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恶性肿瘤的发病率逐年攀升，其临床表现隐匿，早期诊断和治疗对改善患者预后及提高生存率至关重要。近20年来，PET/CT在肿瘤临床诊疗中的应用日益广泛，并获得了越来越多临床医师和患者的认可。18F-FDG是目前最常用的PET/CT正电子显像剂，其在鉴别病灶的良恶性、恶性肿瘤治疗的疗效评估以及疾病的术前评估中具有重要作用，是临床上不可或缺的影像学辅助手段。但颅脑和胃肠道等部位也会生理性摄取18F-FDG，这会在一定程度上降低PET/CT的诊断准确率。2019年，一种新型的正电子放射性示踪剂即68Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）问世，其可在近30种不同类型的恶性肿瘤中呈高摄取，且具有高T/NT的特性，未来或可替代传统的18F-FDG[1]。我们就68Ga-FAPI的靶点作用机制及临床应用作一综述。
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肿瘤的生长和扩散不仅取决于肿瘤细胞的生长特性，还取决于肿瘤的微环境，即间质。多种恶性肿瘤（尤其是乳腺癌、结肠癌以及胰腺癌等）的间质都选择性地高表达FAP[2]。FAP于1986年被Rettig等[3]首次研究，其是一种二肽基肽酶4家族的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶。FAP在人体的发育过程中表达，但在健康的成人组织中却很少表达[2]，仅在伤口愈合、纤维化以及癌症等组织重塑活跃的部位才会高表达，尤其在活化的成纤维细胞中，其表达水平很高[4]。肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAFs）是肿瘤上皮细胞周围间质的主要成分，占比高达90%[5-6]；FAP是CAFs的重要标志物，因其同时具有外肽酶和内肽酶活性[2, 7]，故具有强大的促肿瘤作用，其作用机制是通过肽酶活性促使肿瘤细胞基质溶解和肿瘤微环境重塑，从而促进肿瘤细胞的侵袭和迁移[8]。神经肽Y是FAP的天然底物，其裂解产物具有促进血管生成的作用，研究结果表明，FAP的表达与肿瘤中的微血管生成具有密切关系[7, 9]。Ⅰ型胶原的主要来源是CAFs，其会减少肿瘤对化疗药物的摄取，使得化疗效果减弱，而FAPI可以抑制或消除CAFs，从而在一定程度上增加肿瘤对化疗药物的摄取并改善治疗的效果[10]。此外，Kraman等[11]发现FAP具有免疫调节作用，其作为胞外催化位点，具有较大的细胞外结构域，这一特性确保了FAPI具有较高的T/NT和较少的药物不良反应。有研究结果表明，FAP的表达会促进小鼠模型中肿瘤的生长，而抑制其表达即可抑制肿瘤的生长[12]，这为癌症药物的开发提供了实验基础。然而，由于FAP在伤口愈合、动脉粥样硬化、关节炎、纤维化以及癌症中均呈高表达[7, 13-14]，故以其为标志物在对肿瘤与炎症进行鉴别诊断时可能存在一定的困难[15]。
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68Ga-FAPI PET/CT在患者的准备以及注射剂量上与18F-FDG PET/CT存在差异，在Chen等[16]探索18F-FDG PET/CT和68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）-FAPI-04 PET/CT对不同类型癌症原发灶和转移灶的诊断价值的比较研究中，18F-FDG 的注射剂量是3.7 MBq（0.1 mCi）/kg，而68Ga-DOTA-FAPI-04的注射剂量是1.8~2.2 MBq（0.05~0.06 mCi）/kg，同时，在注射18F-FDG前，患者需禁食至少5 h，并控制血糖在正常范围内，图像采集的间隔时间为1 h；而行68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT前，患者不需禁食，且在注射后数分钟即可进行图像采集，在动物实验中，即使在给药10 min后进行扫描也能观察到转移灶[17]，也有研究结果表明，在人体静脉注射68Ga-DOTA-FAPI-04后15 min即可进行图像采集[18]。
