核受体在肿瘤放疗增敏中作用机制的研究进展

李晓倩 蒋胜 张舒羽

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核受体在肿瘤放疗增敏中作用机制的研究进展

    通讯作者: 张舒羽, zhangshuyu@scu.edu.cn

Research progress on the mechanism of nuclear receptors in tumor radiosensitization

    Corresponding author: Shuyu Zhang, zhangshuyu@scu.edu.cn
  • 摘要: 放疗是肿瘤治疗的主要方法之一,但肿瘤存在辐射抗性,且正常组织存在辐射耐受剂量问题,两者严重影响肿瘤的放疗效果。因此,研究辐射增敏新策略以提高肿瘤细胞的辐射敏感性尤其重要。核受体是细胞内含量丰富的一类转录因子超家族,参与机体多种病理生理过程。近年来的研究结果表明,核受体及其相关配体可能参与肿瘤的放疗抵抗,因而核受体可能是肿瘤放疗增敏的新靶点。笔者总结了核受体及相关配体在肿瘤放疗增敏方面的研究进展。
  • 图 1  核受体的3种转录激活作用模式图

    Figure 1.  Three transcriptional activation patterns of nuclear receptors

    表 1  肿瘤相关核受体的名称及其表达分布

    Table 1.  Names and expression distribution of tumor-associated nuclear receptors

    核受体
    名称
    头颈部食 管乳腺肺部肝脏肾脏结直肠子宫膀胱前列腺皮肤
    ERα + # + # # # # + + # #
    ERβ # # # # # # # # #
    AR + # + # # # # +/− + #
    PR # # + # # # # # # #
    GR # # +/− # # # # # # #
    PPARα/β # # # # # # # # # #
    PPARγ # # + # # #
    VDR # # + # # # #
    RXRα/β # # # # # # # #
    RXRγ # # # # # # #
    RARα # # # # # # #
    RARβ/γ # # # # # # # #
    LXRα # # # # # # # # # #
    LXRβ # # # # # # # # #
    FXR # + # # # # # # # #
    LRH1 # # + # # # + # # # #
    SHP # # # # # # # # #
    HNF4α # # # # # # +/− # # # #
    NUR77 # # # # # + # # # #
    NURR1 # # # # # # # # + #
    TLX # # # # # # # # # + #
    ERRα # # # # # # # + # # #
    ERRγ # # # # # # # # #
    DAX1 # # # # # # # # # #
    TR2 # # # # # # # # # #
    THRα # # # # # # #
    注:+表示促进肿瘤的发生发展;−表示抑制肿瘤的发生发展;+/−表示促进或抑制肿瘤的发生发展的作用机制在文献中均有报道;#表示对肿瘤发生发展的作用机制尚未研究或尚未有文献报道。ER为雌激素受体;AR为雄激素受体;PR为孕激素受体;GR为糖皮质激素受体;PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体;VDR为维生素D受体;RXR为维甲酸类X受体;RAR为维甲酸受体;LXR为肝X受体;FXR为法尼醇X受体;LRH1为肝受体同源物1;SHP为小异二聚体伴侣受体;HNF4α为肝细胞核因子4α;NUR77为神经生长因子诱导的基因B;NURR1为核受体相关蛋白1;TLX为核受体无尾蛋白;ERR为雌激素相关受体;DAX1为剂量敏感的性别转换综合征和先天性肾上腺发育不良症的关键基因1;TR2为睾丸受体2;THRα为甲状腺激素受体α
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    表 2  肿瘤放射敏感性相关的核受体

