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阿尔茨海默病（Alzheime disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，是最典型的痴呆疾病之一。AD发病过程缓慢，临床症状一般表现为记忆、认知功能下降，语言障碍和运动功能障碍等。AD的主要病理学特征是神经元之间的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积和神经元内的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。AD是持续发展的疾病，且病理生理改变早于临床症状数年甚至数十年，如脑脊液中Aβ 42的水平在出现AD预期症状前25年已开始降低，通过11C-匹兹堡化合物B PET检测，结果发现Aβ沉积早于预期症状前15年就出现，脑脊液中Tau蛋白水平的升高和脑萎缩的加重在出现预期症状前15年已经被检测到[1]。出现临床症状时，AD已经进入中期或晚期，因此早期诊断有助于阻止AD病情的进一步发展。PET利用同位素标记的分子探针进行非侵入性诊断成像，与具有高特异性和亲合力强的分子结合。目前，对于AD的PET显像剂的研究多集中在Aβ和Tau蛋白上，然而Aβ与Tau蛋白在AD的不同阶段表现不同。Aβ沉积与认知障碍不是密切相关，而Tau蛋白的聚集程度和神经元的丢失却与记忆障碍密切相关[2]，基于Aβ级联假说的药物多以临床失败告终，这说明Aβ可能不是最佳的治疗靶点。因此，对于靶向Tau蛋白PET显像的研究可能成为诊断和研究AD的另一个关键点。
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Tau蛋白的正常磷酸化状态是维持其正常生理功能的重要因素，正常大脑内Tau蛋白磷酸化位点很少。Tau蛋白异常过度磷酸化形成双螺旋细丝状（paired helical filament, PHF-Tau），异常聚集形成NFTs。Tau蛋白属于微管相关蛋白家族，被认为是微管细胞骨架组装和稳定所必需的分子。根据Tau蛋白随时间累积的变化，AD可分为6个阶段，称为Braak分期。Ⅰ~Ⅱ 阶段为内嗅皮层，在Ⅲ~Ⅳ阶段Tau蛋白通过内侧叶和下颞叶扩散，最后在Ⅴ~Ⅵ阶段扩散至皮质脑区。成年人脑中的Tau蛋白有6种亚型，分别为2N4R、2N3R、1N4R、1N3R、0N4R、0N3R蛋白。3R Tau蛋白比例的逐渐增加与脑干区域中的Aβ累积无关，脑干和海马区神经原纤维中3R Tau蛋白的比例随疾病进展而增加，这是人类脑干中NFTs和神经纤维网的首次被定量分析[3]。脑脊液中异常的Tau蛋白水平可用于AD与其他类型痴呆的鉴别诊断，是AD最佳的检测方法，但其具有创伤性。Park等[4]提出，检测血浆中Tau蛋白与Aβ比值可预测AD中的Tau蛋白累积和神经变性，结果证明，其有助于早期发现AD。
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2-（1-{6-[（2-18F-乙基）（甲基）氨]-2-萘}-乙叉）-丙二腈（2-（1-{6-[（2-18F-fluoroethyl）（methyl）amino]-2-naphthyl}-ethylidene）malononitrile，18F-FDDNP）是第一个成功被用于AD相关痴呆疾病的体内PET分子探针，它的非特异性已被证明，除Tau蛋白外，其还可与Aβ和α-突触核蛋白结合[5]。18F-FDDNP也可用于患有慢性创伤性脑病高危人群的早期诊断[6]和进行性核上麻痹[7]等非AD类Tau蛋白病的脑功能显像。但18F-FDDNP作为非特异性Tau蛋白PET分子探针，不能区分Aβ沉淀和NFTs，因此需要进一步研究具有特异性的Tau蛋白PET分子探针。
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Fodero-Tavoletti等[8]对2000多种小分子进行筛选，并确定能够与Tau蛋白特异性结合的喹啉类衍生物。其中2-（4-氨基苯基）-6-（2-18F-氟）喹啉（4-[6-（ 2-18F-fluoroethoxy）quinolin-2-yl] phenylamine，18F-THK523）及其衍生物18F-THK5105和18F-THK5117在AD脑病理切片上显示出对Tau蛋白的高亲合力并与之结合的特异性。然而，对体内18F-THK523 PET的研究结果表明，由于较低的SUV，即使在AD患者中也不能得到清晰的Tau蛋白累积的PET图像[9]。为了解决这些问题，18F-THK系列的结构改进主要集中在减少白质结合方面。第二代18F-THK系列， 即18F-THK5117、 18F-THK5317和18F-THK5351，18F-THK5117是18F-THK5317的S型异构体，与18F-THK523相比，三者均表现出更低的脑白质结合率。