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2018年，Loktev等[19]首次研发出了基于FAPI的小分子放射性药物125I-FAPI-01和177Lu-FAPI-02，125I-FAPI-01在人体中的清除率比177Lu-FAPI-02高；注射24 h后，177Lu-FAPI-02的摄取约是125I-FAPI-01的10倍，由此证明FAPI-02的临床应用价值比FAPI-01高。而68Ga-FAPI-02在脑和肝脏中均无摄取或摄取极低，且具有很高的靶向亲合力、肿瘤内化速率和体内清除率，与18F-FDG相比，其较高的肾脏清除率更有利于肾脏疾病的诊断，有助于降低肾脏恶性肿瘤的漏诊率和患者使用呋塞米及延迟显像的频率。FAPI-02虽具有T/NT高等优势，但其肿瘤摄取低，在临床实际应用中仍存在不足。同年，Lindner等[17]通过生物分布实验和小鼠PET成像发现FAPI-04更具临床应用潜力，相比于FAPI-02，FAPI-04在小鼠血清中表现出更高的稳定性和更低的清除率，且在小鼠肿瘤病灶中呈现出更高且更长时间的摄取。2019年，Giesel等[2]的研究结果表明，注射68Ga-FAPI-02 1~3 h后，其在肿瘤中的摄取减少了75%，而68Ga-FAPI-04呈现出更长时间的肿瘤摄取。注射1 h后，68Ga-FAPI-02和68Ga-FAPI-04的T/NT的差异无统计学意义，但是两者在脑、肝脏、口腔和咽黏膜的生理性摄取均比18F-FDG显著降低，这将更有利于发现以上部位的肿瘤，然而，68Ga-FAPI和18F-FDG在肿瘤中的SUVmax的差异无统计学意义。2020年，Meyer等[20]发现，相比于68Ga-FAPI-04，68Ga-FAPI-46呈现出更长时间的肿瘤摄取，且具有良好的剂量学特征，当剂量为200 MBq（5.4 mCi）时，68Ga-FAPI-46全身估算剂量为5.3 mSv，生物分布研究结果显示，其T/NT随时间延长而增高，这提示68Ga-FAPI-46具有较高的诊断性能和良好的药代动力学性质，或可应用于肿瘤的诊疗。
Kratochwil等[1]对患有28种不同类型实体肿瘤的80例患者行68Ga-FAPI-04 PET/CT，结果表明，肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管癌以及肺癌的平均SUVmax较高（均>12）；嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、DTC、腺样囊性癌和胃癌的平均SUVmax较低（均<6）；肝细胞癌、结直肠癌、头颈部癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的平均SUVmax适中（6~12），并且由于肌肉和血池的生理性摄取较低（SUVmax<2），68Ga-FAPI-04适中摄取组的T/NT>3，高摄取组的T/NT>6。在Chen等[21]2020年发表的个案报道中，1例71岁的直肠癌男性患者在术前被发现左肺结节在68Ga-FAPI PET/CT中呈高摄取，而在18F-FDG PET/CT中呈低摄取，行CT引导下的穿刺活体组织病理学检查后被确诊为原发性肺腺癌，这表明68Ga-FAPI PET/CT对早期肺腺癌的诊断效能可能优于18F-FDG PET/CT。在一些无条件行PET的医院，可以采用一种单光子核素显像剂99Tcm-FAPI-34进行SPECT成像[22]。
2020年，Chen等[16]发现，68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT对不同类型肿瘤原发灶和转移灶的诊断效能均优于18F-FDG PET/CT，特别是肝转移瘤、腹膜癌和脑转移瘤。据报道，68Ga-FAPI-04 PET/CT检出了一例肺部有一孤立性结节且纵隔4R组淋巴结可疑转移的患者的脑部转移灶，并促使临床医师改变了治疗方案[18]。亦有研究者将68Ga-FAPI-04用于前列腺特异性膜抗原显像结果呈阴性的前列腺癌患者的影像学诊断[23]。68Ga-FAPI在检出下消化道恶性肿瘤的原发灶和转移灶中也具有重要价值[24]，其中，肝转移瘤和肛门癌的放射性摄取最高，最高SUVmax分别为9.1和13.9，且其对TNM再分期、治疗方案的制定及放疗靶区的勾画均有一定的指导意义。Voltin等[25]在论述18F-FDG PET/CT在霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用现状中提到，68Ga-FAPI有望作为一种新型示踪剂来阐明淋巴瘤治疗和治愈的机制。以上研究结果表明，68Ga-FAPI在肿瘤诊断中的应用还处于初步探索阶段，大部分还只是个案报道，尽管如此，我们仍可以看出68Ga-FAPI具有很大的发展潜力。
