Value of ¹⁸F-FDG PET/CT in the differentiation of secondary renal lymphoma and renal immune disease

回顾性分析2017年12月至2020年12月于天津市第一中心医院核医学科行¹⁸F-FDG PET/CT检查并最终经组织病理学检查证实或临床综合诊断确诊的12例SRL患者的临床和影像学资料，其中男性7例、女性5例，年龄（50±15）岁，设为SRL组。同期选取了¹⁸F-FDG PET/CT显像阳性，初诊时可疑为SRL，但最终确诊为RID的10例患者的临床和影像学资料，其中男性5例、女性5例，年龄（60±10）岁，设为RID组。12例SRL患者包括9例弥漫大B细胞淋巴瘤、1例B淋巴母细胞淋巴瘤、2例T淋巴母细胞淋巴瘤。10例RID患者包括2例IgG4-RKD、8例肾AAV。

纳入标准：（1）PET/CT检查前1个月内SRL患者未行化疗、RID患者未行抗炎治疗及免疫抑制治疗；（2）PET/CT检查后2周内进行了病变活检病理组织学检查及免疫相关实验室检查，包括IgG4、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血清学检查，并经临床综合分析诊断。排除标准：（1）合并有糖尿病、严重肝脏疾病伴肝功能异常；（2）合并有明显肾盂、输尿管积水或肾盂有明显放射性滞留；（3）PET/CT检查后2周内未确诊。

考虑到¹⁸F-FDG经泌尿系统排泄，肾脏受累患者的PET显像标准很难确定，因此同时选取10名PET/CT显像未见明显异常、既往无肾脏相关性疾病史的健康受检者为正常对照组，对比分析肾脏实质对¹⁸F-FDG的摄取水平。正常对照组受检者中，男性5名、女性5名，年龄（55±10）岁。

所有受检者均于检查前签署了知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

使用德国西门子公司Biograph mCT型PET/CT仪，同机CT为64排螺旋CT。¹⁸F-FDG由天津原子高科股份有限公司提供，放射化学纯度>99%。所有受检者检查前均禁食6 h以上，空腹血糖<7 mmol/L。按受检者体质量静脉注射¹⁸F-FDG，注射剂量为3.70~5.55 MBq/kg。注射显像剂前及注射30 min后受检者分别口服对比剂（1.5%碘帕醇）250 ml，临近扫描时再饮纯净水300~500 ml，以充盈胃肠道。注射显像剂后嘱受检者安静休息60 min，排尿后行PET/CT扫描，扫描范围自颅底至股骨近端。PET扫描参数：三维模式采集，能量窗500~600 keV，层厚5 mm，2 min/床位，共采集6~7个床位。CT扫描参数：管电压120 kV、管电流120 mA、层厚5 mm、间隔5 mm。应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建，最终获得横断面、矢状面、冠状面的CT、PET及PET/CT融合图像。

¹⁸F-FDG PET/CT图像由2位有3年以上独立诊断经验的核医学科医师进行分析，意见不一致时以第3位主任医师的意见为准。观察和记录所有受累肾脏的解剖学（轮廓、结构、密度）和¹⁸F-FDG摄取（放射性分布和浓聚程度）异常表现，并同时观察比较肾外组织的受累情况。（1）PET视觉分析：当肾实质¹⁸F-FDG弥漫性摄取异常增高，肾实质与肾盏肾盂¹⁸F-FDG分布界限模糊时则认为存在异常，肾外受累病灶¹⁸F-FDG摄取高于周围正常组织时认为存在异常。（2）PET半定量分析：在肾脏病变区勾画ROI，尽量避开肾盏肾盂的干扰，计算SUV_max。以同样的方法测量并计算正常对照组受检者肾皮质的SUV_max。同时测量并计算肝脏的平均标准化摄取值（mean standardized uptake value, SUV_mean），选取肝右叶勾画ROI，范围尽可能地仅包括整个肝脏右叶。分别计算标准化摄取值的比值（ratio of standardized uptake value, SUV_ratio），包括肾脏病变SUV_max/肝脏SUV_mean的比值、正常肾皮质SUV_max/肝脏SUV_mean的比值。同时测量并计算肾外受累病变的SUV_max。

