氯化锶[89Sr]治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的相关因素分析

刘康其 周海中

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氯化锶[89Sr]治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的相关因素分析

    通讯作者: 周海中, 769096345@qq.com

Analysis of related factors of bone marrow suppression induced by strontium-89 chloride in the treatment of bone metastasis

    Corresponding author: Haizhong Zhou, 769096345@qq.com
  • 摘要: 89Sr是1种治疗转移性骨肿瘤尤其是全身多发性转移性骨肿瘤的放射性药物,但89Sr致骨髓抑制的不良反应使其临床应用受到了一定的限制。除了89Sr本身的放射生物效应外,89Sr治疗时的骨肿瘤负荷、治疗前的放疗、化疗以及抗雄激素治疗等都是引起骨髓抑制的重要因素。笔者对89Sr治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的相关因素进行分析。
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-01-19
  • 网络出版日期:  2022-04-19

氯化锶[89Sr]治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的相关因素分析

    通讯作者: 周海中, 769096345@qq.com
  • 江苏省苏北人民医院核医学科,扬州 225001

摘要: 89Sr是1种治疗转移性骨肿瘤尤其是全身多发性转移性骨肿瘤的放射性药物,但89Sr致骨髓抑制的不良反应使其临床应用受到了一定的限制。除了89Sr本身的放射生物效应外,89Sr治疗时的骨肿瘤负荷、治疗前的放疗、化疗以及抗雄激素治疗等都是引起骨髓抑制的重要因素。笔者对89Sr治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的相关因素进行分析。

English Abstract

  • 转移性骨肿瘤及其引发的骨骼相关事件是造成很多恶性肿瘤患者晚期生活质量下降甚至病死的重要原因。虽然现代医学发展迅速,但目前转移性骨肿瘤的治疗仍然是临床工作中的重点和难点之一。治疗转移性骨肿瘤的方法主要有骨吸收抑制剂治疗、放射性药物治疗、放疗、手术治疗以及中医治疗等。氯化锶[89Sr](以下简称“89Sr”)是目前临床上使用较多的1种治疗恶性转移性骨肿瘤的放射性药物,其可以缓解50%~90%转移性骨肿瘤患者的疼痛,可以完全缓解12%~33%转移性骨肿瘤患者的疼痛;89Sr发射的β射线的最大射线能量为1.495 MeV,平均射线能量为0.58 MeV,平均软组织穿透射程为2.4 mm,89Sr发射的射线中仅有0.00956%的γ射线,能量峰值为0.91 MeV[1]89Sr在生物体内的代谢方式类似钙,经静脉注入人体后,89Sr会聚集于骨代谢活跃的位置,其在骨转移灶中的浓度明显高于周围正常骨(为正常骨的2~25倍)[2]89Sr的物理半衰期为50.5 d,生物半衰期为4~5 d,但Das和Banerjee[3]发现静脉注射89Sr后第90 d,89Sr在骨转移灶中的活度仍为注射时的20%,因此89Sr的疗效维持时间可达4~15个月;89Sr的给药方式为静脉注射,给药剂量一般为1.5~2.2 MBq/Kg(40~60 µCi/Kg)或148 MBq(4 mCi),在给药2~4周后起效。89Sr治疗的不良反应分为早期不良反应和晚期不良反应:(1)闪烁现象即静脉注射89Sr后,患者的疼痛症状加剧是89Sr治疗的早期不良反应,发生率为10%,一般发生在注射89Sr后的72 h内,通常闪烁现象的发生提示预后良好;(2)89Sr治疗最主要的后期不良反应为骨髓抑制,多数可以在3个月内恢复,不可逆地骨髓抑制极为罕见[1]。在临床工作中,一些临床医师对放射性药物治疗缺乏了解,担心其会引起严重的的骨髓抑制,因此放射性药物治疗常被临床医师忽视或仅作为其他治疗方法无效时的备选治疗方案。我们通过分析国内外的相关文献,对89Sr治疗转移性骨肿瘤过程中引起骨髓抑制的影响因素进行综述,以指导临床医师用药。

