Progress in diagnosis and treatment of salivary gland function changes in patients with differentiated thyroid cancer after ¹³¹I treatment

清甲治疗患者口服¹³¹I后，正常甲状腺残留组织、甲状腺癌组织及甲状腺癌淋巴结转移灶细胞膜上的钠碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）是摄取¹³¹I的主要载体^[6]。NIS是一种不可或缺的介导碘离子向甲状腺滤泡细胞的主动转运质膜糖蛋白（甲状腺激素合成的关键第一步）^[7]。NIS表达也已在许多非甲状腺组织中得到证实，包括唾液腺、泪腺、胃黏膜、泌乳的乳腺、胎盘和胸腺^[8]。唾液腺也具有选择性浓缩碘化物的能力。运输碘化物到唾液中的主要组织是腮腺唾液腺小叶内导管的上皮^[9]。从导管周围的毛细血管中提取出来的¹³¹I由导管上皮浓缩，然后被分泌到导管内腔中并被运输到口腔。¹³¹I在唾液腺中的累积量为血浆的20~40倍，且在腺体中的残留时间较长，其中腮腺内残留的¹³¹I的放射性可持续超过7 d^[10]。据报道，高达24%的用于治疗甲状腺癌的¹³¹I在唾液中流失^[11]。

唾液主要是由腺泡分泌，¹³¹I放疗后腺泡细胞萎缩及死亡或腺泡功能障碍可能是导致急性唾液腺损伤的主要原因。但是，Liu等^[12]认为急性唾液腺功能减退可能不是由腺泡细胞的死亡导致的。不同大剂量及分次照射唾液腺的实验结果显示，唾液腺的功能虽然减退，但唾液腺细胞在形态学上没有明显改变，并且死亡的唾液腺细胞数量也处于生理范围内，这表明腺泡细胞的死亡可能不是导致早期唾液腺放射性损伤的原因^[13]。G蛋白是位于细胞膜内侧的整合蛋白，具有连接细胞膜外侧相应受体的作用，有研究者发现，大鼠受到辐射后，腮腺腺泡细胞膜上的G蛋白偶联受体的减少、变性可能引起唾液腺功能的减退^[14]。

水通道蛋白（aquaporin，AQP）5主要位于唾液腺、泪腺和肺的上皮细胞。在唾液腺中，AQP5主要位于腮腺、下颌下腺和舌下腺的表面，对唾液分泌起重要作用^[15]。D'Agostino等 ^[16]认为，AQP5 mRNA和蛋白质水平受辐射影响降低可能是导致放射性唾液腺功能减退的原因之一。

目前，有研究者提出了可能导致放射性唾液腺损伤的机制，包括微循环障碍、脱颗粒假说及干/祖细胞的凋亡等^[17]，但是其具体机制仍待进一步探究。

¹³¹I的治疗剂量与腺体损伤的发生时间和程度相关^[18]。术后清甲治疗的剂量通常为3.7 GBq，若发现有转移灶且评价为中、高危组的患者，清甲兼顾清灶治疗的剂量应增至5.55~7.4 GBq^[2]。中剂量（3.7~5.55 GBq）、小剂量（1.1~ 3.7 GBq）¹³¹I治疗导致的唾液腺损伤发生率为26%~40%，且损伤程度较轻，而大剂量（7.4~17.2 GBq）¹³¹I治疗导致的唾液腺功能减退发生概率>60%，且损伤程度较重^[19]。Nagler等^[20-21]认为在¹³¹I治疗后的1年内，对腮腺的辐射损伤（即唾液摄取及排泄功能减退）大于下颌下腺，但随着时间的推移，这种损伤程度的差别将会减小。有研究者认为，腮腺较其他唾液腺体的体积大，体积越大腺体表面的NIS转运体越多，这使得腮腺吸收的剂量较其他唾液腺腺体增多，受损的程度更为严重。其次，腮腺主要由浆液细胞组成，而下颌下腺及舌下腺由浆液细胞和黏液细胞混合组成，其中黏液细胞对腺体有保护作用，而浆液细胞对电离辐射较为敏感，导致腮腺较下颌下腺及舌下腺更易受损^[22]。