    Table 2.  Nuclear receptors associated with tumor radiosensitivity

    肿瘤部位细胞株相关核受体(链接的药物)联合放疗治疗癌症的作用机制
    乳腺 人乳腺癌细胞MCF-7 ER(氟维司群) 抑制由X射线引起的DNA损伤修复、引起细胞周期G2/M期阻滞
    人乳腺导管癌细胞T47D ER(大豆雌马酚) 抑制细胞克隆形成能力、诱导细胞凋亡
    AR阳性三阴性乳腺癌 AR(恩杂鲁胺) 抑制DNA双链断裂损伤修复通路NHEJ
    人乳腺癌细胞MDA-MB-453 AR(赛维罗奈) 抑制DNA双链断裂损伤修复通路NHEJ和HR
    前列腺 人前列腺癌细胞LNCaP AR(恩杂鲁胺) 抑制PTEN的表达,促进PDGF D表达
    人前列腺癌细胞C4-2、CWR22Rv-1 AR(ASC-J9) 阻止由辐射引起的DNA损伤修复、促进内源性ROS的产生、诱发AR依赖的ATR-CHK1信号通路促进凋亡
    人前列腺癌细胞DU145和原代人前列腺癌细胞hPCA9 RXRα(9-cis-RA) 未知
    胰腺 人胰腺癌细胞PANC1、PaTu8988 PPARα(非诺贝特) 引起细胞因子受体相互作用、维甲酸诱导基因1样受体信号通路、转录调控异常
    人胰腺癌细胞PANC1、PaTu8988、SW1990和人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3 PPARα(氯贝特) 抑制NF-κB、Wnt/β-catenin信号通路,诱导凋亡效应
    肺部 人非小细胞肺癌细胞A549 PPARγ(罗格列酮) 抑制磷酸化AKT、CDKN1B的表达和促进凋亡因子BAX的表达
    人非小细胞肺癌细胞A549和
    人大细胞肺癌细胞H460
    PPARγ(噻唑烷二酮类
    药物,除罗格列酮)
    促进ROS的产生从而加剧电离辐射引起的DNA损伤,促进细胞凋亡
    子宫颈 人子宫颈表皮癌细胞ME180 PPARγ(T0070907) 引起细胞周期G2/M期阻滞,诱导细胞凋亡
    人子宫颈表皮癌细胞ME180 RARβ(13-cis-RA) 促进Bcl-2表达上调
    头部 人源性胶质母细胞瘤GB PPARα(AA452) 抑制cyclin D1、c-myc基因的表达
    骨髓 鼠源性原代骨髓源性巨噬细胞 LXR(GSK1440233/GW233) 提高细胞促炎作用,引起细胞焦亡
    注:−表示核受体与相关药物的链接。ER为雌激素受体;DNA为脱氧核糖核酸;AR为雄激素受体;NHEJ为非同源末端连接;HR为同源重组;PTEN为人第10号染色体上检出的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白;PDGF D为血小板源生长因子D;ASC-J9为二甲基姜黄素;ROS为活性氧;ATR-CHK1为共济失调毛细血管扩张Rad3相关蛋白-细胞周期检查点激酶1;RXRα为维甲酸类X受体α;9-cis-RA为9-顺式维甲酸;PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体;NF-κB为核因子激活的B细胞的κ-轻链增强;ATK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;CDKN1B为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B;BAX为B淋巴细胞瘤2基因相关X的蛋白质;RARβ为维甲酸受体β;13-cis-RA为13-顺式维甲酸;Bcl-2为B淋巴细胞瘤2;AA452为N-(甲磺酰基)酰胺;cyclin D1为细胞周期蛋白D1;LXR为肝X受体
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-02-20
  • 网络出版日期:  2022-05-17
  • 刊出日期:  2022-03-25

核受体在肿瘤放疗增敏中作用机制的研究进展

    通讯作者: 张舒羽, zhangshuyu@scu.edu.cn
  • 1. 四川大学华西基础医学与法医学院,成都 610041
  • 2. 核工业四一六医院(成都医学院第二附属医院)核医学科,成都 610051

摘要: 放疗是肿瘤治疗的主要方法之一,但肿瘤存在辐射抗性,且正常组织存在辐射耐受剂量问题,两者严重影响肿瘤的放疗效果。因此,研究辐射增敏新策略以提高肿瘤细胞的辐射敏感性尤其重要。核受体是细胞内含量丰富的一类转录因子超家族,参与机体多种病理生理过程。近年来的研究结果表明,核受体及其相关配体可能参与肿瘤的放疗抵抗,因而核受体可能是肿瘤放疗增敏的新靶点。笔者总结了核受体及相关配体在肿瘤放疗增敏方面的研究进展。

English Abstract

  • 放疗在肿瘤治疗中起着十分重要的作用,约2/3的肿瘤患者需接受放疗[1]。肿瘤放疗的原理是利用不同种类或剂量的射线照射肿瘤部位,通过直接或间接作用损伤DNA,进而有效抑制癌细胞的生长或杀灭癌细胞。但临床上相当一部分肿瘤存在辐射抗性,且正常组织存在辐射耐受剂量问题,因此,探索安全、有效的辐射增敏策略,提高肿瘤的辐射敏感性尤其重要。近年来的研究结果显示,多种核受体及其配体在肿瘤疾病的发生发展过程中发挥重要的作用[2-5]。越来越多的研究者认为,核受体及其相关配体可能参与了肿瘤的放疗抵抗,因此,核受体可能是肿瘤放疗增敏的新靶点[6-10]。笔者就核受体及其相关配体在肿瘤放疗增敏方面的研究进展展开综述。

