Volume 38 Issue 5
Oct.  2014
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Analysis on the curative effect of combination therapy with zoledronic acid and 89SrCL2 on bone tumor with breast cancer metastasis

  • Department of Nuclear Medicine, Yunnan Provincial Tumor Hospital, Kunming 650118, China

  • Objective To discuss the clinical effects of radionuclide 89SrCL2 combined zoledronic acid treatment for hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma. Methods Clinical data of 64 patients with hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma were analyzed retrospectively.All of these patients were divided into 3 groups: one group of 22 cases treated with 89SrCL2(89SrCL2 group); another group of 21 cases treated with zoledronic acid(zoledronic acid group); and the last group of 21 cases treated with 89SrCL2 and zoledronic acid(combination group).Then patients′ metastatic lesion curative effects, the condition of bone pain remission, quality of life and bone marrow inhibitory reaction after treatment were observed. Results The effective rate, visual analogue scale decline rate, whole body KPS score increase rate and bone marrow inhibitory reaction rate of the 89SrCL2 group were 36.4%(8/22), 77.3%(17/22), 63.6%(14/22), 27.2%(6/22), and which were 33.3%(7/21), 71.4%(15/21), 52.4%(11/21), 19.0%(4/21) and 42.9%(9/21), 90.5%(19/21), 90.5%(19/21), 33.3%(7/21) in zoledronic acid group and combination group respectively. Conclusion 89SrCL2 combined with zoledronic acid on treating hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma has significant curative effect, and can relieve pain with less adverse reactions, and the combined treatment effects are better than that of 89SrCL2 or zoledronic acid alone.
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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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Analysis on the curative effect of combination therapy with zoledronic acid and 89SrCL2 on bone tumor with breast cancer metastasis

    Corresponding author: Zhiyong Deng, 13888158986@163.com; 
  • Department of Nuclear Medicine, Yunnan Provincial Tumor Hospital, Kunming 650118, China
  • Received Date: 2014-02-13
  • Available Online: 2014-09-25

Abstract:  Objective To discuss the clinical effects of radionuclide 89SrCL2 combined zoledronic acid treatment for hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma. Methods Clinical data of 64 patients with hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma were analyzed retrospectively.All of these patients were divided into 3 groups: one group of 22 cases treated with 89SrCL2(89SrCL2 group); another group of 21 cases treated with zoledronic acid(zoledronic acid group); and the last group of 21 cases treated with 89SrCL2 and zoledronic acid(combination group).Then patients′ metastatic lesion curative effects, the condition of bone pain remission, quality of life and bone marrow inhibitory reaction after treatment were observed. Results The effective rate, visual analogue scale decline rate, whole body KPS score increase rate and bone marrow inhibitory reaction rate of the 89SrCL2 group were 36.4%(8/22), 77.3%(17/22), 63.6%(14/22), 27.2%(6/22), and which were 33.3%(7/21), 71.4%(15/21), 52.4%(11/21), 19.0%(4/21) and 42.9%(9/21), 90.5%(19/21), 90.5%(19/21), 33.3%(7/21) in zoledronic acid group and combination group respectively. Conclusion 89SrCL2 combined with zoledronic acid on treating hormone dependent breast neoplasm metastatic osteoma has significant curative effect, and can relieve pain with less adverse reactions, and the combined treatment effects are better than that of 89SrCL2 or zoledronic acid alone.

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  • 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的第一位，全世界每年约120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌[1]。许多临床研究报道，乳腺癌骨转移的发生率比肺和肝脏的肿瘤转移要高许多，约占所有乳腺癌患者的70%[2]。女性乳腺癌患者常接受内分泌辅助治疗，体内雌激素水平下降，随后出现骨钙质减少和骨质疏松，由于骨质疏松及转移性骨肿瘤会导致骨折，严重影响中老年妇女的健康和寿命，因此，它的防治已成为迫切需要解决的问题[3]。临床上乳腺癌传统的治疗方法有药物止痛、放疗、化疗及手术等，但疗效不佳[4]。本研究采用89SrCL2联合唑来膦酸治疗激素依赖型乳腺癌转移性骨肿瘤，疗效较为满意，现将结果报道如下。