Harada等[10]用吡啶取代了18F-THK5117 的苯环，得到18F-THK5351，其与PHF-Tau蛋白的结合力更强，体内代谢更快，有更高的对比度和更低的脑白质结合率。与18F-THK5317相比，18F-THK5351在小脑灰质和脑皮质白质中的清除更快，AD类 Tau蛋白相关区域分布更高[11]。然而，喹啉衍生物与单胺氧化酶B（monoamine oxidase, MAO-B）存在结合关系，是18F-THK5351 的脱靶结合位点[12]。MAO-B在大脑中广泛表达，这可能限制了18F-THK5351在Tau蛋白成像中的应用，所以需要进一步的研究使其能更好地应用于临床。18F-THK5351在行为变异型额颞叶型痴呆患者额叶白质中的摄取高于其他痴呆患者，这反映了行为变异型额颞叶型痴呆和其他痴呆之间存在神经病理学差异。一项针对原发性进行性失语症的研究发现，18F-THK5351可能成为不同亚型神经退行性病变的特异标志物，其结合程度与神经损伤的严重程度相关[13]。
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苯并咪唑和（或）吡咯衍生物包括7-[6-（18F-氟）-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4, 3-b]吲哚（18F-T807, 18F-florTaucipir或18F-AV1451）和2-[4-[2-（18F-氟）乙基]-l -吡啶基]-嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑（2-[4-（ 2-18F-fluoroethyl） piperidin-1-yl] pyrimido [1,2-a] benzimidazole，18F-T808）。18F-T807是由西门子公司Hartmuth Kolb团队开发的特异性Tau蛋白PET分子探针，后被礼来公司收购并更名为18F-AV1451，目前正在进行Ⅳ期临床试验。18F-AV1451对PHF-Tau的选择性和亲合力比Aβ高约25倍，小鼠的体内研究结果表明，18F-AV1451能够穿过血脑屏障并且代谢快，与MAO-A和MAO-B有较低的结合率[14]。由于严重的脱氟，18F-T808在一些受试者体内显示出较高的颅骨摄取，但18F-AV1451在人体中没有表现出脱氟现象[15]。基因泰克Tau 探针1（genentech Tau probe 1，18F-GTP1）通过用同位素氘取代18F-T808中与18F相连的碳上的氢得到，可减少其体内代谢，从而减少了脱氟反应。18F-GTP1对Tau蛋白病表现出高亲合力和选择性，在AD脑组织中没有与Aβ蛋白或MAO-B的脱靶结合，具有较好的测试重复性和良好的辐射剂量测定曲线[16]。最近有研究报道，18F-AV1451脱靶结合信号的存在与年龄相关，这可能与铁含量以及脑白质信号有关。虽然18F-AV1451已经被证明可用于大脑中的Tau蛋白累积显像，但在Aβ阴性的健康受试者中，脱靶结合增加了脑皮质信号的不确定性[17]。
研究结果表明，18F-THK5351和18F-AV1451的摄取呈高度相关，但二者对不同疾病脑皮质摄取的表现不同。AD中脑皮质摄取18F-AV1451更明显，而在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）中，脑皮质摄取18F-THK5351更显著。18F-AV1451对AD类Tau蛋白的诊断灵敏度和特异度更强，并显示出较低的脱靶结合，而18F-THK5351在脑白质、中脑、丘脑和基底节中显示出比18F-AV1451更高的脱靶结合，可反映非特异性神经变性[18]。18F-AV1451在新皮质和近中颞叶结构中具有明显的测试重复性，这说明18F-AV1451显像可用于监测随时间变化的Tau蛋白累积情况[19]。
最近的研究结果表明，在轻度认知障碍的AD患者中，内嗅区、边缘区和新皮质区的18F-AV1451浓聚与皮质萎缩有关，磷酸化的Tau蛋白的空间分布与神经退行性病变密切相关[20]。有研究报道，18F-AV1451和脑皮质厚度PET显像用于监测临床前AD早期的认知改变比Aβ PET更灵敏。此外，在AD的临床阶段， 对18F-AV1451的摄取和脑皮质厚度均与认知功能密切相关[21]。Das等[22]在Aβ阴性的人群中观察到记忆力下降和脑萎缩与18F-AV1451的摄取密切相关，这表明Tau蛋白的累积导致的早期Braak区域可预测脑萎缩。有研究采用18F-AV-1451 PET显像对前驱性AD患者进行2年的随访，结果发现，在前驱性AD患者中，进行性Tau蛋白主要累积在内侧和基底颞叶皮质；而在AD痴呆患者中，则主要累积在外侧颞叶皮质，Tau蛋白的这种累积模式证明了Braak的病理性Tau累积假设模型。因此，18F-AV1451 PET是监测AD进展的影像学生物标志物[23]。