    • 核受体是具有配体依赖性的转录因子超家族之一,相较于其他转录因子超家族,其可直接与亲脂性配体结合。核受体在多细胞生物体内的含量丰富,参与发育、代谢、昼夜节律、免疫调控、增殖与分化等多种病理生理过程,约有14%的临床用药以核受体为作用靶点[2]。人类基因组中包含48种核受体[6]

      核受体的研究始于人们对脂溶性激素(如类固醇、维甲酸和甲状腺激素等)作用机制的探索。与水溶性激素结合于细胞膜表面受体不同,脂溶性激素可通过简单扩散的方式穿过细胞膜的脂质双分子层进入细胞质。20世纪70年代末,放射性核素标记配体技术的发展初步揭开了核受体活化机制的实质,即脂溶性激素进入细胞质后,与一些特异性受体蛋白结合后转位入细胞核,调控基因转录[11]

      自1985年起,研究者采用分子克隆技术揭示了核受体结构的高度相似性[11]。核受体家族分子包含4个典型结构域:N-末端反式激活结构域(AF-1)、高度保守的含锌指DNA结合结构域(DBD)、含有核定位信号肽的铰链结构(NLS)以及相对保守的C末端配体结合结构域(LBD)。随着核受体家族不断被发现,可依据配体不同将其分为类固醇激素受体家族、非类固醇激素受体家族和尚未明确内源性配体的孤儿核受体家族3类,各核受体家族以不同的作用模式参与机体的多种病理生理过程(图1)。

      图  1  核受体的3种转录激活作用模式图

      Figure 1.  Three transcriptional activation patterns of nuclear receptors

      类固醇激素受体家族成员结合配体前,一般在细胞质中与共抑制子(如热休克蛋白HSP)构成复合体,结合配体后构象改变,配体受体复合体从共抑制子上分离并转位入细胞核,形成同型二聚体后与靶基因的相应激素应答元件(HREs)结合,募集共激活子,调控靶基因的转录表达。在结合配体前,非类固醇激素受体家族成员一般与维甲酸类X受体(retinoid X receptor,RXR)以异二聚体的形式与共抑制子构成复合物存在于细胞核内,当非类固醇激素受体家族成员与配体结合后,配体-异二聚体复合物游离并同共激活子构成复合体后结合于相应激素应答元件,从而调控靶基因的表达。孤儿核受体家族成员无明确的内源性配体,一般以单体或同型二聚体形式结合于靶基因的激素应答元件,激活相应靶基因转录。

      将类固醇激素应用于乳腺癌和前列腺癌的研究开启了核受体在肿瘤领域研究的新篇章[2-3]。有研究结果表明,组织中核受体的表达可能与肿瘤的发生发展相关[2]。Long和Campbell[3]对癌症基因组图谱(TCGA)数据库中1 905例原位乳腺癌患者和113名健康受试者的乳腺组织进行数据分析,结果显示,相较于正常组织,肿瘤中有42种核受体存在异常表达,且表达下调的核受体数量居多;他们同时对膀胱癌、结直肠癌、头颈部癌、肝癌和前列腺癌的数据进行分析,也得到了相似的结果,但核受体的异常表达存在组织特异性(表1)。上述数据分析结果显示,大多数核受体的表达下调可能是肿瘤发生发展的关键因素之一。因此,核受体已成为肿瘤治疗的潜在靶点,激活或抑制核受体可能是一种潜在的抑制肿瘤策略。值得注意的是,有一部分核受体激动剂和(或)拮抗剂已被用于开展肿瘤治疗相关的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,如雄激素受体拮抗剂阿帕他胺(ARN-509)、脱氢表雄酮和视黄酸相关的孤儿核受体γ激动剂辛蒂罗贡、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)γ激动剂伊诺列宗和雌激素受体拮抗剂氟维司群等[4-5, 12-14]

