Assessment of SPECT/CT in sentinel lymph node location in cN0 papillary thyroid carcinoma

选取2017年4月至11月在山西医科大学第一医院外科住院的PTC患者16例，其中男性2例、女性14例，年龄（47.0±8.4）岁，原发肿瘤直径（2.11±0.97） cm。纳入标准：所有患者术前均行甲状腺及颈部淋巴结超声检查，对超声怀疑有甲状腺恶性结节患者行细针穿刺活检，病理结果证实为PTC，并且临床检查及颈部淋巴结超声均未发现淋巴结转移。排除标准：孕妇及未满18岁的青少年、曾接受过颈部手术、颈部放疗、颈部淋巴结肿大、有甲状腺癌病史的患者。所有患者均在检查前签署了知情同意书。

cN0期患者的判定标准参考Kowalski等^[6]提出的颈淋巴结临床评价标准，需同时符合以下条件：①临床触诊未发现肿大淋巴结或肿大淋巴结的最大直径<20 mm，质地柔软；②B超或CT检查未发现肿大淋巴结或肿大淋巴结最大直径<10 mm，或者最大直径为10~20 mm，但无中心性液化坏死、周边强化和淋巴结旁脂肪间隙消失；③缺乏影像学资料者以触诊为准。

颈部淋巴结分区依据美国耳鼻咽喉头颈外科学会的分区标准^[7]，分为颈中央区 (Ⅵ区)和颈侧区（Ⅰ～Ⅴ区）。Ⅰ区：包括颏下及下颌下区的淋巴结群；Ⅱ区：颈内静脉淋巴结上组；Ⅲ区：颈内静脉淋巴结中组；Ⅳ区：颈内静脉淋巴结下组；Ⅴ区：包括颈后三角区及锁骨上区淋巴结群；Ⅵ区：中央区淋巴结，为带状肌覆盖区域。

SPECT/CT为德国西门子公司 Symbia T16，配低能高分辨准直器。手持式γ探测仪为美国强生公司neoprobe2000型。超声扫描使用美国GE LOGIQ E9全数字化多功能彩色多普勒超声诊断仪。显像剂为⁹⁹Tc^m-硫胶体（⁹⁹Tc^m-sulfur colloid，⁹⁹Tc^m-SC），SC药盒由北京师宏药物研制中心提供，以85%的甲醇水溶液为展开剂，放射化学纯度≥92%。

手术前1天在超声引导下行甲状腺穿刺，于甲状腺肿瘤瘤体内注射约0.5 mL ⁹⁹Tc^m-SC（37 MBq），注射时应避免活动以确保注射部位准确，注射后按压注射部位10 min以避免局部血肿形成。注射显像剂后15~30 min行⁹⁹Tc^m-SC平面显像，2 h后行SPECT/CT显像（前后位）。显像时患者取仰卧位。平面显像时，能峰为140 keV，窗宽为20%，矩阵为128×128，放大倍数为1.0，采集10 min。SPECT/CT断层采集时，能峰为140 keV，窗宽为20%，矩阵为128×128，放大倍数为1.45。借助手持式γ探测仪于显像剂浓聚区相应的皮肤表面做标记，供术中参考。

SPECT/CT静态采集完成后，用同机X线行断层显像。图像重建采用迭代法，获得横断面、冠状面和矢状面的SPECT、CT以及两者的同机融合图像。

术中患者取仰卧位，在胸骨切迹上约两横指处顺皮纹方向作弧形领式切口，充分暴露甲状腺表面，确定甲状腺肿瘤位置，尽量保持甲状腺处于其解剖位置。在甲状腺全切术后，按照术前淋巴显像所显示的SLN数目与位置，利用γ探测仪探测甲状腺周围及颈部双侧Ⅱ~Ⅶ区放射性热点区域，切取放射性计数最高的淋巴结，将放射性计数为本底计数10倍以上的淋巴结定为SLN。切除所有有放射性摄取以及中央区没有放射性摄取的淋巴结，记录其数目及位置。将术中所有标本（甲状腺组织、SLN和非SLN）进行冰冻病理切片检查。