应用IBM SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以$ \bar x $±s表示。对SRL组、RID组、正常对照组间的年龄、肾脏病变或肾皮质的SUV_max、SUV_ratio进行单因素方差分析。SRL组与RID组肾外受累病灶SUV_max的比较采用独立样本t检验（方差齐）。P<0.05为差异有统计学意义。

SRL组、RID组与正常对照组3组间受检者年龄的比较[（50±15对60±10对55±10）岁]，差异无统计学意义（F=1.801， P=0.183）。

SRL组和RID组患者主要表现为发热、乏力和腰部不适，其中1例IgG4-RKD、5例肾AAV和2例SRL患者肾功能受损。正常对照组受检者未见特殊不适，肾功能均正常。其他具体的临床资料见表1。

组别	年龄（$\bar x$±s，岁）	男/女 （例）	血肌酐水平[M（Q1, Q3），μmol/L]	发热 [例（%）]	腰部不适 [例（%）]	血尿 [例（%）]	蛋白尿 [例（%）]
继发性肾淋巴瘤组 （n=12）	50±15	7/5	80（50，105）	1（8）	6（50）	1（8）	6（50）
肾脏免疫性疾病组 （n=10）	60±10	5/5	89（71，121）	7（70）	4（40）	5（50）	5（50）
正常对照组（n=10）	55±10	5/5	67（60，79）	0（0）	0（0）	0（0）	0（0）
注：血肌酐水平正常参考值为45~84 μmol/L

Table 1.  Clinical data of subjects in three groups

12例SRL患者中，6例表现为肾脏弥漫性肿胀，其中4例累及双侧肾脏（图1，双侧肾脏弥漫性肿胀型SRL，确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤），2例累及单侧肾脏；另6例为双侧肾脏多发结节与肿物型（图2，双侧肾脏多发结节型SRL，确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤）。肾脏弥漫性肿胀型SRL可见两种不同的影像学表现：（1）4例表现为肾脏弥漫性不规则肿胀，结构大致正常，肾实质密度增高，密度尚均匀，轮廓欠规则，肾周筋膜增厚、粗糙，伴肾周软组织密度结节形成，其中2例双侧肾窦及双侧输尿管中上段亦可见受累，其内可见软组织密度灶，¹⁸F-FDG摄取异常增高。（2）2例表现为肾脏弥漫性肿胀，轮廓规则，结构完整，肾实质密度均匀，肾周筋膜未见异常，肾实质¹⁸F-FDG摄取异常增高。双肾多发结节与肿物型主要表现为肾实质内多发类圆形或不规则形结节或肿块，病灶最大径从数毫米至数厘米，部分相互融合，位于肾脏皮质或髓质，边界不清，呈等密度、低或略高密度，密度均匀。其中2例可见一侧肾脏内巨大软组织密度肿块，几乎占据全肾，轮廓不规则，正常结构显示欠清晰，肿块密度均匀，无明显坏死及钙化。所有肾脏受累病变¹⁸F-FDG摄取均异常增高。

Figure 1.  ¹⁸F-FDG PET/CT images of a patient with secondary renal lymphoma appearing as diffuse nephromegaly of bilateral kidneys (female, 48 years old, the final diagnosis was diffuse large B-cell lymphoma)

Figure 2.  ¹⁸F-FDG PET/CT images of a patient with secondary renal lymphoma appearing as multiple masses of bilateral kidneys (male, 58 years old, the final diagnosis was diffuse large B-cell lymphoma)