      核受体
      名称
      头颈部食 管乳腺肺部肝脏肾脏结直肠子宫膀胱前列腺皮肤
      ERα + # + # # # # + + # #
      ERβ # # # # # # # # #
      AR + # + # # # # +/− + #
      PR # # + # # # # # # #
      GR # # +/− # # # # # # #
      PPARα/β # # # # # # # # # #
      PPARγ # # + # # #
      VDR # # + # # # #
      RXRα/β # # # # # # # #
      RXRγ # # # # # # #
      RARα # # # # # # #
      RARβ/γ # # # # # # # #
      LXRα # # # # # # # # # #
      LXRβ # # # # # # # # #
      FXR # + # # # # # # # #
      LRH1 # # + # # # + # # # #
      SHP # # # # # # # # #
      HNF4α # # # # # # +/− # # # #
      NUR77 # # # # # + # # # #
      NURR1 # # # # # # # # + #
      TLX # # # # # # # # # + #
      ERRα # # # # # # # + # # #
      ERRγ # # # # # # # # #
      DAX1 # # # # # # # # # #
      TR2 # # # # # # # # # #
      THRα # # # # # # #
      注:+表示促进肿瘤的发生发展;−表示抑制肿瘤的发生发展;+/−表示促进或抑制肿瘤的发生发展的作用机制在文献中均有报道;#表示对肿瘤发生发展的作用机制尚未研究或尚未有文献报道。ER为雌激素受体;AR为雄激素受体;PR为孕激素受体;GR为糖皮质激素受体;PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体;VDR为维生素D受体;RXR为维甲酸类X受体;RAR为维甲酸受体;LXR为肝X受体;FXR为法尼醇X受体;LRH1为肝受体同源物1;SHP为小异二聚体伴侣受体;HNF4α为肝细胞核因子4α;NUR77为神经生长因子诱导的基因B;NURR1为核受体相关蛋白1;TLX为核受体无尾蛋白;ERR为雌激素相关受体;DAX1为剂量敏感的性别转换综合征和先天性肾上腺发育不良症的关键基因1;TR2为睾丸受体2;THRα为甲状腺激素受体α

      表 1  肿瘤相关核受体的名称及其表达分布

      Table 1.  Names and expression distribution of tumor-associated nuclear receptors

    • 放疗是肿瘤治疗的主要方法之一,但相当一部分肿瘤存在辐射抗性,这可能与核受体的异常表达有关。已有较多研究结果表明,恢复核受体在肿瘤中的表达可以提高放疗疗效(表2[7, 9, 15-27]。目前已有报道的与肿瘤放射敏感性相关的核受体有以下6种:类固醇激素受体家族成员中的雌激素受体(estrogen receptor, ER)和雄激素受体(androgens receptor, AR);非类固醇激素受体家族成员中的PPAR、维甲酸受体(retinoic acid receptor, RAR)、RXR和肝X受体(liver X receptor, LXR)。