    • 放射性药物治疗的原理是依赖于放射性核素产生的射线的辐射生物效应而不是药物本身。当射线作用于生物体时,可使生物体内含量最丰富的物质即水发生电离,产生水自由基,水自由基可以直接作用于核酸分子和蛋白质分子,导致生物膜损伤;此外,射线产生的能量也可以直接对生物大分子造成损伤[2]。放射性药物作用于骨转移灶会杀伤肿瘤细胞;作用于骨髓会影响骨髓的造血功能,导致骨髓抑制。Giammarile等[4]的研究结果显示,给转移性骨肿瘤患者注射1.5~2.2 MBq/kg的89Sr,骨转移灶的吸收剂量为30~50 Gy,而骨髓的吸收剂量为3~5 Gy,故89Sr本身对骨髓的影响较小。中华医学会核医学分会转移性骨肿瘤治疗工作委员会[5]制定的《89Sr治疗转移性骨肿瘤专家共识(2017年版)》将外周血象的要求明显放宽,在治疗前排除慢性弥漫性血管内凝血的情况下,血细胞计数的下限可放宽至WBC>2.4×109/L,血小板≥60×109/L。89Sr治疗可引起短暂性的骨髓抑制,注射1.5 MBq/kg的89Sr,外周血细胞水平降低的最低点发生在注射后4~8周,一般无需处理,可自行缓慢恢复,至12周时恢复至正常水平[4]。若骨髓贮备功能差可致骨髓严重抑制,故临床医师在89Sr治疗前应认真评估骨髓的贮备功能。

    • 姜少军等[6]分析了经B超引导下行前列腺穿刺及全身骨显像确诊的46例前列腺癌转移性骨肿瘤患者的外周血细胞和骨髓涂片,结果显示,32例(69.6%)患者出现贫血,其中中度贫血患者12例(37.5%);血小板减少患者9例(19.6%);骨髓涂片显示大量肿瘤细胞,正常造血细胞有不同程度地减少,他们认为前列腺癌细胞的增殖占据了正常骨髓细胞的造血空间,使正常造血细胞减少。Giammarile等[4]发现骨髓抑制的严重程度与骨肿瘤负荷有关,进行89Sr治疗的多数为全身广泛转移性骨肿瘤患者。因而全身广泛全身广泛转移性骨肿瘤尤其是超级骨显像患者进行89Sr治疗时出现骨髓抑制的概率明显高于转移灶数量少、范围小的患者[7]

      99Tcm-MDP全身骨显像可以很好地显示转移性骨肿瘤病灶的部位和数量,是目前临床上评估骨肿瘤负荷的常用手段。Soloway等[8]根据转移性骨肿瘤病灶的多少分为骨显像轻度异常(<6个)、骨显像明显异常(6~20个)、骨显像极度异常或超级显像(>20)。分级越高,骨肿瘤负荷越大。