2例IgG4-RKD患者均为双侧肾脏受累，表现为双侧肾脏弥漫性肿胀型（图3），轮廓欠规则，结构尚完整，肾实质密度略增高，密度尚均匀，肾周筋膜、邻近壁腹膜增厚、粗糙。其中1例累及肾窦，其内可见软组织密度灶，并且伴肾周软组织结节形成。双侧肾实质、肾窦和肾周结节¹⁸F-FDG摄取异常增高。8例肾AAV患者亦均累及双肾，表现为双肾弥漫性肿胀型（图4），但与IgG4-RKD有所不同，其PET/CT图像可见双侧肾脏弥漫性肿胀，轮廓规则，边缘光滑，结构完整，肾实质密度均匀，肾周筋膜未见异常。受累肾实质¹⁸F-FDG摄取弥漫性增高，以肾皮质为著。

Figure 3.  ¹⁸F-FDG PET/CT images of a patient with IgG4-related kidney disease appearing as diffuse nephromegaly of bilateral kidneys (female, 68 years old)

Figure 4.  ¹⁸F-FDG PET/CT images of a patient with renal antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis appearing as diffuse nephromegaly of bilateral kidneys (female, 63 years old)

健康受检者的双肾形态、结构、密度未见明显异常，¹⁸F-FDG主要分布于双侧肾盏肾盂内，双肾实质仅可见少量、均匀的放射性分布，肾实质与肾盂的放射性分布有较明显差异（图5）。

Figure 5.  ¹⁸F-FDG PET/CT image of healthy subject (male, 60 years old)

SRL组患者肾外可见淋巴结与多个脏器组织（肺、心包、乳腺、子宫、卵巢、脾等）不同程度的受累，受累淋巴结肿大，部分融合，累及脏器瘤体密度均匀，无囊变坏死及出血钙化，受累病变¹⁸F-FDG摄取异常增高，其分布无明显规律性。

RID组中，2例IgG4-RKD患者均可见全身多发大致对称分布的增大淋巴结、双肺多发斑片与结节、双侧腮腺、颌下腺与泪腺弥漫性肿大伴多发结节，病灶¹⁸F-FDG摄取增高，考虑为肾外组织受累。2例肾AAV患者伴双肺多发斑片、结节影，其中1例伴鼻窦部软组织增厚，¹⁸F-FDG摄取均明显增高，考虑为肾外组织受累；另外1例伴中轴骨¹⁸F-FDG摄取弥漫性轻度增高，5例伴有脾¹⁸F-FDG摄取弥漫性轻度增高，3例伴腹腔及腹膜后多发小淋巴结，¹⁸F-FDG摄取轻度增高，考虑可能为炎症的反应性改变。

对SRL组、RID组与正常对照组3组之间肾脏病变的SUV_max、SUV_ratio进行方差分析比较，结果显示，SRL组肾脏病变的SUV_max、SUV_ratio显著高于RID组（21.88±12.04对9.09±3.51、11.38±6.52对3.67±1.12），2组肾脏病变的SUV_max、SUV_ratio亦均显著高于正常对照组（SUV_max=3.23±0.39，SUV_ratio=1.47±0.25），且差异均有统计学意义（F=17.189、18.361，均P<0.001）。

SRL组与RID组肾外受累病变的¹⁸F-FDG摄取比较结果显示，SRL组肾外受累病变¹⁸F-FDG摄取SUV_max显著高于RID组（27.67±15.09对7.55±3.70），且差异有统计学意义（t=−3.889，P=0.001）。

肾脏病变分类复杂，结合临床及常规CT增强或MRI增强检查多数可以确诊，但一些弥漫性、多灶性病变常常因形态学改变不明显或不典型，往往容易造成漏诊或误诊，且因造影剂可能会加重肾脏的损伤，对于肾功能不全的患者，需充分评价其安全性。肾脏淋巴瘤是一种少见的肾脏恶性肿瘤，分为PRL和SRL。PRL罕见，SRL相对多见，但其肾脏受累的常规影像学表现多样，无明显特征性，可以表现为肾脏弥漫性肿胀、单发或多发肾内结节与肿块等。即使是SRL，在未知相关病史的情况下，诊断的准确率亦不高。虽然有文献报道SRL可以占到淋巴瘤的30%~60%，但其影像学诊断的准确率仅为1%~8%^[1]。

