Volume 46 Issue 4
Apr.  2022
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Research progress on the sensitivity of radioactive iodine therapy and its influencing factors in differentiated thyroid cancer

  • Radioactive iodine (RAI) therapy is one of the critical treatments for differentiated thyroid cancer (DTC). The therapeutic effect is mainly related to the uptake ability of tumor lesions to RAI and radiosensitivity of the tumor cells. The sensitivity to RAI therapy may be improved by the two aforementioned directions in patients who are unsatisfactory in the evaluation of response to RAI therapy. By analyzing the relevant signaling pathways and molecular mechanisms that affect RAI therapy in DTC patients in recent years, the authors summarize the relevant mechanisms affecting RAI uptake, including sodium iodide symporter (NIS) expression and plasma membrane localization, as well as the DNA damage repair mechanisms that affect the radiosensitivity of RAI. It is expected to provide direction for the basic and clinical research of internal irradiation sensitization therapy for DTC patients.
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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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Research progress on the sensitivity of radioactive iodine therapy and its influencing factors in differentiated thyroid cancer

    Corresponding author: Aimin Yang, yam0920@sina.com
  • Department of Nuclear Medicine, the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710061, China

Abstract: Radioactive iodine (RAI) therapy is one of the critical treatments for differentiated thyroid cancer (DTC). The therapeutic effect is mainly related to the uptake ability of tumor lesions to RAI and radiosensitivity of the tumor cells. The sensitivity to RAI therapy may be improved by the two aforementioned directions in patients who are unsatisfactory in the evaluation of response to RAI therapy. By analyzing the relevant signaling pathways and molecular mechanisms that affect RAI therapy in DTC patients in recent years, the authors summarize the relevant mechanisms affecting RAI uptake, including sodium iodide symporter (NIS) expression and plasma membrane localization, as well as the DNA damage repair mechanisms that affect the radiosensitivity of RAI. It is expected to provide direction for the basic and clinical research of internal irradiation sensitization therapy for DTC patients.

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  • 甲状腺癌是目前全球最常见的内分泌系统恶性肿瘤,其中以DTC最常见,主要包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)和甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)2种病理类型。目前,复发风险分层为中高危的DTC患者的标准化治疗方法包括手术、放射性碘(radioactive iodine,RAI)治疗和TSH抑制治疗。对RAI治疗反应评估为疗效不满意的患者往往预后更差。在我国,大部分经标准化治疗的DTC患者5年生存率可达84.3%,然而相较于美国(98.7%)等发达国家[1],生存率的差距仍然值得我们关注。在治疗过程中约23%的DTC患者会发生远处转移,其中约1/3的患者在其自然病程或治疗过程中由于肿瘤细胞丧失摄碘能力,最终发展为放射性碘难治性(radioiodine refractory,RAIR)DTC,其10年生存率仅为10%[2],这部分患者数量的增加可能是目前导致国内外DTC患者生存率差距的原因之一,因此,提高RAIR-DTC患者对RAI治疗的敏感性可能是改善DTC患者预后的关键因素。

    众所周知,固有的电离辐射抵抗是大多数癌症患者在放射治疗中面临的主要障碍,不同于外照射,对DTC内照射治疗敏感性的研究一方面在于提高DTC细胞对RAI摄入或减慢DTC细胞对RAI排出的速度,进而增加病灶的有效照射强度;另一方面也应关注在同样有效照射强度下,射线对DTC细胞的杀伤作用,即放射敏感性。

  • 1.   RAI 代谢的影响因素
    • 与正常甲状腺细胞相比,DTC细胞中的功能性钠碘同向转运体(sodium iodide symporter,NIS)表达和(或)定位受到抑制,导致肿瘤细胞摄取RAI的能力降低,使部分患者不能从RAI治疗中受益,这是目前RAI治疗增敏研究的主要方向。因此,增加DTC中NIS的表达和(或)增加其对质膜的靶向性(细胞膜定位)对RAI摄取至关重要,其不仅可以减少患者RAI治疗的使用剂量、降低不良反应的发生率、优化RAI的疗效,也可以通过诱导DTC细胞再分化,提高病灶对RAI的亲和力,使病灶重新摄碘,进而提高RAI治疗的疗效,改善患者预后,同时避免无效的治疗。