部分经¹³¹I治疗后的甲状腺癌患者会在48 h内出现急性唾液腺炎症状，表现为以腮腺为主的肿胀及疼痛，少数累及整个唾液腺区域^[19]。唾液腺炎引起唾液腺疼痛和肿胀，并导致唾液成分改变。唾液腺炎可导致唾液腺腺体实质萎缩和唾液腺纤维化萎缩，造成唾液流率降低（唾液分泌减少）、口腔干燥，增加口腔感染和龋齿风险。由于干细胞损伤而导致的患者唾液腺功能的进一步丧失可能在¹³¹I治疗后60~120 d时出现，这个时间段是基于唾液细胞更新的时间周期^[23]。临床症状的严重程度与剂量高低通常呈正相关^[19]。患者口干的症状一般出现在唾液腺功能减退一半以上时，口干程度会随着时间的延长逐渐减轻，部分患者可恢复至正常水平。然而，有些患者会发展为慢性唾液腺炎，症状持续存在甚至加重^[24-25]。

慢性唾液腺炎及口干症状为甲状腺癌患者¹³¹I治疗后较常见的表现，甚至会出现永久口干症。口干症状也会引起相应的并发症，如吞咽困难、味觉减弱、龋齿及口腔真菌感染的风险增加等^[26]。有研究结果显示，患者接受大剂量¹³¹I治疗后的数年，其唾液腺相关肿瘤的发病率有所增加^{[8, 19]}。

通过测定唾液中的生化指标和唾液流率，可间接地评估唾液腺功能，但该方法受生理因素影响大，准确率较低。

腮腺X射线造影属有创性检查，造影过程易诱发唾液腺炎，且受人为因素影响较大，在一定程度上影响了结果的客观性。

MRI可以显示病变导管自然状态下的形态，同时能够提供更加快捷、直观的图像以及客观性的量化功能指标，用以评价腺体功能。除常规MRI以外，一种更先进的MRI技术（称为MR唾液描记术）在放射诱发的唾液腺变化的临床评估中逐渐被推广应用。与传统的X射线唾液腺造影术不同，MRI唾液腺造影术不涉及任何电离辐射和唾液腺插管，并且不需要造影剂，从而避免了传统造影过程中的有创操作对患者造成的不适、发生造影剂过敏的可能以及患者受到的辐射风险^[27]。Shimada等^[28]的研究结果显示，MRI唾液腺造影术可以提供腮腺和下颌下腺导管结构的高质量三维图像，并且具有较高的再现性。

超声具有安全、无创、费用较少、可广泛获得且无辐射危害等优点，已被广泛应用于浅表部位的检查。它可用于探测浅表软组织结构，如头颈部区域的甲状腺、淋巴结和唾液腺的结构等。尽管它通常用于评估唾液腺疾病，例如唾液腺肿瘤、干燥综合征、唾液腺炎和唾液腺增生症等，但目前国内外文献中关于超声评估放疗诱发的口干或唾液腺放疗后变化的信息很少。

CT已被广泛应用于头颈部肿瘤的成像。但是，有关CT在放疗后唾液腺评估中的应用的信息很少。Reginelli等^[29]发现，CT是评估唾液腺形态的一种有效的影像学方法，对唾液腺病变的检测灵敏度接近100%。在CT中，腮腺导管几乎不显影，然而，碘造影剂的引入提高了CT检测腮腺导管的灵敏度^[29]。首先，可以通过勾画CT断层图像测量腮腺的整体体积，结合服用¹³¹I的剂量及衰变系数计算腮腺的放射性吸收剂量，从而推测腮腺受损的可能性。其次，正常下颌下腺的浅表部分通常在CT图像中显示为舌骨上和外侧的球状软组织结构，这些结构的CT值比腮腺高，与邻近肌肉组织的CT值相似，仅从CT平扫图像上难以分辨及勾画出下颌下腺的轮廓，而目前利用CT后处理技术能清晰地显示下颌下腺的影像解剖结构，可测量腺体的各项数据辅以进一步评估^[30]。

目前，唾液腺核素动态显像是临床上首选的评价唾液腺功能的方法，其具有较高的灵敏度和特异度，通过建立唾液腺摄取和排泄功能基线值来评价¹³¹I治疗后的DTC术后患者唾液腺功能状态。作为无创腺体功能评价方法，唾液腺核素动态显像在显示唾液腺形态变化的同时能够通过曲线图动态描述出整体或单个特定腺体的摄取及分泌情况，可用于评价不同疾病状态下的唾液腺功能^[31]。