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11C-PBB3是一种临床使用的PET分子探针，可以监测AD和非AD类的Tau蛋白病。AD患者的海马区可与11C-PBB3广泛结合，而用于监测淀粉样斑块的匹兹堡化合物B的信号在AD临床发病后几乎没有变化，11C-PBB3 PET显像证明Tau蛋白病是从正常老化过渡到中重度AD，这表明Tau蛋白病与神经元功能障碍及AD进展的关系比Aβ更密切[24]。11C-PBB3与PHF-Tau 蛋白的结合率比Aβ高约50倍。11C-PBB3在体内与AD皮层区域高度结合，这与其他类型的Tau蛋白PET分子探针类似。11C-PBB3在基底神经节滞留，这表明其可能存在脱靶结合[25]。11C-PBB3在血浆中代谢迅速，放射性代谢物在脑中被摄取，这使11C-PBB3不适合用于Tau蛋白的定量[25]。有研究使用脑皮质灰质作为参考组织，量化11C-PBB3与Tau沉积物的特异性结合，该方法可用于诊断具有不同Tau蛋白分布的非AD类Tau蛋白病患者[26]。11C-PBB3被认为是应用更广泛的Tau蛋白PET分子探针，其对4R Tau蛋白和（或）3R Tau蛋白同样具有更高的亲合力且超过18F-AV1451[27]。18F-PBB3衍生物18F-PM-PBB3较11C-PBB3在基底神经节中显示出更少的脱靶结合信号[28]。
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如果Tau蛋白PET分子探针能够定量Tau蛋白的累积，就可以精确地分期、诊断和治疗AD。由于第一代Tau蛋白PET分子探针主要与AD的3R Tau蛋白和（或）4R Tau蛋白异构体结合以及脱靶结合，因此，一些研究机构和制药公司一直在努力提高分子探针对Tau蛋白的选择性结合。第一代Tau蛋白PET分子探针的局限性包括药代动力学差（如低脑渗透，清除缓慢）和脱靶结合，这促进了第二代Tau蛋白PET分子探针的研究，如6-(18氟)-3-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺 （ 6-（18F-fluoro）-3-（1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl）isoquinolin-5-amine，18F-MK-6240）和RO（罗氏公司）系列化合物。这些第二代Tau蛋白PET分子探针显示较少的脱靶结合。
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18F-MK-6240是一种新型吡啶异喹啉胺衍生物，与NFTs结合具有高选择性，并具有良好的脑渗透性和细胞渗透性，在体内药代动力学研究中没有脱靶结合，可用作对AD患者进行NFTs定量的PET显像剂的临床评估[29]。在AD患者中，18F-MK-6240在预期含有NFTs（如海马区）的脑区域中摄取较高，而在小脑灰质中未发现差异。值得注意的是，小脑灰质表现出非常低的脱靶结合，可作为参考区域。可靠性分析显示了较高的SUV比值，这表明这种简化的定量方法可以提供有效的NFTs评估[30]。Pascoal等[31]在临床前研究中证实，18F-MK-6240与MAO-A没有脱靶结合，能够快速穿过血脑屏障并且可以被快速清除。18F-MK-6240在脑内摄取快速，在健康老年人受试者的所有脑区均匀快速洗脱，在AD受试者中，与NFTs沉积共同相关的区域清除较慢[32]。最近的临床研究结果证明，18F-MK-6240结合的空间模式与NFTs的神经病理学分期一致。与18F-AV1451和18F-THK5351不同，在基底神经节和脉络丛中未观察到18F-MK-6240脱靶结合[33]。
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18F-RO6958948（ 18F-RO-948）、 11C-RO6931643（ 11C-RO-643）和11C-RO6924963（ 11C-RO-963）在AD晚期脑组织中Tau蛋白体的结合位点与3H-T808相类似[34]。18F-RO-948、11C-RO-643和11C-RO-963对NFTs具有高结合力和特异性，其中，18F-RO-948在小鼠和非人类灵长类动物实验中显示出合适的药代动力学和代谢特性。临床前实验分析结果还证明，这3个化合物对MAO-B的结合亲和力低于18F-THK5351和18F-AV1451。此外，相比11C-RO-643和11C-RO-963，18F-RO-948在AD患者中显示出更好的对比度[35]。临床评价结果发现，18F-RO-948是有望用于AD患者脑内Tau定量成像的PET分子探针[36]。Tau蛋白PET分子探针的结合情况如表1所示。