      肿瘤部位细胞株相关核受体(链接的药物)联合放疗治疗癌症的作用机制
      乳腺 人乳腺癌细胞MCF-7 ER(氟维司群) 抑制由X射线引起的DNA损伤修复、引起细胞周期G2/M期阻滞
      人乳腺导管癌细胞T47D ER(大豆雌马酚) 抑制细胞克隆形成能力、诱导细胞凋亡
      AR阳性三阴性乳腺癌 AR(恩杂鲁胺) 抑制DNA双链断裂损伤修复通路NHEJ
      人乳腺癌细胞MDA-MB-453 AR(赛维罗奈) 抑制DNA双链断裂损伤修复通路NHEJ和HR
      前列腺 人前列腺癌细胞LNCaP AR(恩杂鲁胺) 抑制PTEN的表达,促进PDGF D表达
      人前列腺癌细胞C4-2、CWR22Rv-1 AR(ASC-J9) 阻止由辐射引起的DNA损伤修复、促进内源性ROS的产生、诱发AR依赖的ATR-CHK1信号通路促进凋亡
      人前列腺癌细胞DU145和原代人前列腺癌细胞hPCA9 RXRα(9-cis-RA) 未知
      胰腺 人胰腺癌细胞PANC1、PaTu8988 PPARα(非诺贝特) 引起细胞因子受体相互作用、维甲酸诱导基因1样受体信号通路、转录调控异常
      人胰腺癌细胞PANC1、PaTu8988、SW1990和人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3 PPARα(氯贝特) 抑制NF-κB、Wnt/β-catenin信号通路,诱导凋亡效应
      肺部 人非小细胞肺癌细胞A549 PPARγ(罗格列酮) 抑制磷酸化AKT、CDKN1B的表达和促进凋亡因子BAX的表达
      人非小细胞肺癌细胞A549和
      人大细胞肺癌细胞H460
      PPARγ(噻唑烷二酮类
      药物,除罗格列酮)
      促进ROS的产生从而加剧电离辐射引起的DNA损伤,促进细胞凋亡
      子宫颈 人子宫颈表皮癌细胞ME180 PPARγ(T0070907) 引起细胞周期G2/M期阻滞,诱导细胞凋亡
      人子宫颈表皮癌细胞ME180 RARβ(13-cis-RA) 促进Bcl-2表达上调
      头部 人源性胶质母细胞瘤GB PPARα(AA452) 抑制cyclin D1、c-myc基因的表达
      骨髓 鼠源性原代骨髓源性巨噬细胞 LXR(GSK1440233/GW233) 提高细胞促炎作用,引起细胞焦亡
      注:−表示核受体与相关药物的链接。ER为雌激素受体;DNA为脱氧核糖核酸;AR为雄激素受体;NHEJ为非同源末端连接;HR为同源重组;PTEN为人第10号染色体上检出的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白;PDGF D为血小板源生长因子D;ASC-J9为二甲基姜黄素;ROS为活性氧;ATR-CHK1为共济失调毛细血管扩张Rad3相关蛋白-细胞周期检查点激酶1;RXRα为维甲酸类X受体α;9-cis-RA为9-顺式维甲酸;PPAR为过氧化物酶体增殖物激活受体;NF-κB为核因子激活的B细胞的κ-轻链增强;ATK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;CDKN1B为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B;BAX为B淋巴细胞瘤2基因相关X的蛋白质;RARβ为维甲酸受体β;13-cis-RA为13-顺式维甲酸;Bcl-2为B淋巴细胞瘤2;AA452为N-(甲磺酰基)酰胺;cyclin D1为细胞周期蛋白D1;LXR为肝X受体

      表 2  肿瘤放射敏感性相关的核受体

      Table 2.  Nuclear receptors associated with tumor radiosensitivity

    • ER包含α、β 2种经典核受体类亚型,但这2种亚型的发现时间相差10年,且两者的组织分布和表达量差异较大。骨组织、子宫及与学习记忆相关脑区中的ERβ高表达,而在卵巢、与生殖相关的脑区中ERα高表达。ERα在多种早期肿瘤中高表达,而ERβ在肿瘤中表达水平降低或缺失,其再表达可促进肿瘤细胞的凋亡,这提示ERα高表达与ERβ表达缺失可能与肿瘤的发生有关[28]

      氟维司群是一种选择性ER抑制剂,可竞争性抑制内源性雌激素与ER结合、降解ER蛋白、阻断ER信号通路,从而发挥抗肿瘤作用,对激素依赖性的乳腺癌具有较好的抑制作用,是ER阳性的已绝经的乳腺癌晚期患者的一线用药。有研究者探讨了氟维司群对人乳腺癌细胞MCF-7放射敏感性的影响,发现100 nmol/L氟维司群可显著提高肿瘤细胞的放射敏感性,其作用机制是氟维司群可阻止由X射线引起的DNA损伤的修复,并明显影响肿瘤细胞的周期分布,具有G2期阻滞作用[15]。但氟维司群的直接作用靶点还不清楚。有文献报道,氟维司群可通过泛素蛋白酶体途径诱导ERα降解,可显著抑制人乳腺癌细胞MCF-7内的ERα蛋白的表达[29]。因此,笔者推测,氟维司群是通过ERα提高人乳腺癌细胞MCF-7的辐射敏感性。大豆雌马酚(equol)是大豆代谢物,为一种异黄酮。有研究结果表明,大豆雌马酚可增强电离辐射对高表达ERα的人乳腺导管癌细胞T47D的辐射损伤,其机制主要是抑制细胞的克隆形成能力、诱导细胞凋亡,但具体机制尚不清楚[7]

      因此,ER与配体结合后的辐射增敏机制有多种,主要包括抑制辐射引起的DNA损伤修复、抑制细胞的克隆形成能力、诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞等,但具体的作用机制尚待进一步的探索。