    • 1.1.   RAI摄取的影响因素

      1.1.1.   NIS的表达
    • 研究结果表明,遗传变异[如鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)、大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)基因以及转染重排(rearranged during transfection,RET)/PTC]主要通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinase,AKT)信号通路,在DTC的失分化过程中起重要作用[3]。最终,这些改变导致NIS的表达水平下降,使部分DTC患者对RAI治疗产生耐药性。

      (1)MAPK/细胞外信号调节激酶(extracellular-signal-regulated protein kinase,ERK)信号通路

      RAS/加速纤维肉瘤(rapidly accelerates fibrosarcoma,RAF)/丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)/ERK是人类大多数癌症中促进肿瘤细胞生长的主要信号通路,是开发分子靶向治疗的主要靶点[4]。在PTC中,BRAFV600E是MAPK途径最常发生突变的位点,其与转移和复发风险增加、去分化、NIS表达下调以及对RAI治疗的抵抗相关。MAPK途径的异常激活导致编码NIS启动子处的组蛋白去乙酰化,使甲状腺分化相关基因[NIS、甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)、促甲状腺激素受体(thyrotropin receptor,TSHR)、配对盒基因8(paired box 8,PAX8)等]沉默(图1);同时,BRAFV600E突变还可以上调促癌基因并下调抑癌基因的表达。除此之外,BRAFV600E突变可诱导转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)分泌,在TGFβ-Smad(small mothers against decapentaplegic homolog)信号通路中,TGFβ激活下游Smad3,随后抑制PAX8与NIS上游增强子(NUE)的结合,最终导致NIS表达水平下降。

      Figure 1.  Main mechanisms of radioactive iodine resistance in differentiated thyroid cancer

      目前在DTC治疗中,直接靶向RAS突变有挑战性,但针对其下游分子(如BRAF、MEK和ERK)已开展了广泛研究。选择性抑制MAPK通路,可诱导甲状腺分化相关基因(特别是NIS)的表达并恢复DTC细胞对RAI的摄取。

      随着临床研究样本量的不断增加,部分患者单独使用靶向药物的疗效不如预期,这主要是由于甲状腺癌细胞存在反馈机制使得MAPK通路被重新激活,导致耐药的发生。有研究结果证实,同时抑制BRAF与其下游分子(如MEK或ERK)的疗效明显好于抑制单个靶点[5]。BRAF和MEK抑制剂的联合作用不仅能增强抗肿瘤活性,减少耐药的发生,且能更有效地促进RAI的摄取。BRAFV600E抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合治疗为BRAFV600E突变阳性患者提供了重要的治疗选择[6]

      BRAF途径中的分子交互作用不足以完全解释临床中众多对靶向治疗效果不佳的现象,有研究结果表明,BRAF抑制剂可阻断ERK对人表皮生长因子受体(human epidermalgrowth factor receptor,HER)3的抑制作用,使得HER3高表达并与HER2形成跨膜二聚体[7]。此时,甲状腺癌中高表达的自分泌蛋白神经调节因子1(NRG1)可与HER3结合并增强其下游的RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路,从而导致耐药[8]。陈立波课题组的研究基于此机制进行了多靶点联合用药,疗效显著,研究结果显示,达拉非尼对BRAF突变的甲状腺癌BCPAP细胞和K1细胞中MAPK信号通路的抑制作用是短暂的,加入达拉非尼6 h后,HER2和(或)HER3的表达增加;大约8 h后开始出现MAPK反弹,使用HER抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)可阻断这种反弹并使BRAFV600E阳性的PTC细胞对BRAF/MEK抑制剂敏感[9]。这种双重抑制可比单独抑制BRAF/MEK产生更大的再分化效应,能够达到治疗增敏的效果。