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动脉粥样硬化斑块的稳定性依赖于其厚实的纤维帽，而斑块中的蛋白酶可以溶解纤维帽，其中的蛋白酶之一就是FAP-α。Brokopp等[26]的研究结果表明，FAP是动脉粥样硬化中一种炎症诱导的蛋白酶。Meletta等[27]以FAP为显像靶点，制备出了125I-对碘取代苯甲酰胺-甘氨酸-硼脯氨酸类似物（MIP-1232）并进行了临床前研究，结果表明，该化合物与动脉粥样硬化显像的相关性较低，因此，使用其进行动脉粥样硬化显像可能存在一定困难。Laverman等[28]和van der Geest等[29]用111In、89Zr或99Tcm标记的抗体28H1（一种非内在化的抗FAP抗体）在动物模型中进行了类风湿性关节炎的对比显像，结果显示，放射性摄取与类风湿性关节炎的严重程度具有相关性。由于损伤心肌中存在活化的成纤维细胞，Varasteh等[30]在小鼠心肌梗死模型中通过行68Ga-FAPI-04 PET/CT探讨了活化的成纤维细胞在心肌梗死后对心脏重构的意义，并发现在小鼠冠状动脉结扎后的第6天，损伤心肌对68Ga-FAPI-04的摄取达到高峰，免疫荧光染色结果也证实损伤心肌内存在FAP阳性的肌成纤维细胞，这一临床前研究结果表明，活化的成纤维细胞显像可能对心肌梗死患者有一定的诊断及预后提示价值。在炎症诱导的纤维化疾病中，炎症病灶对68Ga-FAPI高摄取。有个案报道指出，激素敏感器官（如乳房或子宫）中FAP的表达受激素刺激的调节[31]。此外，68Ga-DOTA-FAPI-04在肺、脑以及脊柱等部位的活动性结核病变中的摄取高于18F-FDG，这有助于评估肺内和肺外活动性结核病灶的范围[32]。免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4相关性疾病具有淋巴浆细胞浸润、IgG4阳性浆细胞丰富和不同程度的纤维化等特征，因此，68Ga-FAPI可用于其诊断。在一篇IgG4相关性炎症疾病的个案报道中，68Ga-FAPIPET/CT可检出18F-FDG PET/CT未能检出的胰腺病变，然而，纵隔和颈部淋巴结显示出对18F-FDG的高摄取，但其在68Ga-FAPI PET/CT中却未见摄取，这可能是由同一患者不同的组织器官处于不同的病变进程所致[33-34]。同样，Luo等[35]在一项最新的研究中发现，68Ga-FAPI在IgG4相关性疾病的累及器官（尤其是胰腺、胆管、肝脏和唾液腺）中有较高的摄取，但累及淋巴结不摄取68Ga-FAPI。研究结果表明，大部分淋巴结病变中均无纤维化[34,36-37]，这也解释了上述研究中淋巴结不摄取68Ga-FAPI的原因。目前，国内就68Ga-FAPI在非肿瘤性疾病中的诊断价值的探索性研究还较少，且绝大多数尚处于临床前研究阶段或是个案报道，未来应对慢性炎症和IgG4相关性疾病进行更为深入的研究。
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FAP不仅可作为影像学诊断的靶点，还可以作为肿瘤治疗的靶点。目前，已针对FAP为靶点设计出了靶向各种恶性肿瘤的治疗方法。虽然大部分研究尚处于临床前阶段，但仍具有不可估量的价值。在乳腺癌的放射性核素诊疗一体化研究中，姚兰琳等[38]总结了乳腺癌核素显像与治疗的靶点。而FAP也可以作为相关研究的靶点，如Lindner等[17]将90Y-FAPI-04应用于乳腺癌患者的疼痛治疗并取得了很好的疗效。Loeffler等[10]以FAP为靶点，研发出了一种口服DNA疫苗，其可特异性地杀灭多重抗药的结肠癌和乳腺癌模型中表达FAP的成纤维细胞，促使CD8+T细胞介导对成纤维细胞的杀伤作用，抑制肿瘤细胞的生长及转移；此外，他们还观察到Ⅰ型胶原的表达水平降低，使得肿瘤对化疗药物的摄取率提高了70%。Watabe等[39]使用半衰期相对较长的放射性核素[64Cu（半衰期为12.7 h）和225Ac（半衰期为10 d）]标记FAPI并应用于人胰腺癌移植瘤小鼠，结果表明，64Cu-FAPI-04在肿瘤和正常器官中的摄取均显著高于68Ga-FAPI-04，但心脏除外；同时发现68Ga-FAPI-04的清除率较高，而225Ac-FAPI-04对人胰腺癌移植瘤小鼠的肿瘤生长有明显的抑制作用，且对小鼠体重无明显影响。另有研究结果表明，FAP表达阳性的CAFs耗尽会导致抗肿瘤免疫治疗的疗效增强[11, 40-41]。故在抗肿瘤治疗时，FAP靶向治疗联合化疗、疫苗接种以及抗体治疗等可能会有更好的疗效。