中央区以外，颈侧区SLN冰冻病理切片结果为阳性的患者同期行同侧颈部Ⅱ~Ⅵ区改良性清扫（保留颈内静脉、脊副神经和胸锁乳突肌）；中央区SLN冰冻病理切片阳性和所有SLN阴性患者均在原颈前低领式切口下进行同侧颈择区性淋巴结清扫。颈部淋巴结清扫标本按分区整理后送常规病理切片检查。

将距离注射点最近、出现时间最早、浓聚程度最高的放射性热点确认为SLN（图1）。

Figure 1.  Preoperative sentinel lymph node planar images of a papillary thyroid carcinoma patient（female，54 years old）

SPECT/CT横断面、矢状面、冠状面断层融合显像见图2。

Figure 2.  Preoperative sentinel lymph node SPECT/CT images of a papillary thyroid carcinoma patient（female，54 years old）

术前⁹⁹Tc^m-SC平面显像共检出SLN患者14例，检出率为87.50%（14/16）。⁹⁹Tc^m-SC平面显像共检出31枚SLN，SPECT/CT共检出35枚SLN。SPECT/CT检出1枚SLN者5例（31.25%，5/16），检出2枚SLN者1例（6.25%，1/16），检出3枚SLN者5例（31.25%，5/16），检出4枚SLN者2例（12.50%，2/16），检出5枚SLN者1例（6.25%，1/16）。

γ探测仪探测到13例患者的SLN，共计37枚，检出率为81.25%（13/16），有3例未探测到SLN（18.75%，3/16）。在探测到SLN的13例患者中，有3例探测到1枚（18.75%，3/16），1例探测到2枚（6.25%，1/16），5例探测到3枚（31.25%，5/16），3例探测到4枚（18.75%，3/16），1例探测到5枚（6.25%，1/16）。γ探测仪探测的SLN数目与SPECT/CT淋巴显像有4例不一致，12例一致，两种方法的一致率为75.00%（12/16）。

16例患者中，SPECT/CT检出14例有SLN。共检出SLN 35枚：其中位于Ⅵ区（中央区）的15枚；位于侧颈区共20枚，包括Ⅱ区的SLN 5枚、Ⅲ区的SLN 2枚、Ⅳ区的SLN 11枚、Ⅴ区的SLN 2枚。

将肿瘤部位分为上极、中极、下极、腺体。肿瘤位于上极者4例，共检出SLN 8枚：中央区4枚，有3枚转移；侧颈区4枚（Ⅲ区1枚、Ⅳ区1枚、Ⅴ区2枚），有3枚转移（Ⅲ区1枚、Ⅳ区1枚、Ⅴ区1枚）。肿瘤位于中极者3例，共检出SLN 7枚：中央区1枚，无转移；侧颈区6枚（Ⅱ区4枚、Ⅳ区2枚），有4枚转移（Ⅱ区2枚、Ⅳ区2枚）。肿瘤位于下极者4例，共检出SLN 14枚，中央区7枚，有7枚转移；侧颈区7枚（Ⅱ区1枚、Ⅲ区1枚、Ⅳ区5枚），有3枚转移（Ⅲ区1枚、Ⅳ区2枚）；肿瘤位于腺体者3例，共检出SLN 6枚，中央区3枚，有3枚转移；侧颈区3枚，均位于Ⅳ区，有2枚转移。肿瘤位于下极，SLN最容易发生转移，中央区比侧颈区更常见，占转移总数的28%（7/25），占SLN总数的20%（7/35）。肿瘤位于下极，侧颈部Ⅳ区SLN检出数目相对较多，占侧颈区SLN总数的25%（5/20）。