      (2) PI3K/AKT/雷帕霉素机械靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路

      PI3K是胰岛素和(或)胰岛素样生长因子信号传导的主要介质之一,胰岛素和(或)胰岛素样生长因子通过激活PI3K抑制TSH诱导的NIS基因的表达,从而抑制RAI的摄取。在甲状腺癌中,RAS突变常激活下游PI3K通路。因此,在TSH刺激下,PI3K抑制剂LY294002通过阻断胰岛素样生长因子对NIS的抑制来改善RAI治疗效果。目前多项研究结果显示,PI3K抑制剂LY294002可显著增强大鼠甲状腺细胞系FRTL-5和PCCL3中NIS的表达,并促进RAI的摄取[10-11]。而且进一步研究结果表明,LY294002对NIS的诱导需要TSH的刺激,原因可能与TSH促进NIS质膜靶向的功能相关[11]

      mTOR是PI3K/AKT下游的信号分子,是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是细胞代谢、生长和增殖的关键调节剂,雷帕霉素对mTOR具有抑制作用。在甲状腺细胞系PCCL3中,在胰岛素与TSH共同刺激下,雷帕霉素可以增加NIS介导的RAI摄取,但其作用不如PI3K抑制剂显著,原因可能在于PI3K活化导致NIS受到抑制的途径可能涉及mTOR以外的旁路机制协同作用。与体外实验趋势一致,雷帕霉素对NIS的影响在体内研究中也得到了验证,依维莫司(Everolimus,雷帕霉素类似物)可以增加大鼠甲状腺组织中约50%的RAI摄取[12]。此外,雷帕霉素在人源甲状腺癌细胞系中通过提高甲状腺转录因子1的水平来上调NIS mRNA和蛋白的表达,显著提高RAI的摄取能力[13]。这些结果显示,在体内外抑制mTOR通路均可以增加RAI的摄取,为临床应用提供了良好的理论基础。

      PI3K/AKT/mTOR途径在许多甲状腺肿瘤中过度活化,并且NIS的表达下调与该信号通路的异常激活密切相关。因此,靶向抑制PI3K/AKT/mTOR途径为优化RAI摄取提供了方向。但是目前的相关研究仍然有限,且大多局限于大鼠的正常甲状腺细胞系,其研究结论的展开和推广力度尚十分有限。未来需要考虑物种差异及甲状腺细胞与非甲状腺来源细胞之间、正常甲状腺细胞与不同类型甲状腺癌细胞之间的表达差异,来优化不同作用靶点的研究设计。

      (3)表观遗传修饰

      NIS启动子水平的高甲基化将导致NIS表达减少。在甲状腺癌中,BRAF突变与异常基因甲基化关系密切,这可能是恢复甲状腺分化相关基因表达的可能靶点之一。将去甲基化剂应用于NIS高甲基化水平的甲状腺癌中,发现其可恢复NIS表达,促进RAI的摄取[14]

      组蛋白乙酰化是最常见的组蛋白表观遗传修饰之一,通过调节转录后的相应环节进而影响基因表达产物。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)在NIS基因启动子处组蛋白的去乙酰化是BRAFV600E/MAPK途径沉默甲状腺分化相关基因的重要机制[15]。HDAC抑制剂可能会促进甲状腺癌再分化,基于此,一项针对FTC及未分化甲状腺癌的体外研究使用了一种新型HDAC抑制剂缩酚酸肽,发现其在极低浓度下即可增加NIS mRNA的表达,诱导细胞中RAI沉积增多[16]。上述研究中所使用的药物浓度较低,且没有显著毒性,为后期设计临床试验提供了良好的基础。曲古抑菌素A是一种HDAC抑制剂,可以促进甲状腺癌细胞的再分化,从而增加RAI的摄取。

