The role of PET/CT imaging in the evaluation of the efficacy and prognosis of breast cancer

新辅助治疗(neoadjuvant therapy)是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性治疗，在局部治疗前先以全身治疗为第一步治疗，局部治疗(手术或放疗)后继之完成全程治疗。随着辅助治疗在乳腺癌治疗中地位的确立，新辅助治疗开始主要用于不可手术的局部晚期乳腺癌，即通过治疗缩小肿瘤，从而使不可手术的患者获得手术治疗的机会，大大地提高了患者的生活质量，新辅助治疗在临床上被广泛接受，成为乳腺癌多学科综合治疗的重要组成部分^[3-4]。良好的适应证选择可以使保乳手术获得同根治手术一样的生存率，而正是因为新辅助治疗的存在，使得更多的患者可以进入到保乳手术的适应证中。目前，在关于新辅助治疗中，美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组B18实验已最大规模地进行了临床试验，入选的1523例可手术乳腺癌患者，随访10年，新辅助治疗组中临床缓解率达79%，其中完全缓解率为36%，部分缓解率为43%。原发肿瘤对化疗反应好的(完全缓解和部分缓解)及腋窝淋巴结转阴者的生存率均有显著提高，尤其获得病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)患者的5年生存率为85%，未获得pCR患者的5年生存率为58%，这说明新辅助治疗的确可提高某些乳腺癌患者的生存率^[5]。PET/CT由于能评价肿瘤代谢方面的变化，为术前治疗早期效果的评估提供了可能性。

在Rousseau等^[6]的一项前瞻性研究中，52例Ⅱ或Ⅲ期乳腺癌患者在术前接受辅助化疗，并在化疗前及化疗第1、2、3和6周期后行FDG PET/CT检查。该研究者认为，Ⅱ或Ⅲ期乳腺癌局部腋窝淋巴结状态是可预测预后的独立因素，因此将化疗前后腋窝淋巴结葡萄糖代谢变化(SUV的变化)作为化疗是否有效的评估指标，并将化疗前后SUV变化与组织病理学反应相比较。研究得出，第1周期化疗后，组织病理学无反应者FDG摄取即SUV较基线无显著变化，而有反应者较基线水平多有显著下降(P＜10^-5)，当化疗后SUV较基线下降50%时，被认为是区分有无反应的最佳截止值，此时FDG PET/CT评价疗效的灵敏度、特异度、准确率和阴性预测值分别为96%、75%、95%和84%。

Martoni等^[7]在一项评估34例乳腺癌患者术前化疗疗效的研究中，采用PET/CT监测化疗第2、4周期和化疗结束时病灶的SUV变化。组织学反应由病理学家采用Ogston等^[8]所述的米勒-佩恩分级系统进行评估，将原发肿瘤消退分级(primary tumor regression grade，TRG)和腋窝淋巴结的消退分级(axillary lymph node regression grade，NRG)作为FDG PET/CT评估治疗反应的参考标准。TRG分为G1、G2、G3、G4和G5级(G1:肿瘤细胞形态无明显变化; G2:反应面积＜1/3，或残留健活肿瘤细胞密度为2/3以上; G3:反应面积或残留健活肿瘤细胞密度为1/3~2/3;G4:反应面积超过2/3，或残留健活肿瘤细胞密度＜1/3;G5:癌细胞全部坏死或消失，肿瘤被肉芽组织或纤维化组织替代); NRG分为G1、G2、G3和G4级[G1:腋窝淋巴结(axillary lymph node，ALN)真阴性; G2: ALN阳性，对治疗无反应; G3: ALN阳性，证实部分缓解; G4: ALN阳性，治疗后转阴]，并定义: TRG G4、G5和NRG G1、G4为对治疗反应佳，TRG G1、G2、G3为对治疗无反应。据此标准，34例患者中，有7例(21%)达到部分缓解(其中3例pCR，4例残留微小病灶)。第2周期化疗后，当Δ-SUV=50%作为阈值时，预测部分缓解的阴性预测值达到最佳(其中Δ-SUV ≤50%的8例患者最终确定为病理无效缓解)。值得一提的是，这8例患者癌细胞表面雌激素受体(estrogen receptor，ER)表达均为阳性。该结论提示:早期FDG PET/CT显像可识别对术前化疗反应无效的患者，从而避免对新辅助化疗无效患者的过度治疗，支持有效患者继续化疗。另一项前瞻性研究分析了2010年至2011年，初始治疗前及新辅助化疗2个疗程后行¹⁸F-FDG PET/CT的40例乳腺浸润性导管癌患者资料，所有患者在辅助化疗后均行手术切除病灶。其结果显示，病灶的基线最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUV_max)平均值和第2周期化疗后SUV_max平均值分别为8.97和4.07，获得pCR的ΔSUV(化疗前后SUV_max变化)显著高于非PCR的ΔSUV(-81.58% vs.-40.18%，P=0.001)。该研究者得出，当ΔSUV=-71.8%时，为区分pCR和非pCR的ΔSUV最佳阈值(此时，灵敏度为83.3%，特异度为78.5%); 当ΔSUV=-59.1%时，为区分新辅助化疗前后有无反应的ΔSUV最佳阈值(灵敏度为68%，特异度为75%)。这些数据表明，FDG PET/CT ΔSUV可预测新辅助2个疗程化疗后乳腺导管癌的病理缓解情况，并可识别对化疗无效的患者，从而避免过度治疗^[9]。