16例患者中，15例（93.75%）常规病理学检查有淋巴结转移（图3），其中SLN阴性2例。中央区SLN有13枚转移，阳性率为86.67%（13/15），侧颈区SLN有12枚发生转移，阳性率为60.00% （12/20）。SPECT/CT检测SLN的灵敏度、准确率、假阴性率分别为86.67%（13/15）、81.25%（13/16）、13.33% （2/15）。

Figure 3.  Sentinel lymph node pathology with positive metastasis in the right Ⅳ region of a papillary thyroid carcinoma patient (female, 54 years old)

PTC是分化型甲状腺癌最常见的类型，其隐匿性淋巴结转移率在70%~80%^[8]。区域淋巴结转移与PTC的局部复发有显著相关性，以往观点认为颈部淋巴结转移不会影响PTC患者的总体生存率，但近年来有学者认为PTC区域淋巴结转移会降低患者的生存率，是影响预后的重要因素^[9]。

目前，cN0期PTC患者的分期主要依靠临床检查和颈部超声检查。临床检查无法对颈部淋巴结进行精确定位，导致假阴性率高达30%^[10]。超声检测淋巴结转移有较高的准确率，但特异度范围较大（52%~84%），主要原因可能是颈部存在其他隐匿性疾病^[11]。由此可见，这两种方法证实有无淋巴结隐匿性转移的可靠性有限。

美国甲状腺协会指南建议，只有肿瘤细胞侵犯中央区淋巴结才能进行该区的淋巴结清扫，临床上未累及中央区淋巴结的原发肿瘤晚期（T3、T4期）或侧颈区淋巴结受累患者进行预防性中央区淋巴结清扫，对于T1期和T2期PTC患者，尚不推荐行预防性颈淋巴结清扫^[12]。这可能会遗漏发生淋巴结转移的T1期、T2期患者，并扩大了未发生淋巴结转移的T3、T4期患者的手术范围。因此，临床上需要一种创伤小并能准确评估PTC患者颈部淋巴结状态、预测有无淋巴结隐匿性转移的技术。

SLN活检在1998年首次被应用于检测甲状腺癌淋巴结的转移情况，现在已成为cN0期PTC患者选择性淋巴结清扫的一种可供选择的方法^[13-14]。SLN活检的主要方法：①生物染料示踪法；②放射性核素淋巴显像+ γ探针法；③两者联合法。与生物染料示踪法相比，淋巴显像+ γ探针法有明显优势：术前注射放射性药物，避免了术中清除病灶时破坏淋巴管使淋巴引流中断；中央区以外的SLN清晰显影，并能进行精确定位；甲状旁腺不显影，可避免误切除甲状旁腺^[15]。

SPECT/CT将功能代谢影像与解剖结构影像实时融合。本研究中，SPECT/CT显像较平面显像多检出4枚SLN，提高了SLN的检出率，可能原因是SPECT/CT能发现平面显像上被邻近病灶掩盖的SLN，同时其可以鉴别体外污染、皮肤皱壁摄取显像剂的情况，从而降低假阳性率。

多个研究结果显示，术前SPECT/CT对SLN的检出率为79%~92%，术中γ探测仪对SLN的检出率为96%~100%^{[10, 16-18]}。本研究中，术前SPECT/CT的SLN检出率为87.50%，而术中γ探测仪的SLN检出率为81.25%，稍低于96%。Portinari和Carcoforo^[19]认为，影响术中γ探测仪SLN检出率的主要因素有显像剂注射的部位（瘤内或瘤外）和学习曲线效应等。由于本研究与多个研究^{[16, 20-21]}均采用瘤内注射显像剂，所以受注射部位这一因素的影响较小。那么，在本研究中，学习曲线效应是否与术中γ探测仪的SLN检出率相关呢？结果显示，在第1例患者SPECT/CT显像中可见SLN显影，但γ探测仪未探及，并且前4例患者γ探测仪探测的SLN数目与SPECT/CT淋巴显像数目不一致，因此我们认为术中γ探测仪对SLN的检出率很可能与学习曲线效应有关。使用γ探测仪是逐步学习的过程，随着临床实践次数增多，熟练程度也随之增加，对SLN的检出也趋于准确。