      由于HDAC在BRAFV600E/MAPK途径中与NIS等分化基因的沉默密切相关,除了HDAC抑制剂本身的促分化作用外,其还表现出强有力的协同作用。如前文所述,使用靶向药物恢复NIS表达和RAI亲和力是RAIR-DTC的重要治疗策略,但由于单药耐药的发生,目前临床结果显示部分患者的疗效受限[17]。同时靶向抑制BRAFV600E/MAPK和HDAC实现了更高的RAI摄取,且TSH的存在显著增强了其协同作用,该三重组合对携带BRAFV600E突变的甲状腺癌细胞中甲状腺分化相关基因的表达和RAI摄取显示出了最强的作用[18]。这种联合作用也在其他体外实验中得到了验证[19]。HDAC与PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂联合使用的协同作用明显,可以进一步增强甲状腺分化基因的表达并诱导RAI的摄取[20]

      (4)其他影响NIS表达的因素

      除了上述影响因素外,Ferretti等[21]报道了Notch信号通路在正常甲状腺及甲状腺癌细胞中对生长及分化能力的调控作用。多项研究结果也证实了Notch1与Notch3的激活可促进甲状腺特异性基因的表达[22-23],是未来诱导DTC再分化的潜在治疗策略。

      血小板衍生生长因子受体1会破坏甲状腺转录因子1的转录活性,降低甲状腺特异性基因的表达,进而影响RAI的摄取[24]。这一发现表明抑制血小板衍生生长因子受体1可能会改善RAI的治疗效果。

      目前研究者发现一些核受体家族(包括视黄酸[25]、过氧化物酶体增殖物激活受体、肝X受体以及雌激素相关受体)均参与细胞增殖和再分化的调节。研究结果表明,激活这些受体可促进甲状腺癌细胞再分化,增加了NIS的表达和RAI的摄取[26-28]

      miRNA是微小非编码寡核苷酸,其通过标记靶mRNA序列进行降解来抑制转录后基因的表达,从而影响多种生物学途径,包括调节甲状腺癌中NIS的表达和RAI的摄取,miR-146b是甲状腺癌中研究最多的miRNA之一。抑制miR-146b可重新诱导甲状腺分化相关基因的表达,促进RAI的摄取[29]

    • 1.1.2.   NIS的质膜定位
    • 既往研究结果显示,在甲状腺癌样本的免疫组织化学检查结果中,约70%~80%的甲状腺癌表达和(或)过表达NIS[30],但RAI治疗效果并不理想。因为甲状腺癌患者的NIS蛋白主要定位在细胞质中,而不是质膜。NIS对质膜的靶向是RAI摄取的前提。

      (1)TSH

      TSH是甲状腺中NIS表达的主要调节因子之一,可以在转录水平和翻译后水平调节NIS的表达和定位,同时碘化物的转运及碘化过程也受到TSH的调控。在临床治疗过程中,高水平的TSH对于甲状腺癌残余组织的消融至关重要,其可以促进NIS的膜定位,是RAI摄取的关键步骤。在甲状腺癌细胞株FRTL-5中,TSH的缺失会导致NIS定位于细胞质,从而降低细胞对RAI的摄取[31]。TSH的存在不仅可以上调NIS表达,而且可以促进NIS在质膜上的表达,从而恢复RAI的摄取。无论是通过使用重组人TSH还是通过降低T4水平来增强垂体分泌TSH,进而实现血清TSH水平的升高都是甲状腺癌RAI消融治疗的标准措施[32],其目的均在于通过TSH水平的升高提高残余甲状腺细胞的摄碘能力。值得注意的是,外源性重组人TSH的刺激实现了短时间内TSH水平的升高,同时避免了机体出现甲状腺功能减退的情况。而且一项多中心回顾性研究结果显示,重组人TSH的RAI消融的效果不逊色于左旋甲状腺素停药的疗效[33]。外源性补充重组人TSH不仅是RAI治疗过程中重要的组成部分,同时有望替代临床上通过停用左旋甲状腺素导致内源性TSH水平升高的方法。目前重组人TSH已得到许多国际机构的批准。