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FAP在活化的成纤维细胞上高表达，这种选择性表达和双重酶活性使其成为肿瘤和炎症诊断的重要靶点，同时也是潜在的化疗药物治疗靶点。行68Ga-FAPI PET/CT前，患者不需禁食及控制血糖，且注射药物后等待的时间很短，这均优于18F-FDG PET/CT。动物实验和临床试验结果均显示，相比于68Ga-FAPI-02，68Ga-FAPI-04更具临床应用价值，其在病灶中具有更高且更长时间的摄取，而两者T/NT的差异无统计学意义，故大部分研究者均选择68Ga-FAPI-04作为示踪剂[2,17]。68Ga-FAPI在脑、肝脏、口腔和咽黏膜的生理性摄取均比18F-FDG显著降低，因此，68Ga-FAPI PET/CT更易检出上述部位的病变。此外，有研究结果表明，肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管癌和肺癌对68Ga-FAPI-04的摄取较高[1]。在将68Ga-FAPI PET/CT应用于非肿瘤性疾病的研究中，已有研究者对动脉粥样硬化、类风湿性关节炎及心肌梗死进行相关的临床前研究[27-30]，而对于IgG4相关性疾病及结核等感染性疾病，我国的研究团队也进行了相关临床研究，个案报道及前瞻性研究均有涉及[32-37]。此外，90Y-FAPI-04亦被应用于乳腺癌患者的疼痛治疗，并取得了很好的疗效[17]，但大部分以FAP为治疗靶点的研究还局限于临床前阶段。相比于18F-FDG，68Ga-FAPI对多种不同类型的肿瘤具有更高的诊断效能，其能够检出18F-FDG无法检出的隐匿性病灶，从而改变疾病的诊疗方向。68Ga-FAPI还有望成为继18F-FDG后第2个用于恶性肿瘤TNM再分期、疗效评估及放疗靶区勾画的放射性示踪剂，为恶性肿瘤的临床诊疗提供了更多选择。当然，因为FAPI的靶点是FAP，故在肿瘤与炎症的鉴别方面仍存在一定的困难，仍需进一步研究以作出更好的判断，但总体来说，其优点远多于缺点。近年来，国内发表的文章仅限于研究FAP在不同恶性肿瘤中的表达及作用机制[42-43]，鲜有在非肿瘤性疾病中以FAP为靶点的正电子显像研究。国外及部分我国研究团队发表了较多探讨FAP及FAPI在肿瘤和非肿瘤性病变中的诊疗价值的临床前研究，但FAPI在疾病治疗中的应用仍然鲜有报道。因此，FAP靶向示踪剂是未来的研究热点，尤其在IgG4相关性疾病和肺间质纤维化的诊疗以及作为18F-FDG的补充显像剂等方面，其临床价值有待进一步探索。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 张晓瑶负责综述的撰写与修订；方琪负责综述的指导；王欣璐负责综述的审阅。
68Ga-FAPI在疾病诊疗中的应用
Application of 68Ga-FAPI in disease diagnosis and treatment
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摘要: 应用PET/CT诊断技术对恶性肿瘤患者进行早期诊断对其预后评估尤为重要，18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）是目前核医学PET/CT诊断中最常用的正电子显像剂，其在鉴别病灶的良恶性、恶性肿瘤治疗的疗效评估以及疾病的术前评估中具有极大优势，已成为临床诊断不可或缺的影像学辅助手段。但其应用也有不便之处（如对患者有血糖和空腹的要求）。此外，颅脑和胃肠道的生理性摄取可能也会不同程度地影响临床医师做出正确诊断。68Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）是一种以成纤维细胞激活蛋白为靶点的新型正电子显像剂，因其具有检查前患者无需禁食和静息等以及T/NT高等优势，已成为研究热点。笔者就68Ga-FAPI的靶点作用机制及临床应用进行综述。
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关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 肿瘤 /
- 成纤维细胞激活蛋白 /
- 成纤维细胞激活蛋白抑制剂