本研究中共检出35枚SLN，中央区SLN检出率为42.86%（15/35），转移阳性率为86.67%（13/15）；侧颈区SLN检出率为57.14%（20/35），转移阳性率为60.00%（12/20）；与鄢丹桂等^[22]研究结果相似（中央区SLN检出率为37.1%）。本研究通过术前淋巴显像+γ探测仪探测，检出SLN的准确率高达81.25%（13/16）、灵敏度为86.67%（13/15）、假阴性率为13.33%（2/15）。多项研究结果显示，通过对PTC患者行SLN活检的诊断准确率为86%~100%、灵敏度为67.0%~100%、假阴性率为0%~33.3%^[22-26]。与以上研究结果相比，本研究对SLN的诊断准确率略低，考虑可能与样本量少有关，而灵敏度、假阴性率均与活检相似。本研究16例PTC患者中有2例行SPECT/CT淋巴显像时未发现SLN，但经病理学检查提示有淋巴结转移，导致诊断假阴性率为13.33%，分析原因可能有：肿瘤组织体积过大，引流淋巴管被肿瘤细胞侵袭，导致癌栓堵塞淋巴管，从而使淋巴引流方向改变，使有转移的SLN不能显示；老年患者淋巴组织萎缩被脂肪组织替代，使SLN难以显示；操作失误，将放射性显像剂注入肿瘤周围，导致显像剂溢出到周围组织。

Kaczka等^[27]研究结果表明，绝大多数PTC患者的SLN分布于中央区，但也有部分出现在侧颈区^[28-29]。本研究结果显示，肿瘤位于下极，侧颈部Ⅳ区检出SLN相对较多（25%，5/20）。4例患者有10枚SLN仅位于侧颈区，占28.57%（10/35），10枚SLN均发生转移。PTC患者颈部淋巴引流途径主要是以分区为导向，淋巴结转移一般首先出现在中央区。但临床上也发现部分PTC患者无中央区淋巴结转移而有侧颈区或上纵隔淋巴结转移，即淋巴结跳跃性转移，其发生率为2%~38%^[30-31]。孙荣华等^[32]研究认为，部分患者颈部淋巴结“跳跃转移”可能并非真正意义上的跳跃转移，而是PTC第一站引流淋巴结位于侧颈区。同时有研究证实肿瘤位置与PTC侧颈区淋巴结跳跃性转移有显著的相关性，如肿瘤位于甲状腺上极，其淋巴引流可能越过中央区直接流向侧颈区^{[29, 33]}。本研究结果显示，当肿瘤位于上极，中央区与侧颈区发生转移的SLN数目一致，均占总转移数目12%（3/25）。

我们认为，若SLN为转移性淋巴结，这说明该区域淋巴结很可能也已发生转移，则需行该区域淋巴结清扫；如果SLN为阴性（经病理学检查证实无肿瘤转移），则说明该区域淋巴结尚未发生转移，暂不需行颈部淋巴结清扫。本研究结果显示，利用术前SPECT/CT淋巴显像，结合术中γ探测仪检测SLN，可以进一步准确定位SLN，预测cN0期PTC患者的颈部隐匿性淋巴结转移，指导术中选择合理的术式，以减轻手术负担，减少术后并发症。

本研究样本量有限，后续仍需扩大样本量进行前瞻性随机研究和长期随访，进一步证实术前SPECT/CT淋巴显像探测cN0期PTC患者SLN的临床价值。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　胡珊负责病例的收集、辅助显像药物的准备及图像的采集分析、文献资料的查询及论文的撰写；杜芬负责图像的采集分析、文献资料的查询；白涛负责肿瘤穿刺及药物的注射；杨子瑶负责病例的收集；刘静负责手术及术中前哨淋巴结的定位；武晨负责病例收集及文献资料的查询；程艳、武志芳负责论文的指导和审校。