      (2)TSHR相关通路

      TSH通过TSHR发出信号导致三聚体G蛋白解离成Gs和Gβγ。Gs通过激活腺苷酸环化酶提高了环磷酸腺苷(cyclicadenosine monophosphate,cAMP)的水平,cAMP可以通过蛋白激酶A非依赖性途径(氧化还原效应因子1)和依赖性途径(TSHR/cAMP/CREB/PAX8)在甲状腺细胞中诱导多种作用,包括通过涉及PAX8与NIS启动子结合的机制转录NIS基因。TSH作用释放的Gβγ刺激PI3K,导致PAX8与NIS启动子的结合减少,以不依赖cAMP的方式抑制NIS基因表达[34]

      非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)在人类癌症中的分化和抗增殖作用备受瞩目。早在多年以前,临床实践中就观察到了奈韦拉平的再分化作用,一例76岁的PTC女性患者失分化为未分化甲状腺癌后,经奈韦拉平治疗2个月,其转移灶对RAI的摄取明显增加,大部分骨转移灶消失,且未见新发骨转移灶[35]。进行深入机制研究奈韦拉平在去分化甲状腺癌中的作用,明确其是通过TSHR/cAMP/CREB/PAX8信号通路诱导NIS的表达和对质膜的转运来增加NIS诱导RAI的摄取[36]

      (3)垂体肿瘤转化基因1(pituitary tumor transforming gene 1,PTTG1)

      PTTG1的过表达与甲状腺癌中RAI摄取的降低相关[37]。研究结果显示,PTTG1结合因子的过表达一方面可以在转录水平上抑制NIS的表达,另一方面会导致NIS向细胞质的再分布,最终抑制RAI的摄取。所以,抑制PTTG1结合因子对NIS的作用是增加RAI摄取的潜在治疗策略[38]

      (4)糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶

      糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶是催化糖基磷脂酰肌醇锚定内质网中的底物蛋白。糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶复合物中的磷脂酰肌醇聚糖U类(phosphatidylinositol glycan class U, PIGU)在甲状腺癌中的表达水平明显较正常甲状腺细胞低。PIGU的表达下调抑制了NIS对质膜的靶向,影响了RAI的摄取[39]。使用MEK抑制剂可通过上调PIGU表达,恢复DTC对RAI的敏感性。

    • 1.2.   RAI流出的影响因素

      1.2.1.   PI3K/AKT/mTOR
    • 在PI3K/AKT/mTOR信号途径中,不同于上述提到的PI3K抑制剂及mTOR抑制剂,AKT抑制剂AKTi-1/2对甲状腺癌细胞碘治疗增敏的作用不是通过提高NIS蛋白水平来实现的,而是通过降低碘化物流出速率及增加NIS的碘化物转运速率和碘化物亲和力来显著增加NIS介导的RAI摄取[11]。而且在非甲状腺细胞中未检测到AKTi-1/2对NIS介导的RAI摄取的影响,这意味着AKTi-1/2或其衍生物可能成为选择性增加甲状腺RAI积累以提高碘治疗效果的潜在药物[11]

    • 1.2.2.   碳酸锂
    • 早期研究结果表明,锂治疗增加了RAI在甲状腺癌病灶中的积累,延长了其滞留时间,可能有助于提高RAI治疗的疗效[40]。然而,随着研究的不断深入,其对临床病程的作用尚不明显[41]。目前,锂在DTC中的临床应用价值仍存在争议。

    2.   RAI的放射敏感性
    • 以上主要分析了影响NIS表达的MAPK途径、PI3K信号通路和表观遗传修饰以及影响NIS质膜定位的TSH、TSHR、PTTG1和PIGU等因素,然而对RAI治疗敏感性的研究不仅与RAI的摄取相关,也与摄取之后肿瘤组织对RAI的放射敏感性有关。在外照射研究中,DNA损伤是射线杀伤细胞的主要机制。肿瘤组织的放射敏感性与异常增强的DNA损伤修复能力密切相关。因此,抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复能力将成为提高肿瘤细胞的放射敏感性、降低辐射抵抗的有效途径。在真核生物中,DNA损伤主要通过同源重组或非同源末端连接修复。