通过增加口腔活动、外部按摩和味觉刺激等让有功能的唾液腺分泌细胞发挥最大作用，使腺体达到最大分泌量，在减轻口干等临床症状的同时，也加速¹³¹I及坏死炎症物质在腺体内的排泄，维持腺体内导管的通畅。Hong等^[32]发现，按摩唾液腺减少了唾液腺对¹³¹I的摄取，按摩1 min与持续按摩2 min的效果相当，按摩唾液腺可应用于接受¹³¹I治疗的甲状腺癌患者，以降低唾液腺功能障碍的发生率。Liu等^[33]的一项研究结果显示，维生素C对降低唾液腺¹³¹I吸收的作用有限。但也有研究结果显示，维生素C能减轻H₂O₂对DNA的损伤从而减轻唾液腺的放射性损伤^[34]。综合考虑后认为，可能在不同的时间点给予维生素C会产生不同的预后，Nakada等^[35]前瞻性和纵向地探讨了柠檬糖对DTC术后患者的作用，结果显示，¹³¹I治疗24 h后吸吮柠檬糖对减轻唾液腺损伤有积极作用，而早期开始吸吮柠檬糖可能会加重唾液腺的损伤，因此，¹³¹I治疗后24 h内不应给予柠檬糖。

毛果芸香碱又称皮鲁卡品，是从毛果芸香属植物叶中提取出的生物碱，其主要作用于M受体，可以促进唾液腺及汗腺的分泌。Haghighatafshar等^[36]发现，毛果芸香碱作为唾液酸药物，可有效缓解口干症状。但使用毛果芸香碱的患者不良反应的发生率很高（通常是全身副交感神经刺激的结果），包括出汗、喘息、腹部绞痛、流泪、恶心、呕吐、腹泻、头晕、头痛、心悸、寒战、尿频和鼻炎^[60]。因此，目前临床上并不推荐使用毛果芸香碱^[37]。

氨磷汀是一种有机硫代磷酸盐，它在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065。膜碱性磷酸酯酶活性在正常组织中的浓度远高于pH值较低的肿瘤组织，细胞保护作用正是依赖于这种正常组织中的高浓度来清除自由基，且不影响对肿瘤组织的放化疗效果，在临床中通常用作化疗细胞保护药和放疗保护剂，例如，氨磷汀联合激素及维生素C用于大剂量¹³¹I治疗后的患者，用于保护患者的唾液腺细胞。Varghese等^[38]的实验结果显示，氨磷汀可显著降低高剂量¹³¹I治疗引起的唾液腺实质损伤。目前限制氨磷汀适用性的主要障碍是其本身的毒性和物流运输^[39]。

唾液腺内窥镜检查可用于干预唾液腺导管疾病。介入性涎腺内窥镜检查的适应证是反复复发的唾液腺肿或无明显诱因的导管狭窄及超声或涎腺造影导致的导管扩张。介入性涎腺内窥镜检查通常可以获得82%~87%的成功率^[40]。Klinovskaya等^[41]认为，介入性涎腺内窥镜检查是选择性治疗唾液腺炎（如部分导管狭窄）的合适选择，但在导管完全阻塞性患者中的效果不佳。对于导管完全阻塞性患者，如果在发生严重症状之前进行介入性涎腺内窥镜检查，治疗效果可能会得到相对改善。

人工唾液主要由氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钙、氯化镁和抑菌剂等合成。Frost等^[42]尝试通过口内装置用水或人工唾液维持口腔润滑，并将其与咀嚼无糖口香糖的对照组进行比较，结果显示，口内装置用水或人工唾液会导致口腔细菌的生长和患龋齿的风险增加。但目前有新的唾液替代品不断被研发出来，有望给口干症状患者带来获益^[43]。

Ferreira等^[44]的动物实验结果显示，可以通过病毒或非病毒的方式转移基因，进而保护和修复小鼠的唾液腺。Alevizos等^[45]应用腺病毒介导hAQP1基因转移的实验结果显示，大多数受试者的唾液流率增加，腺泡细胞可以作为接受放疗的患者腮腺中AdhAQP1转导的靶标。通过基因治疗技术预防唾液腺的辐射损伤具有广阔的前景。

DTC在肿瘤中的预后总体良好，但术后¹³¹I的清甲或清灶治疗往往会导致患者发生唾液腺功能受损等相关性疾病，影响患者的生活质量。辐射导致的唾液腺损伤的生物学效应涉及体内的生理及病理变化，机制复杂，因此，对于唾液腺损伤的治疗，至今尚没有确切有效的方法。目前，预防及护理干预唾液腺损伤是改善DTC患者¹³¹I治疗后生活质量的关键，根据不同患者的个体化差异，制定个性化治疗方案是可以有效减少或减轻¹³¹I治疗后出现的并发症状。有研究结果显示，基因治疗及移植治疗对于唾液腺损伤的修复及功能替代是有可能实现的^[46]，因此，进一步在分子、基因层面探索，对于避免唾液腺损伤和恢复损伤的唾液腺功能是必不可少的。

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作者贡献声明　秦洋洋负责文献的检索、综述的撰写；付巍负责综述的审阅