    • AR只存在于脊椎动物中,人AR基因定位于X染色体,在人体内分布广泛,在生殖器官中的表达量最高,睾酮和双氢睾酮可以直接与AR结合发挥其生物学作用,如青春期第一性征、第二性征等。另外,AR在前列腺癌和AR阳性的三阴性乳腺癌的发生发展中都发挥重要作用。

      新一代非甾体AR拮抗剂具有相似的作用机制,如恩杂鲁胺、阿帕他胺等。一方面,它们竞争性抑制雄激素与AR的结合,从而抑制AR进入细胞核与DNA应答元件结合,进而抑制其下游靶基因的表达,最终抑制肿瘤生长,延长癌症晚期患者的生存期。在60Co照射前,采用10 μmol/L恩杂鲁胺处理人前列腺癌细胞LNCaP,其细胞克隆形成能力明显减弱,其放疗增敏机制可能与细胞内人第10号染色体上检出的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)的表达缺失后上调血小板源生长因子D(PDGF-D)的表达有关[16]。另一方面,新一代非甾体AR拮抗剂可明显抑制辐射后细胞内DNA修复关键分子DNA依赖蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)的磷酸化水平,从而通过非同源末端连接(NHEJ)修复通路抑制辐射后AR阳性的三阴性乳腺癌细胞及去势抵抗性前列腺癌细胞的DNA双链断裂损伤的修复[8, 17]

      二甲基姜黄素(ASC-J9)是首个被认证的雄激素受体降解增强剂,其为一种姜黄素双甲氧基衍生物,可以抑制前列腺癌、膀胱癌、肝癌和肾癌等多种AR相关肿瘤的生长,安全性较高。有研究结果表明,二甲基姜黄素通过阻止由辐射引起的DNA损伤修复,提高内源性活性氧的产生,以加剧辐射引起的基因组DNA损伤及诱发AR依赖的共济失调毛细血管扩张Rad3相关蛋白-细胞周期检查点激酶1(ATR-CHK1)信号通路促进人前列腺癌细胞C4-2 和 CWR22Rv-1的凋亡,从而抑制去势抵抗性前列腺癌的进展[18]

      赛维罗奈(INO-464)是一种细胞色素P450家族成员CYP17裂解酶和AR双重抑制剂,结合于DNA损伤修复基因的AR结合域后,不仅可调控DNA蛋白激酶催化亚基(DNA PKcs)的表达,还可调控Rad51家族蛋白基因X射线修复交叉互补蛋白(XRCC)2和3的表达,从而通过非同源末端连接(NHEJ)修复通路和同源重组(HR)修复2条通路加剧因辐射引起的DNA损伤。赛维罗奈与放疗联合用于人乳腺癌细胞MDA-MB-453移植瘤的体内实验结果表明,两者可以协同作用,减小辐射后的肿瘤体积、延长肿瘤体积倍增的时间[19]。综上所述,DNA损伤修复基因的AR结合域在治疗相关癌症中发挥了重要作用。

      采用AR拮抗剂是治疗雄激素依赖性前列腺癌的主要方法之一,但治疗1~3年内大多数患者会进展为雄激素非依赖性前列腺癌,治疗效果急剧下降。因此,有研究者猜测并在细胞水平验证:恢复前列腺癌细胞内AR的表达水平以提高细胞对雄激素的敏感性有助于治疗雄激素非依赖性前列腺癌。研究者将AR的cDNA转染入雄激素非依赖性人前列腺癌细胞PC3后进行辐射,细胞的克隆形成能力明显降低,这说明AR可以激活细胞凋亡相关通路,促进细胞凋亡,从而发挥放疗增敏作用[30]

    • 1990年,英国学者Issemann等[31]在筛选肝cDNA时发现一种可被脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖物激活的物质,命名为PPAR。PPAR主要分为α、β和γ 3种亚型,但在结构上,三者仅有60%~ 80%的同源性。依据靶基因和组织分布的不同,3种PPAR亚型呈现出不同的病理生理学和药理学功能,其中,α和γ 2种受体亚型与肿瘤放疗增敏相关。

    • PPARα是人体糖代谢、脂肪代谢和氨基酸代谢的关键调控因子,在胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤的发生发展中发挥重要作用[9, 20]