    • 2.1.   非同源末端连接修复

    • BRAFV600E突变不仅影响甲状腺癌细胞的RAI代谢,也可以通过增强非同源末端连接修复途径的活性提高DNA损伤修复能力,从而导致放射抗性的产生。因此,Robb等[42]使用BRAF抑制剂维罗非尼选择性靶向BRAFV600E,通过抑制非同源末端连接修复途径,同时联合放射治疗使BRAFV600E突变型甲状腺肿瘤异种移植物显著缩小,该疗法有望改善此类患者的治疗效果。

    • 2.2.   HDAC

    • HDAC抑制剂不仅在促再分化方面有重要作用,其在增加细胞对RAI的放射敏感性方面也有重要价值。Groselj等[43]对多项研究结果进行了总结,认为HDAC抑制剂是各种类型恶性肿瘤中有效的放射增敏剂[43]。Perona等[44]研究了丙戊酸和丁酸钠(HDAC抑制剂)在甲状腺癌中的增敏作用,结果显示,丙戊酸和丁酸钠可减弱DNA损伤修复过程来抑制癌细胞的增殖,进而使人甲状腺肿瘤细胞对射线敏感。除此之外,丙戊酸在对低分化甲状腺癌促再分化能力的研究中也表现了良好的诱导再分化作用[45]。HDAC抑制剂不仅可诱导甲状腺癌细胞再分化,增加细胞摄碘率,还在提高细胞对RAI的放射敏感性方面具有重要意义。因此,HDAC抑制剂在RAI增敏治疗中展现了良好的应用前景。

    • 2.3.   乏氧

    • 肿瘤内部的乏氧状态是DNA损伤修复的关键影响因素。乏氧通常发生在实体肿瘤微环境中。在外照射放射敏感性研究中,乏氧条件下癌细胞往往更容易出现辐射抵抗,因此任何导致组织氧合增加的治疗都可能会增强组织的放射敏感性。这一结论在内照射研究的动物实验中同样得到了验证:烟酰胺可通过刺激大鼠一氧化氮合酶的表达刺激一氧化氮的产生,通过有机过氧化物来增加甲状腺的血流量,改变这种乏氧环境来增加甲状腺对RAI的放射敏感性,从而增加组织损伤[46]。因此,如果可以有效地改善肿瘤组织的乏氧内环境,增加其组织血流量和氧合程度,同样有利于增加RAI的治疗敏感性。

    • 2.4.   其他

    • 目前,中药成分的抗肿瘤作用和放射增敏作用已在甲状腺癌中显现,姜黄素[47]、槲皮素[48]与射线的联合应用可明显增加对肿瘤细胞的抑制作用,增加其放射敏感性,为甲状腺癌放射增敏方向的应用奠定了基础。此外,近期关于槲皮素提高PTC中NIS mRNA的水平并促进RAI摄取的研究报道[49]引起了我们的关注,结合槲皮素的放射增敏作用,槲皮素在未来或许可以成为RAI治疗的辅助手段。

    3.   临床研究现状
    • 目前,用于体内或临床试验的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂[如索拉非尼(Sorafenib)或乐伐替尼(Lenvatinib)]、BRAF抑制剂[如维罗非尼(Vemurafenib)或达拉非尼(Dabrafenib)]、MEK抑制剂[如司美替尼(Selumetinib)或曲美替尼(Trametinib)]等均可以通过抑制MAPK信号通路诱导甲状腺癌细胞再分化,展现了良好的应用前景[50]。虽然目前有许多关于靶向药物的Ⅲ期临床试验结果显示患者的无进展生存期和客观缓解率有所提高[51-52],但大多临床试验没有对患者随访过程中病灶摄碘情况的变化及RAI治疗潜在的协同作用进行深入探讨。因此,我们仅对现有的在改善病灶RAI摄取相关的临床试验进行归纳和分析。