1.   资料与方法

    1.1.   一般资料

  • 选取我院激素依赖型乳腺癌转移性骨肿瘤女性患者64例，平均年龄为(60.3±11.4)岁，将患者分为3组: 89SrCL2治疗组22例，平均年龄为(58.4±10.2)岁; 唑来膦酸治疗组21例，平均年龄为(61.2±11.6)岁; 89SrCL2联合唑来膦酸治疗组(以下简称联合治疗组)21例，平均年龄为(62.6±13.1)岁。

    所有患者的原发病灶均经病理或细胞学检查确诊，全身骨骼转移病灶经99Tcm-MDP骨显像、X射线检查或CT、MRI证实。患者需行血常规检查，WBC>4.0×109个/L，血小板计数>100×109个/L，血红蛋白计数>10.0 g/L，肝、肾功能基本正常，无病理性骨折或脊髓压迫症，化疗或大面积放疗停止>1个月，患者预期生存期>3个月。

    • 1.2.   方法

  • 89SrCL2治疗组: 22例患者均采用89SrCL2(成都中和高通同位素股份有限公司)静脉一次性给药，按体质量2.22~2.96 MBq/kg进行注射，用量111~185 MBq，平均148 MBq，治疗后3个月复查全身骨显像。

    唑来膦酸治疗组: 21例患者均采用唑来膦酸(江苏恒瑞医药公司提供)4 mg加入100 ml生理盐水，稀释后进行静脉滴入，每次静脉滴入20~30 min，每月1次，每月1个周期，连续治疗3个周期。

    联合治疗组: 21例患者均先采用唑来膦酸治疗组的治疗方法给予治疗，治疗6 d后再按照89SrCL2治疗组的治疗方法进行治疗。

    所有患者在治疗前均签署了知情同意书。

    • 1.3.   随访时间

  • 治疗后开始随访，3个月后复查全身骨显像1次，观察骨转移灶有无缩小、变淡或消失，并记录1次患者疼痛反应、患者全身状况评分，一个月后复查血常规和肝肾功能。

    • 1.4.   疗效评价标准

  • 治疗后评价骨转移灶的标准分为3级: Ⅰ级为有效，骨显像示骨转移灶消失或减少; Ⅱ级为稳定，骨显像示转移灶无明显缩小或增大; Ⅲ级为无效，骨显像示转移病灶增大或增多。疼痛评分:采用视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)(0~10分)法。全身状况Karnofsky(KPS)评分:＜40分生活不能自理; 40~70分生活能自理，但需要别人照顾; 70~100分有症状或体征，但能正常活动。治疗后评分增加10分为生活质量及体力状况提高，无变化为生活质量及体力状况稳定，减少≥10分为生活质量及体力状况下降。骨髓抑制反应:轻度反应WBC为(3.0~3.9)×109个/L、血小板计数为(75~99)×109个/L; 中度反应WBC为(2.0~2.9)×109个/L、血小板计数为(50~74)×109个/L; 重度反应WBC为(1.0~1.9)×109个/L、血小板计数为(25~49)×109个/L。

    • 1.5.   统计学处理

  • 采用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验; 计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

    2.1.   病灶疗效

  • 89SrCL2治疗组: 22例患者中有效8例、稳定8例、无效6例，有效率为36.4%(8/22);唑来膦酸治疗组: 21例患者中有效7例、稳定4例、无效10例，有效率为33.3%(7/21);联合治疗组:有效9例、稳定8例、无效4例，有效率为42.9%(9/21)。联合治疗组有效率均高于单独治疗组，但差异无统计学意义(χ2=4.675，P>0.05)。

    • 2.2.   各组治疗前和治疗后的疼痛评分

  • 89SrCL2治疗组:治疗前疼痛评分为6.55±1.65，治疗后为4.09±1.72;唑来膦酸治疗组:治疗前疼痛评分为6.38±1.72，治疗后为5.38±1.99;联合治疗组:治疗前疼痛评分为6.52±1.75，治疗后为2.71±1.62。各组治疗前与治疗后疼痛评分比较，差异均有统计学意义(t=4.799，2.072，7.321，P均＜0.05)。