¹⁸F-FDG PET/CT结合了功能学和解剖学的显像优势，可以为疾病的综合评估提供较全面的信息，在肿瘤的诊断、分期和治疗后的评估方面有着重要的价值，尤其是淋巴瘤^[2]。此外，其还可以帮助定位炎症和感染部位，为一些炎性疾病活动性的评价提供有价值的信息，如结节病、血管炎和类风湿性疾病等^[3]。由于¹⁸F-FDG经泌尿系统排泄，¹⁸F-FDG PET/CT对肾脏病变的检查会出现假阴性，但我们可以通过呋噻米利尿并延迟1 h后再次局部显像以提高阳性诊断率。随着肿瘤体积增大、恶性程度增高，以及炎性病灶活动性的增加，其阳性诊断率亦明显提高。因此，近年来有学者认为，¹⁸F-FDG PET/CT对肾脏病变的诊断和评价仍有一定的优势，且不可被取代^[4-5]。

¹⁸F-FDG PET/CT在淋巴瘤中有着非常重要的临床应用价值，绝大多数肾脏淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤，其中弥漫大B细胞淋巴瘤占绝大多数，¹⁸F-FDG代谢异常增高是其典型表现之一^[6]。淋巴瘤以单一细胞堆积为主，形成软组织密度团块，瘤体内细胞密度较高，富含液体的间质成分少，因而肿瘤密实、均匀，坏死、出血及钙化少见。如肿瘤细胞沿着肾脏间质组织支架呈浸润性生长，则表现为肾脏弥漫性肿胀，但基本形态、结构尚保持正常。SRL患者肾外多有淋巴结受累，常为多发显著肿大或融合成团的淋巴结，可分布于全身各处，此外可合并全身多个脏器和组织的受累，受累部位分布无明显规律性，受累范围有时较广泛，受累部位¹⁸F-FDG摄取异常增高。本研究的12例SRL患者中，包括9例弥漫大B细胞淋巴瘤，1例B淋巴母细胞淋巴瘤，2例T淋巴母细胞淋巴瘤，¹⁸F-FDG摄取均异常增高。其中6例表现为肾脏弥漫性肿胀型，6例表现为肾多灶型，即肾多发结节或肿物型，所有患者肾脏受累均较明显，且均伴有不同程度的其他组织受累，累及部位不定。

以往文献报道，双肾弥漫性肿胀多是良性病变的表现，如炎性或免疫性疾病，但亦不能排除恶性，如肾脏淋巴瘤^[7-8]。此外，恶性淋巴瘤常常发生在免疫性疾病或慢性炎症性疾病的基础之上，可能与一些相关因素，包括环境因素、遗传易感性和免疫失调等有关^[9]。此时需提高警惕，注意这两类疾病的鉴别。IgG4相关性疾病是近年来新认知的一种累及多器官或组织，慢性、进行性自身免疫性疾病，以血清中IgG4水平升高及受累病变内大量IgG4阳性浆细胞浸润并最终导致其硬化和纤维化为主要特征^[10]。据报道，近1/3的IgG4相关性疾病患者肾脏受累，称为IgG4-RKD^[7]。IgG4-RKD主要累及肾皮质，多表现为肾实质弥漫性肿胀或皮质内圆形或楔形病灶，少数可呈局限性实质内的肿块或肾周肿块，增强CT为强化减低区，边界可清晰或不清晰，偶见肾窦及肾盂受累^[11]。AAV是以小动脉、毛细血管、小静脉血管壁的炎症反应和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性自身免疫性疾病。临床常累及全身多个脏器系统，以肾、肺损伤最多见，也常累及颌面部器官、皮肤等^[12-13]。肾脏虽然最易受累，但常规影像学检查常常仅能发现双肾肿胀，诊断困难。