内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段之一。2011年，由中国癌症基金会发起的中国首个大规模乳腺癌流行病调研项目“中国乳腺癌流行病学调研项目”显示:我国有60%~70%的乳腺癌患者ER或孕激素受体(progestrone receptor，PR)呈阳性，大部分患者需要接受内分泌治疗^[10]。ER的水平在乳腺癌的预后、临床治疗策略和内分泌治疗疗效预测等方面具有非常重要的临床价值。¹⁸F-16-氟雌二醇(¹⁸F-16-fluoroestradiol，¹⁸F-FES，也惯称FES)是雌二醇衍生物，ER示踪剂，其结合特征与雌二醇类似，主要以蛋白质结合的形式存在于血液循环中，且可以特异性地与ER结合^[11-12]。因此，临床可利用¹⁸F-FES PET显像反映患者活体内功能性ER的分布及其生物活性，为乳腺癌内分泌治疗提供依据。如一项涉及17例患者的研究表明，FES SUV与免疫组化测定的ER表达水平有良好的相关性，以FES SUV≥1.1为ER阳性，符合率为94%。乳腺癌组织的FES摄取程度与其ER表达水平和病理分级呈正相关(相关系数为0.57~0.73)，说明¹⁸F-FES显像能够在活体状态评估ER的表达水平，这对于无法手术或不易活检的肿瘤患者来说是有价值的^[13]。Dehdashti等^[14]使用¹⁸F-FES显像剂对51例绝经后的乳腺癌患者在内分泌治疗前行PET/CT检查，并追踪她们的治疗效果，结果发现治疗有效组的病灶SUV显著高于治疗无效组[(3.5±2.5) vs.(2.1±1.8)，P＜0.01](SUV越高，代表ER表达水平越高)，这进一步表明，FES显像有助于预测内分泌治疗的效果。

¹⁸F-脱氧胸腺嘧啶核苷(¹⁸F-fluoro-L-thymidine，¹⁸F-FLT)是一种胸腺嘧啶类似物，与胸腺嘧啶一样通过被动扩散或Na依赖的转运蛋白转运方式进入胞内，被胸苷酸激酶1磷酸化为¹⁸F-FLT磷酸，这是DNA补救合成途径的限速步骤。由于¹⁸F-FLT戊糖环的3位被F取代，DNA链延长时核苷酸之间无法形成3′，5′-磷酸二酯键，导致DNA链无法延伸，同时3′位的氟稳定了β-N-糖苷键，抵制胸苷酸磷酸化酶降解，从而滞留在胞内。这与¹⁸F-FDG在己糖激酶作用下陷入胞内非常类似，有利于PET显像。血液中的少量¹⁸F-FLT可在肝内进行葡萄糖苷磷酸化，胞内的¹⁸F-FLT磷酸也可由5′-核苷酸酶水解生成¹⁸F-FLT，并转运出细胞，经肾迅速排出体外^[15]。即¹⁸F-代胸腺嘧啶能够在DNA合成的水平反映肿瘤细胞的增殖活性，用于乳腺癌的PET检查显像效果令人满意，并在一定程度上预测化疗效果。Pio等^[16]对14例新近诊断为原发或转移性的乳腺癌患者行FLT显像，并将结果与随后(平均间隔5.8个月)的肿瘤标志物CA27.29对照，发现两者有重要关联(r=0.79，P＜0.0001)。Sanghera等^[17]分析了2007-2013年关于FLT PET/CT监测各类肿瘤治疗效果的文献数据，结果显示，FLT SUV与肿瘤增殖抗原Ki-67有良好的相关性，并在预测肿瘤，特别是脑、肺和乳腺肿瘤的治疗反应中起着积极的作用。