分子探针 名称 靶向结合 脱靶结合 第一代Tau蛋白PET分子探针 18F-THK5351 PHF-Tau蛋白 MAO-B 18F-AV1451 PHF-Tau蛋白 MAO-A，MAO-B，铁含量 11C-PBB3 4R Tau蛋白，3R Tau蛋白 基底神经节 第二代Tau蛋白PET分子探针 18F-PM-PBB3 NFTs 与基底神经节较少结合 18F-GTP1 NFTs 无MAO-B结合 18F-MK-6240 NFTs 无MAO-A和MAO-B结合 18F-RO-948, 11C-RO-643, 11C-RO-963 NFTs 与MAO-B结合较低 注：表中，PET：正电子发射断层显像术；18F-THK5351：(S)-1-(18 氟)-3-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧代)丙-2-醇；18F-AV1451：7-[6-(18 氟)-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4,3-b]吲哚；11C-PBB3：苯并噻唑啉(2((-1E,3E)-4-(6(11碳-甲氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-酚；18F-PM-PBB3：苯并噻唑啉(2((-1E,3E)-4-(18F-氟-6-甲氨基吡啶-3-基)丁-1，3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-酚；GTP1：基因泰克Tau 探针1；18F-MK-6240：6-(18 氟)-3-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺 ；RO：罗氏公司化合物；RO-948：RO6958948；RO-643：RO6931643；RO-963：RO6924963；PHF：双螺旋细丝状；4R Tau蛋白：微管结合的结构域重复4次的Tau蛋白；3R Tau蛋白：微管结合的结构域重复3次的Tau蛋白；NFTs：神经纤维缠结；MAO：单胺氧化酶 表 1 第一代和第二代Tau蛋白PET分子探针的结合比较
Table 1. Comparison of the binding between the first and second generation Tau protein PET molecular probes
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第二代Tau蛋白PET分子探针的研究已经取得了实质性的进展，但仍需对它们进行更深入的临床研究。一些新的Tau蛋白PET分子探针正在进行临床试验，其结果令人期待。此外，Tau蛋白PET分子探针可鉴定AD类Tau蛋白病和非AD类Tau蛋白病，使诊断结果更加精确。体内Tau蛋白显像结合Aβ显像和18F-FDG PET显像可以提高分期诊断的准确率。Tau蛋白与认知障碍以及神经元功能障碍紧密联系，所以其适合监测AD的进展。AD患者的早期预防与治疗仍存在挑战，随着对抗Tau蛋白靶向治疗药物的研发，Tau蛋白分子探针的研究将会加深对AD的了解，使疗效评价及药物的研发得以发展，形成诊疗一体化。
在AD患者中，Tau蛋白的累积程度与认知功能障碍密切相关。Tau蛋白PET显像的应用使AD患者Tau蛋白的累积成为可视化，这将有助于了解AD的发展过程。现有Tau蛋白PET分子探针有以下缺点：（1）对Tau蛋白的特异性差，如18F-FDDNP可与Aβ结合；（2）体内药物代谢过程中出现严重的脱氟现象，如18F-T808在受试者中显示出较高的颅骨摄取；（3）存在广泛的脱靶结合位点，Muruga等[37]通过计算模拟识别出了Tau蛋白PET分子探针（如18F-FDDNP、18F-THK-523、18F-THK-5105、18F-THK-5317、18F-THK-5351、18F-AV-1451、18F-T808、18F-PBB3，18F-RO-948、18F-MK-6240等）与MAO-B的结合位点。这一位点与MAO-B的抑制剂沙芬酰胺的结合位点相同。第二代Tau蛋白PET分子探针在结合力、特异性和药代动力学等方面均大幅改善，减少了脱靶结合和脱氟的现象。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 贾建华负责综述的撰写与修改；段玉清负责综述的修订；侯文彬负责综述的审阅；李祎亮负责命题的提出与综述的审阅。
靶向Tau蛋白PET分子探针的研究进展
Research progress of PET molecular probes targeting Tau protein
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摘要: Tau蛋白的异常累积是阿尔茨海默病（AD）及非AD类Tau蛋白病的主要病理学特征，并且与神经变性和认知障碍密切相关。近年来，第一代特异性Tau蛋白PET分子探针已经被研发，并进行了临床试验。因第一代PET分子探针中常出现脱靶结合，促进了具有更高结合力和选择性的第二代特异性Tau蛋白PET分子探针的研发。笔者综述了Tau蛋白PET显像作为AD病理学生物标志物的潜力和Tau蛋白分子探针的最新进展。