    • 3.1.   MAPK途径

    • 司美替尼是临床上常见的MEK抑制剂,Ho等[53]对20例甲状腺癌患者进行司美替尼治疗,结果显示,12例患者(BRAF突变组4/9例、神经母细胞瘤-RAS突变组5/5例、RET/PTC重排组2/3例、野生型肿瘤组1/3例)对RAI的摄取明显增加,其中有8例达到了RAI治疗的剂量测定阈值,包括神经母细胞瘤-RAS突变组的全部5例患者。在这8例RAI治疗的患者中有5例患者的肿瘤负荷明显减小,同时所有患者的血清TG水平均下降(平均下降89%)。司美替尼在RAIR-DTC亚组患者中产生临床上可见的碘摄取增加,结合患者的遗传学背景推测,RAS突变阳性患者的疗效可能更好。

      为确定选择性BRAF抑制剂达拉非尼是否可以刺激具有BRAFV600E突变的不可切除的或转移性的RAIR-DTC中的RAI摄取,Rothenberg等[17]招募了10例BRAFV600E突变型RAIR-DTC患者,这些患者在进入研究的14个月内经全身RAI扫描未发现明显的碘摄取灶,在达拉非尼治疗一段时间后,有6例患者在全身RAI扫描中观察到新的RAI摄取,随后进行RAI治疗,其中有5例患者的CT图像显示靶病灶缩小,且未发生其他明显不良反应。

      Dunn等[50]招募并评估了10例BRAF突变患者,发现经过维罗非尼治疗后,有4例患者的影像学检查结果提示RAI摄取明显增加(以下简称影像学检查阳性患者),并随后进行RAI治疗;10例可评估患者中有8例在完成维罗非尼治疗后约6周内接受了放射学评估,结果显示,单独使用维罗非尼治疗的7例患者肿瘤消退,包括4例影像学检查阳性患者和4例影像学检查阴性患者中的3例,RAI治疗后6个月,4例影像学检查阳性患者均无进展,其中2例为部分缓解、2例病情稳定;相比之下,2例没有接受RAI治疗的影像学检查阴性患者在停药后肿瘤生长;对肿瘤进行活体组织病理学检查结果表明,维罗非尼对MAPK途径的抑制与甲状腺分化相关基因表达上调(主要是NIS)和RAI摄取有关。

      Jaber等[54]分析了13例RAIR-DTC患者在给予BRAF和MEK抑制剂联合治疗后RAI摄取的恢复情况,其中9例BRAF突变、3例RAS突变、1例野生型;在治疗后,13例患者中有9例表现出RAI摄取增加,包括3例RAS突变患者、9例BRAF突变患者中的5例和1例野生型患者。

    • 3.2.   HDAC抑制剂

    • 罗米地辛(Romidepsin)是一种HDAC抑制剂,在体内外实验中均具有抗肿瘤作用。据报道,纳入研究的20例碘难治性非髓样甲状腺癌患者中有16例患者在罗米地辛治疗期间进行了RAI扫描,结果显示,有2例患者出现了碘摄取的逆转[55]。尽管数据没有统计学意义,但其为后续的深入研究和进一步更多临床样本的验证提供了参考。

    4.   小结与展望
    • 具有BRAF、RAS突变及远处转移的DTC患者往往对RAI治疗反应性差,目前体内外研究及临床试验结果显示,使用MAPK抑制剂或HDAC抑制剂预处理可提高病灶对RAI治疗的反应性;而且BRAF抑制剂维罗非尼和HDAC抑制剂丙戊酸不仅有良好的诱导再分化作用,还能增强细胞对RAI的放射敏感性,具有良好的应用前景。其他影响RAI代谢的方式,如对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制、Notch的激活、TSHR信号通路的激活、PIGU及TSH的上调和对PTTG1的抑制可通过增加或恢复RAI摄取,有望将RAIR-DTC乃至未分化甲状腺癌转化为RAI敏感性甲状腺癌,同时也是降低临床中大部分DTC患者RAI的治疗剂量,减轻治疗不良反应的潜在治疗方法。

      利益冲突 所有作者声明无利益冲突

      作者贡献声明 张静负责综述的撰写与最终版本的修订;贾茜负责综述初稿的审阅与修订;赵傲梅负责文献的收集与整理;杨爱民负责综述最终版本的修订

Reference (55)

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