¹⁸F-FDG PET/CT显像不仅可用于疗效评价，而且可以为乳腺癌患者提供预后信息。Emmering等^[18]为40例乳腺癌患者在新辅助化疗完成后行PET/CT检查并长期随访(平均60个月)，发现病灶的SUV和组织病理学分级都与患者的无瘤生存期呈负相关，其中SUV的相关性(风险比为4.09，95%置信区间为1.26~13.31)比组织病理学分级相关性(风险比为2.52，95%置信区间为0.77~8.23)更高。在一项涉及102名妇女的大规模研究中发现，SUV可作为一个独立的监测预后指标用于评估乳腺癌骨转移患者进行全身治疗前后病灶的形态及代谢变化，其结果表明随着治疗后病灶衰减的增加，SUV和总病灶糖酵解值降低，即病灶衰减与SUV、糖酵解值均呈负相关(r=-0.510、-0.491，P均＜0.001)^[19]。

随着对癌细胞表面分子标记的研究越来越深入，如ER、PR、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)等，发现这些分子的表达直接影响患者治疗方案的制定和预后。ER、PR、HER-2、肿瘤增殖抗原Ki-67和肿瘤蛋白P53等细胞肿瘤标志物已广泛应用于预测新辅助化疗疗效及化疗后远期生存率，对乳腺癌个体治疗有很大帮助^[20]。对¹⁸F-FDG PET/CT而言，肿瘤对葡萄糖的利用可以通过SUV进行量化评估。多项研究已经证实，¹⁸F-FDG摄取水平与乳腺癌生物学行为具有相关性，并探讨了治疗前和(或)治疗后肿瘤细胞摄取和葡萄糖利用与这些分子之间，即病灶SUV与细胞表达ER、PR及HER-2水平的关系^[21-24]。

Osborne等^[21]的一项研究发现，ER水平和局部浸润性乳腺癌病灶FDG SUV之间有显著的关联: ER(-)组(n=17，SUV中位数为8.5)比ER(+)组(n=19，SUV中位数为4.0)显示出了更高的SUV; 而SUV与PR、HER2、淋巴结受累及肿瘤大小之间没有显著的关联。在另一项回顾性研究中，肿瘤部位摄取¹⁸F-FDG的SUV_max≤3.8和SUV_max >3.8的3年无瘤生存率分别为98.8%和91.6%，高SUV_max与肿瘤大小、激素受体阴性、高分化核型、HER2阳性、淋巴结转移和淋巴管浸润显著相关，基于多变量Cox分析结果，高SUV_max和ER阴性状态均与不良预后显著相关，在三阴性患者中，肿瘤SUV_max≤8.6和SUV_max＞8.6的3年无瘤生存率分别为90.9%和42.9%，高SUV_max是唯一的、显著的预后因素^[22]。

Jin等^[23]回顾性分析了2006-2010年273例新近诊断为Ⅱ期或Ⅲ期乳腺浸润性导管癌的患者(平均年龄44.2岁，范围23~78岁)，所有患者均采用新辅助化疗后手术，并采用多因素分析评估pCR。结果显示，在273例乳腺癌患者中有30例达到pCR。单因素分析提示，较高的组织学分级，ER阴性和较高的SUV_max与pCR相关，而HER2/neu和Ki-67则无相关性; 多因素分析提示，ER阴性和¹⁸F-FDG摄取，即SUV是预测pCR的独立预测因素。同样的，Kadoya等^[24]分析了344例临床Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者手术治疗前SUV_max与相关因素间及预后的关联。结果显示，较高的SUV_max与T因子、N因子、核级、ER阴性、PR阴性、HER2、淋巴结转移和血管侵犯相关。多因素分析Cox回归模型显示高SUV_max和ER阴性状态显著影响着预后。

综上所述，PET/CT作为一种功能代谢分子显像在乳腺癌的诊断、分期、治疗方案的确定、疗效评价及预后方面起着越来越重要的作用，尤其在新辅助化疗中的地位会逐渐凸显。