      贝特类药物是特异性PPARα和PPARγ的双重激动剂,用于糖尿病和心血管疾病的治疗,也是降低血清甘油三酯水平的一线药物,包括非诺贝特、氯贝特等。微阵列分析结果表明,非诺贝特和X射线联合作用于人胰腺癌细胞PANC1和PaTu8988后,细胞内TAO激酶2(TAOK2)、酪氨酸蛋白激酶3(JAK3)、SHISA家族成员2(SHISA2)、嗅觉受体4M1(OR4M1)、辣椒素受体(TRPV1)和锌转运体7(ZIP7)等基因存在异常表达[20]。京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路分析结果表明,非诺贝特使胰腺癌细胞对X射线的敏感性增强,可能涉及的机制包括细胞因子受体相互作用、维甲酸激活基因1样受体信号通路和致癌错误转录等[20]。氯贝特可能通过抑制核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(NF-κB)和Wnt/β-catenin信号通路,加强X射线对人胰腺癌细胞PANC1、PaTu8988、SW1990和人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3的促凋亡效应。另外,X射线与氯贝特联合使用使人胰腺癌细胞PANC1和PaTu8988停滞在 G2期,明显提高了肿瘤细胞的杀伤效应[9]

      N-(甲磺酰基)酰胺(AA452)是一种N-苯磺酰基酰胺衍生物,是PPARα拮抗剂。克隆形成实验结果显示,N-(甲磺酰基)酰胺与放疗联用可明显抑制人源性胶质母细胞瘤(GB)的增殖,其辐射增敏机制可能与胞内细胞周期蛋白D1(cyclin D1)和c-myc基因表达水平降低有关[21]

    • PPARγ是研究最为深入的核受体亚型,其广泛存在于许多正常组织及肿瘤中,参与机体内糖和脂肪的正常代谢及其他生理功能,是治疗代谢性疾病的重要作用靶点[32]

      人工合成的激动剂主要为噻唑烷二酮类生物化合物,如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮以及CAY系列药物等,其可作用于胰岛细胞治疗糖尿病。有研究结果表明,经罗格列酮处理后进行γ射线辐照可诱导人非小细胞肺癌细胞A549凋亡,其发生机制与磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(CDKN1B)表达的下调和促凋亡因子B淋巴细胞瘤2基因相关X的蛋白质(BAX)的表达上调有关[22]。而其他噻唑烷二酮类生物化合物[10 μmol/L噻格列酮、20 μmol/L 米格列酮(CAY10415)、20 μmol/L硫辛酸噻唑烷二酮衍生物 (CAY10506)]和γ射线联合作用于人非小细胞肺癌细胞A549和人大细胞肺癌细胞H460后,细胞内的活性氧增加,从而加剧电离辐射引起的DNA损伤,进而上调细胞凋亡相关基因(如caspase 3、caspase 8和caspase 9等)的表达,其中,噻格列酮的效果更明显[23]。综上所述,噻唑烷二酮类生物化合物可能通过加强射线对肿瘤细胞的诱导凋亡效应增强辐射杀伤肿瘤的作用。

      T0070907是PPARγ选择性拮抗剂,已有研究结果证实其具有抑制肿瘤细胞增殖的作用[24]。有研究探讨了T0070907对子宫颈癌细胞放射敏感性的影响,结果显示,其通过阻滞细胞周期G2/M期,以及加强电离辐射通过p53信号通路诱导肿瘤细胞的凋亡效应,进而提高人子宫颈表皮癌细胞ME180的辐射敏感性,但其对于人子宫颈癌细胞HeLa和人子宫颈鳞癌细胞SiHa却没有产生辐射增敏效果,这提示该药物具有细胞特异性[24]

      综上,由于肿瘤类型及微环境的不同,PPARs的表达及活化可提高或抑制不同肿瘤细胞的辐射敏感性。因此,应根据不同类型的细胞选择合适的PPARs激动剂或拮抗剂来提高肿瘤细胞的放射敏感性,基于PPARs的肿瘤细胞辐射增敏策略还有待进一步的深入研究。

    • RAR和RXR 2种核受体均可介导维甲酸在分子水平的多样效应。其中,RXR是第一个被鉴定为内源性配体的核受体,其既可自身构成同型二聚体,又可与其他核受体构成异型二聚体参与信号传导通路。RAR基因型的功能与急性早幼粒细胞白血病的发病机制有关。RAR和RXR各包含α、β、γ 3种受体亚型,但能增强肿瘤放射敏感性的受体亚型仅包含RARβ和RXRα 2种。但有研究结果显示,内源性RXRα的C末端配体结合结构域(LBD)片段的存在,会抑制受体激动剂发挥辐射增敏作用[33]