      血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)也是反映骨肿瘤负荷的一种指标[7],只需抽取少量静脉血便可以完成检测,临床应用更加方便。ALP共有6种同工酶,其中最重要的是来源于成骨细胞的骨特异性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BALP)(约占50%)和肝脏ALP[9-10]。BALP可促进骨矿物质形成,在骨的形成和钙化过程中发挥着重要作用,与成骨细胞和成骨前体活性呈线性关系[11]。转移性骨肿瘤多为混合性转移,破骨和成骨同时存在,转移性骨肿瘤会引起成骨细胞BALP分泌增加,因此BALP水平可以反映转移性骨肿瘤,其与骨显像分级呈正相关,能较好地反映骨肿瘤的负荷情况;目前临床应用较为广泛的是血清ALP,主要受BALP和肝脏ALP的影响,肝胆疾病会导致血清ALP水平升高,因此在排除肝胆疾病的基础上可以将血清ALP水平作为判断恶性肿瘤是否发生骨转移的指标[9]。Bayrak等[12]的研究结果表明,血清ALP水平诊断肺癌转移性骨肿瘤的灵敏度和特异度分别为60.87%和69.05%。王晶晶等[13]的研究结果表明,血清ALP水平诊断胃癌转移性骨肿瘤的灵敏度和特异度分别为69.2%和89.4%,且血清ALP水平与转移性骨肿瘤分级之间呈正相关(r=0.436,P<0.05)。以上两个研究结果表明,血清ALP水平诊断转移性骨肿瘤具有较高的灵敏度和特异度。梁树君等[9]发现血清ALP水平对肺癌患者骨肿瘤负荷和骨转移活动程度的评估具有一定的价值。Karhade等[14]发现,血清ALP水平与转移性骨肿瘤的负荷以及总生存率有关,与原发肿瘤的种类无关。Furubayashi等[7]对18例接受89Sr治疗的前列腺癌转移性骨肿瘤患者的临床数据进行Logistic回归分析,结果显示,在诸多因素中只有血清ALP水平是89Sr治疗后发生骨髓抑制的相关性因素,他们认为血清ALP水平高意味着患者接受89Sr治疗后发生骨髓抑制的风险高,因此临床医师在给患者行89Sr治疗前应重视血清ALP的水平,结合全身骨显像和外周血像,慎重或减量用药。

    • 放疗是治疗肿瘤的重要方法之一,也是局部治疗转移性骨肿瘤的首要方式[15]。放疗具有见效快、预防病理性骨折、防止骨髓压迫等优点,但其在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤靶区周围的正常细胞,骨髓抑制就是放疗常见的不良反应之一[16]。Meng等[17]的研究结果显示,放疗会诱导增殖活跃的造血祖细胞和造血干细胞凋亡,引发急性骨髓抑制。刘慧云等[18]采用常规分割方式(2 Gy/次,5次/周,总照射剂量为40 ~50 Gy)和大剂量分割方式(4~5 Gy/次,2~3次/周,总照射剂量为30~40 Gy)治疗转移性骨肿瘤,结果显示,2种不同方式的血小板减少发生率分别为40.0%和45.0%,贫血的发生率分别为35.0%和37.5%。左二冬[19]对比分析了446例接受放疗的恶性肿瘤患者的血液学指标,结果显示,放疗后30~45 d,患者的血红蛋白、WBC以及血小板的水平均低于放疗前,骨髓受累(出现贫血、粒细胞减少和血小板减少中的一项或多项)患者放疗后较放疗前明显增加(107例);该研究还对不同类型的肿瘤进行了分析,结果显示,接受肺部以及盆腔放疗的患者,更容易导致全血细胞减少。鉴于放疗对骨髓功能的影响,患者行89Sr治疗前应对其骨髓功能进行评估,避免发生骨髓抑制;接受过半身放疗的患者,应在放疗结束3个月后进行89Sr治疗[20]