Abstract: The application of PET/CT for early diagnosis of patients with malignant tumors is particularly important for their prognostic assessment. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) is currently the most commonly used positron imaging agent of PET/CT in nuclear medicine. It has great advantages in the differentiation of benign and malignant lesions, evaluation of the curative effect of malignant tumor treatment, and the preoperative evaluation of diseases, thus becoming an indispensable imaging aid for clinical diagnosis. But its application also has some inconveniences, such as the requirements of blood glucose and fasting for patients. In addition, the physiological uptake of brain and gastrointestinal tract may also affect clinicians to make correct diagnosis in varying degrees. By contrast, 68Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) is a new type of positron imaging agent targeting fibroblast activation protein. Its high T/NT and no additional requirements like fasting or bed rest for patients make it a hit in the research field. This paper reviews the target mechanism and clinical application of 68Ga-FAPI. -
[1] Kratochwil C, Flechsig P, Lindner T, et al. 68Ga-FAPI PET/CT: tracer uptake in 28 different kinds of cancer[J]. J Nucl Med, 2019, 60(6): 801−805. DOI: 10.2967/jnumed.119.227967. [2] Giesel FL, Kratochwil C, Lindner T, et al. 68Ga-FAPI PET/CT: biodistribution and preliminary dosimetry estimate of 2 DOTA-containing FAP-targeting agents in patients with various cancers[J]. J Nucl Med, 2019, 60(3): 386−392. DOI: 10.2967/jnumed.118.215913. [3] Rettig WJ, Chesa PG, Beresford HR, et al. Differential expression of cell surface antigens and glial fibrillary acidic protein in human astrocytoma subsets[J]. Cancer Res, 1986, 46(12 Pt 1): 6406−6412. [4] Jacob M, Chang L, Puré E. Fibroblast activation protein in remodeling tissues[J]. Curr Mol Med, 2012, 12(10): 1220−1243. DOI: 10.2174/156652412803833607. [5] Brennen WN, Isaacs JT, Denmeade SR. Rationale behind targeting fibroblast activation protein-expressing carcinoma-associated fibroblasts as a novel chemotherapeutic strategy[J]. 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