    • RARβ是RAR的一种受体亚型,与维甲酸结合后可抑制肿瘤发生发展的进程。有研究结果显示,RARβ基因在头颈部鳞癌、肺癌、子宫颈癌和脑胶质母细胞瘤等肿瘤中的表达明显下调,启动子异常甲基化是基因表达缺失的主要原因,这提示RARβ基因启动子甲基化可作为肿瘤标志物用于癌症的诊断[34]

    • RXRα是RXR的3种受体亚型之一,以同型二聚体或异型二聚体的形式参与机体的多种病理生理过程,在肝细胞、皮肤、前列腺及脂肪组织的生长发育中起重要作用,敲除RXRα具有胚胎致死性[35]

      维甲酸可作为RAR和RXR的激动剂激活靶基因的转录,是维生素A在体内发挥重要作用的活性成分,由环己烯、疏水侧链和极性基团组成,其衍生物包含全反式维甲酸(ATRA)、9-顺式维甲酸(9-cis-RA)和13-顺式维甲酸(13-cis-RA)等,是一类疗效确切的抗肿瘤药物。13-顺式维甲酸可诱导高表达RARβ基因的人子宫颈表皮癌细胞ME180的凋亡,明显提高137Cs的放疗疗效,其作用机制可能与B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)基因表达的上调有关,而不表达RARβ基因的人子宫颈癌细胞HeLa在转染RARβ后再照射,细胞的存活率明显下降,这提示细胞内高表达RARβ可抑制肿瘤的生长[25]

      9-顺式维甲酸是第一个被鉴定的RXRα天然配体。在照射前,利用9-顺式维甲酸培养人前列腺癌细胞DU145和人原代前列腺癌细胞hPCA9,结果显示,辐射对肿瘤细胞的杀伤效应得到了明显提高,但其具体机制尚待探索[26]

    • LXR最初从人肝cDNA文库中分离得到,因其在肝组织中丰富表达而被命名。LXR包含α和β 2种亚型,LXRβ广泛分布于人体,LXRα高表达于脂质代谢相关组织中。研究者最初认为LXR均为孤儿核受体,后发现其可被内源性氧化型固醇类物质如 24(S) -羟胆固醇等激活,驱动靶基因载脂蛋白E(ApoE)及其他参与调控胆固醇、脂肪酸和糖代谢基因的转录活性,与巨噬细胞(人类、鼠类肿瘤细胞的主要成分)的多种生物学过程相关[10]

      采用LXR合成激动剂GW3965培养永生化鼠骨髓源性巨噬细胞,经照射后,野生型细胞的存活率较LXR基因双亚型敲除细胞提高20%,这提示LXR高表达降低了巨噬细胞的放射敏感性[10]

      LXR拮抗剂GSK1440233A(GW233)与γ射线联合作用于鼠源性原代骨髓源性巨噬细胞后,细胞内M1型巨噬细胞标志物白细胞介素1β(IL-1β)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及白细胞介素6(IL-6)的表达增加,这提示细胞的促炎作用提高,肿瘤微环境改变,从而通过细胞焦亡的方式降低细胞的存活率[27]

    • 放疗在肿瘤治疗中发挥着极其重要的作用,为了更好地控制肿瘤、减轻其对正常组织的损伤,提高患者长期生活质量,探索安全、有效的辐射增敏策略具有重要价值。综上所述,核受体联合电离辐射可以通过细胞周期阻滞、增强辐射对肿瘤细胞的诱导凋亡效应、抑制辐射引起的DNA损伤应答及改善肿瘤微环境等多种机制提高肿瘤细胞的辐射敏感性,促进电离辐射对肿瘤细胞的杀伤。尽管核受体激动剂或抑制剂已开始被用于临床试验,但是尚未见将这些药物联合放疗用于临床肿瘤患者的报道。新型核受体激动剂或抑制剂未来有望应用在临床肿瘤的放疗增敏中。目前,对于核受体增加肿瘤放射敏感性的研究和了解仍十分匮乏,相信随着研究的深入,会对核受体在肿瘤放疗增敏中的作用有更多的了解,并为肿瘤放疗增敏提供新的靶点和策略。

      利益冲突 所有作者声明无利益冲突

      作者贡献声明 李晓倩负责文献的收集、综述的撰写;蒋胜负责综述的修订;张舒羽负责命题的提出、综述撰写的指导及修订

参考文献 (35)

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