    • 多数患者在89Sr治疗前都已经接受过一个或多个疗程的化疗,而骨髓抑制本身就是制约一些化疗药物临床应用的重要因素。我们主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌这3种转移性骨肿瘤发生率较高的恶性肿瘤的化疗方案进行综述。(1)乳腺癌的一线化疗方案为蒽环类为主或者蒽环类与紫杉醇类联用[21]。于林江[22]的研究结果显示,TEC方案(多西他赛+吡柔比星+环磷酰胺)治疗乳腺癌,其血红蛋白、血小板、粒细胞减少发生率分别为5%、6.67%、33.33%。苏大伟等[23]用吡柔比星为主的化疗方案治疗乳腺癌,结果显示,WBC减少的发生率为60.4%。罗恩茜和倪青[24]分别用EC方案(表柔比星+环磷酰胺)和THP+C方案(吡柔比星+多西他赛)治疗乳腺癌,3~4级中性粒细胞减少的发生率分别为13.3%和72.9%。(2)非小细胞肺癌的一线化疗方案为长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类[24]。Hasegawa等[26]使用吉西他滨+卡铂方案治疗非小细胞肺癌,使用2种不同疗法时3~4级中性粒细胞减少的发生率分别是20%和35%,3~4级血小板减少的发生率分别是5%和10%,1~2级血小板减少的发生率分别是20%和55%。(3)前列腺癌的一线化疗方案为多西他赛联合强的松,多西他赛引起中性粒细胞减少的原因与药物剂量有关[27]。Shimura等[28]使用多西他赛治疗前列腺癌,结果显示,两周疗法和三周疗法的3~4级中性粒细胞减少发生率分别是19%和81%。有研究结果显示,亚洲人使用多西他赛后中性粒细胞减少的发生率高于其他人种[29]。使用卡巴他赛治疗前列腺癌的3~4级中性粒细胞减少的发生率高达41.8%~82.0%[27]。去甲长春花碱、紫杉醇、吉西他滨、氮芥类、环磷酰胺、蒽环类、甲氨蝶呤以及顺铂等化疗药物导致的骨髓抑制出现快、恢复快,WBC最低值出现在用药后1~2周,约2~3周恢复。而亚硝脲类、丝裂霉素、丙卡巴肼、白消安等导致的WBC最低值出现晚,约3~8周,恢复也较慢,约1~2个月[30]。因此患者在接受不同的化疗方案的前提下,使用89Sr治疗的开始时间应有所区别。

      2018年欧洲核医学协会制定的《使用发射β射线的放射性核素治疗转移性骨肿瘤指南》中指出,现有数据还不足以证明化疗联合放射性核素治疗效果更好[1]。鉴于对疗效和不良反应的考虑,目前很少有联合化疗与放射性核素治疗的报道。Papatheofanis等[31]发现在多药化疗的基础上使用89Sr或153Sm-lexidronam治疗导致的骨髓抑制并不比多药化疗严重,遗憾的是,该研究并没有将多药化疗联合放射性核素治疗与单独使用放射性核素治疗导致的骨髓抑制作用进行比较分析。虽然化疗与放射性核素联合治疗的疗效并不确切且可能存在导致严重骨髓抑制的风险,但是某些细胞毒药物(如顺铂)在低剂量使用时可以作为辐射增敏剂以增加靶细胞对射线的敏感性。Sciuto等[32]的研究结果表明,低剂量顺铂联合89Sr治疗前列腺癌转移性骨肿瘤效果较好,同时其对造血功能的影响与单独使用89Sr治疗并没有显著差异。

      除化疗外,抗雄激素治疗前列腺癌同样会引起血红蛋白水平不同程度地下降。Curtis等[33]分析了使用不同抗雄激素药物治疗的前列腺癌患者的血红蛋白水平,结果显示,治疗6个月后血红蛋白水平平均下降了1.11 g/dl,他们认为这是由于雄激素使促红细胞生成素增多,而抗雄激素治疗使雄激素水平降低,进而引起血红蛋白水平降低;遗憾的是,他们并没有进一步研究化疗或抗雄激素治疗对骨髓储备功能的影响。

    • 综上所述,除89Sr的放射生物效应外,骨肿瘤负荷、治疗前放疗、化疗以及抗雄激素治疗都是引起89Sr治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制的重要因素。因此,在进行89Sr治疗前,应密切关注患者的全身骨显像、血清ALP水平、患者是否进行过放疗、化疗以及抗雄激素治疗等。然而,目前尚缺乏大样本量探讨89Sr治疗转移性骨肿瘤致骨髓抑制相关因素的研究,未来需要更多的临床大样本量研究进一步阐明。此外,一些可能提高89Sr疗效或减少不良反应的治疗方案也值得我们进一步研究,如低剂量顺铂联合89Sr治疗及使用89Sr治疗新发生转移性骨肿瘤或转移性骨肿瘤病灶数量少的患者。

      利益冲突 所有作者声明无利益冲突

      作者贡献声明 刘康其负责综述的起草及最终版本的修订;周海中负责研究命题的提出、设计、论文的审阅

参考文献 (33)

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