因此，本研究我们选取了以双肾弥漫性肿胀为主要表现的RID患者，包括IgG4-RKD和肾AAV，与SRL患者进行了对比分析，探讨¹⁸F-FDG PET/CT对其鉴别诊断能力。通过¹⁸F-FDG PET/CT显像，我们发现这两类病变的肾脏受累表现虽大致相似，但亦有一些差异。本研究所有AAV患者受累肾脏均表现为肾脏弥漫性肿胀，轮廓规则，边缘光整，肾盂及肾周均未见异常，肾实质放射性摄取弥漫性增高，以肾皮质为著。SRL组中少数患者（2/6，33.3%）的肾脏受累表现与肾AAV相似，大部分SRL患者（4/6，66.7%）受累肾脏表现与IgG4-RKD相似，表现为受累肾脏不规则肿胀，肾周筋膜与邻近腹膜增厚、粗糙，可伴有肾窦及肾周受累，且SRL肾周受累常较明显，并可见输尿管受累。所有受累病灶的¹⁸F-FDG摄取均明显增高。但统计学分析结果显示，SRL组肾脏病变的SUV_max、SUV_ratio均明显高于RID组。此外，更重要的是我们发现SRL组与RID组肾外受累病变的¹⁸F-FDG PET/CT影像学表现各具特点，更有助于两者的鉴别。SRL组患者肾外可见淋巴结与多个脏器组织不同程度的受累，受累淋巴结明显肿大，可多发淋巴结融合成团，分界不清，受累病变¹⁸F-FDG摄取异常增高，受累部位分布无明显规律性；RID组患者亦可见全身多个组织器官受累，但其多累及一些常见好发部位，例如肾AAV最常伴有鼻窦部软组织和肺部受累，IgG4-RKD均伴有唾液腺的受累，受累病变¹⁸F-FDG摄取不同程度增高，但常显著低于SRL的摄取程度。这些与文献报道相符^[13-14]。因此，我们可以借助PET/CT全身显像的优势，根据病变全身受累表现进行进一步的鉴别诊断。

此外，本研究SRL组中，有6例患者表现为双肾多发结节与肿物型，¹⁸F-FDG PET/CT可见受累肾实质内多发结节与肿块，病灶最大径从数毫米至数厘米不等，边界不清，呈等密度、低或略高密度，密度均匀，¹⁸F-FDG摄取异常增高。对于肾内多发结节型病变，临床上主要需与转移瘤进行鉴别，后者PET/CT多可发现原发灶^[15]，此时鉴别不太困难。但当受累肾脏表现为单发肿块时，常常需与肾癌相鉴别^[16]。因为淋巴瘤患者并发其他恶性肿瘤的风险增高，所以当已确诊的淋巴瘤患者发现肾脏单发肿块时，亦需排除合并肾癌的可能^[17]。我们发现淋巴瘤肿块多密实均匀，无坏死及钙化，受累肾脏结构破坏多不明显，大多数病灶的¹⁸F-FDG摄取异常增高。而有研究结果显示，肾细胞癌肿块较大时常为混杂密度，伴有坏死、囊变及钙化，受累肾脏结构破坏，常显示不清，增强CT检查肾癌动脉期明显强化，PET/CT检查多数肾癌¹⁸F-FDG摄取常常不高^[18]，这些均有助于鉴别。

综上，SRL患者¹⁸F-FDG PET/CT可表现为肾脏多发结节与肿物型或肾脏弥漫性肿胀型，病变多密实均匀，¹⁸F-FDG摄取异常增高，且多数患者常伴有全身多系统的受累，尤其是淋巴结，受累病变的分布无特异性。SRL这些独有的PET/CT表现有助于与本研究的2种肾脏免疫性疾病（IgG4-RKD和肾AAV）相鉴别。但因各组样本量较小，尤其是2种RID样本数目比例欠佳，我们主要对其各自的特点进行了描述和对比，得出的结论不免存在偏倚。因此，有待大样本、进一步的临床研究对以上初步研究结果进行修正。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明　陆东燕负责命题的提出与设计、论文的撰写；丁恩慈负责图像的采集与分析；胡天鹏负责数据的统计与分析；沈婕负责论文的修订与审阅