52 P（25），F（1），
B（4）否 − 均值12.56 病理、随访 西门子Biograph 16 11 Ozkan等[14] 2013 土耳其 回顾性 49（−） − P（49） 是/否 E：>30
S：−E：93.8±124.5 病理 GE Discovery STE 7 Giovanella等[15] 2013 瑞士 回顾性 102（−） − − 否 S：0.2（0.01~0.2） PP：6.7（0.7~73.6）
PN：1.8（0.5~4.9）病理、随访 西门子Biograph 6 11 Kundu等[16] 2014 印度 前瞻性 62（25/37） 42.5 P（56），F（6） 是 E：>30 275±480.7 病理、随访 西门子Biograph 2 14 胡斌等[17] 2015 中国 回顾性 32（11/21） 50.5 P（25），F（7） 是 E：≥30 PP：32.6
PN：19.3病理、随访 飞利浦 GEMINITF-128 14 Ma等[18] 2015 中国 回顾性 41（11/30） 42±12.6 P（40），F（1） 是 − 20.6（10.6~1 600） 病理、随访 西门子Biograph mCT 12 Elboga等[19] 2015 土耳其 回顾性 90（31/59） 44.1 P（82），F（8） 否 S：<2 − 随访 − 13 Choi等[20] 2016 韩国 回顾性 75（21/54） 47.4 P（74），F（1） 是/否 E：≥30.5
S：−40.3（2.1~496.2） 病理、随访 GE Discovery STE 11 薛明媚等[21] 2016 中国 回顾性 33（10/23） 44.4 P（31），F（2） 是 E：>30 − 病理、随访 西门子 Biograph True
Point 6411 程旭等[22] 2018 中国 回顾性 72（31/41） 43.9 P（18），F（14） 是 E：>30 PP：224.19±265.12 病理、随访 西门子Biograph 16 10 Piccardo等[23] 2019 意大利 前瞻性 25（7/18） 62 P（18），F（7） 否 S：<0.2 6.9（5.1~11.27） 病理、随访 − 9 Albano等[24] 2021 意大利 回顾性 113（52/61） 54 P（71），F（19），H（7），O（16） 是 E：>30 PP：156±133
PN：18±15病理、随访 GE Discovery STE 12 Almeida等[25] 2020 巴西 前瞻性 15（3/12） 55.7 − 是/否 E：129.8±77.6
S：0.4±0.6S：892.9±1 652.3
E：1 226.1±1 783病理、随访 西门子 Biograph mCT 12 注：病理为组织病理学检查；随访包括影像学、生化检查。Tg为甲状腺球蛋白；WBS为全身显像；DTC为分化型甲状腺癌；FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；TSH为促甲状腺激素；QUADAS为诊断试验质量评价工具；P为甲状腺乳头状癌；F为甲状腺滤泡状癌；B为甲状腺乳头状癌合并滤泡状癌；H为甲状腺嗜酸性细胞肿瘤；O为甲状腺癌其他亚型；E为刺激状态；S为抑制状态；RP为参考标准下阳性；RN为参考标准下阴性；PP为PET/CT显像阳性；PN为PET/CT显像阴性。−表示无此项数据 
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表 2 16篇Tg阳性且131I-WBS阴性的DTC复发患者18F-FDG PET/CT诊断效能研究的Meta回归分析结果
Table 2. Meta regression analysis results of the 16 included studies of 18F-FDG PET/CT in diagnosis of thyroglobulin-positive and 131I whole body imaging-negative differentiated thyroid cancer recurrence patients
影响因素 相关
系数标准误 相对
DORP值 患者人种（亚裔人对高加索人） 0.462 0.688 1.59 0.513 研究类型（前瞻性对回顾性） −0.893 0.724 0.41 0.239 PET/CT厂家（西门子对GE） −0.800 0.712 0.45 0.286 病例数（<50对≥50） 1.462 0.556 4.32 0.021 TSH刺激（是对否） −0.663 0.656 0.52 0.336 131I-WBS（诊断性对治疗性） 0.306 0.752 1.36 0.691 文献发表年份（2015年前对
2015年及以后）0.738 0.644 2.09 0.272 注：Tg为甲状腺球蛋白；WBS为全身显像；DTC为分化型甲状腺癌；FDG为氟脱氧葡萄糖；PET为正电子发射断层显像术；CT为计算机体层摄影术；DOR为诊断优势比；TSH为促甲状腺激素
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