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关键词:
- Tau蛋白质类 /
- 阿尔茨海默病 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 分子探针
Abstract: Abnormal accumulation of Tau protein, the primary indicator of Alzheimer(AD) and non-AD Tau-protein diseases, is closely associated with neurodegeneration and cognitive impairment. In recent years, several first-generation specific Tau-protein PET molecular probes, including 18F-THK5351, 18F-AV1451, and 11C-PBB3, have been developed and tested in clinical trials. Off-target binding is commonly used in first-generation PET molecular probes to promote the development of second-generation specific Tau-protein PET molecular probes with high binding affinity and selectivity. The potential of Tau-protein PET imaging as a biomarker in tauopathies and the latest progress in novel Tau molecular probes is reviewed in this study.-
Key words:
- Tau proteins /
- Alzheimer disease /
- Positron emission tomography /
- Molecular probes
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表 1 第一代和第二代Tau蛋白PET分子探针的结合比较
Table 1. Comparison of the binding between the first and second generation Tau protein PET molecular probes
分子探针 名称 靶向结合 脱靶结合 第一代Tau蛋白PET分子探针 18F-THK5351 PHF-Tau蛋白 MAO-B 18F-AV1451 PHF-Tau蛋白 MAO-A，MAO-B，铁含量 11C-PBB3 4R Tau蛋白，3R Tau蛋白 基底神经节 第二代Tau蛋白PET分子探针 18F-PM-PBB3 NFTs 与基底神经节较少结合 18F-GTP1 NFTs 无MAO-B结合 18F-MK-6240 NFTs 无MAO-A和MAO-B结合 18F-RO-948, 11C-RO-643, 11C-RO-963 NFTs 与MAO-B结合较低 注：表中，PET：正电子发射断层显像术；18F-THK5351：(S)-1-(18 氟)-3-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧代)丙-2-醇；18F-AV1451：7-[6-(18 氟)-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4,3-b]吲哚；11C-PBB3：苯并噻唑啉(2((-1E,3E)-4-(6(11碳-甲氨基)吡啶-3-基)丁-1，3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-酚；18F-PM-PBB3：苯并噻唑啉(2((-1E,3E)-4-(18F-氟-6-甲氨基吡啶-3-基)丁-1，3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-酚；GTP1：基因泰克Tau 探针1；18F-MK-6240：6-(18 氟)-3-(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)异喹啉-5-胺 ；RO：罗氏公司化合物；RO-948：RO6958948；RO-643：RO6931643；RO-963：RO6924963；PHF：双螺旋细丝状；4R Tau蛋白：微管结合的结构域重复4次的Tau蛋白；3R Tau蛋白：微管结合的结构域重复3次的Tau蛋白；NFTs：神经纤维缠结；MAO：单胺氧化酶 
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