    • 2.3.   各组患者的全身状况KPS评分

  • 89SrCL2治疗组: KPS评分提高14例，无变化或下降8例，评分提高率为63.6%;唑来膦酸治疗组: KPS评分提高11例，无变化或下降10例，评分提高率为52.4%;联合治疗组: KPS评分提高19例，无变化或下降2例，评分提高率为90.5%。89SrCL2治疗组比唑来膦酸治疗组的KPS评分提高率要高，但差异无统计学意义(χ2=0.559，P>0.05);而联合治疗组则显著高于89SrCL2治疗组(χ2=4.337，P＜0.05)及唑来膦酸治疗组(χ2=7.467，P＜0.05)，差异有统计学意义。

    • 2.4.   各组患者的骨髓抑制反应

  • 89SrCL2治疗组: 6例出现骨髓抑制反应(27.2%)，其中5例为轻度反应，1例为中度反应; 唑来膦酸治疗组: 4例出现骨髓抑制反应(19.0%)，均为轻度; 联合治疗组: 7例出现骨髓抑制反应(33.3%)，其中5例为轻度，2例为中度。各组差异均无统计学意义，且经过对症治疗后血象均恢复正常。

3.   讨论

  • 89SrCL2是一种发射纯β射线的亲骨性放射性核素，静脉注射后在血液内清除较快，具有靶向性，能够特异性聚集于骨病变部位，在骨骼转移灶内的摄取量是正常骨骼的2~25倍，其肿瘤/骨髓放射比>10[5]，因而绝大部分辐射剂量在病灶内释放，巨大的电离作用可使瘤体破坏、骨皮质的张力减低。89SrCL2同时还可降低碱性磷酸酶和前列腺素水平，有利于减轻骨质溶解，促进骨质修复，降低血钙，从而达到止痛作用。89SrCL2物理半衰期为50.6 d，在病灶内滞留时间较长，注射89SrCL2后90 d，其在骨转移灶内滞留量仍可达到20%~88%，可持久地维持药效[6]，对病灶起到足够的照射作用，使瘤体缩小甚至消失。89SrCL2发射的β射线能量为1.46 MeV，在骨内平均射程仅3 mm，对周围组织及环境的影响较小[7]。

    唑来膦酸的咪唑侧链上含有两个氮原子，其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化和抑制未成熟破骨细胞的增生来抑制骨再吸收，减少骨基质生长因子的释放及抑制癌细胞黏附于骨基质[8-9]。唑来膦酸具有高度的骨亲和力，能优先被运到骨质破坏部位，牢固地吸附在骨小梁的表面，通过与骨骼的结合阻滞矿物质骨和软骨的再吸收，阻挡破骨细胞对骨的破坏溶解，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏; 同时被具有破骨作用的破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞凋亡[10]。唑来膦酸可以降低血清钙和磷的水平，增加尿钙和磷的排泄，使肿瘤相关高钙血症患者的血钙水平恢复正常。还可以通过诱导细胞凋亡或抑制血管生长，直接影响肿瘤细胞生长[11-12]。

    骨质疏松是乳腺癌患者接受内分泌治疗后出现的不良反应，而乳腺癌晚期患者在骨质疏松症状的基础上又有骨转移病灶，无疑加大了患者疼痛及骨折的风险。89SrCL2与唑来膦酸均有较强的亲骨性，能够有效地在骨肿瘤转移病灶上起作用。本研究结果提示，在唑来膦酸治疗后6 d给予89SrCL2治疗，疗效显著，治疗前后患者的VAS疼痛程度均有明显缓解，且差异具有统计学意义(P＜0.05);全身状况KPS评分提高率为90.5%(19/21)，比任何单独治疗组的KPS评分提高率都高，且差异均具有统计学意义。此结果一方面表明两者结合非但未出现竞争抑制作用，反而在疗效方面具有较好的协同作用，通过两种药物的作用机制分析其原因可能是唑来膦酸抑制破骨细胞的活性并诱导成骨细胞强力亲和钙盐来修复破损的骨骼细胞，而89SrCL2与钙化学性质相似，则89SrCL2被当作钙盐被唑来膦酸更好地吸收到转移病灶当中，从而两者更好协同治疗骨骼转移病灶; 另一方面表明89SrCL2与唑来膦酸联合治疗在骨髓抑制不良反应上也并未出现毒性反应累加，各组差异均无统计学意义; 提示89SrCL2联合唑来膦酸治疗乳腺癌转移性骨肿瘤是一种安全、有效的治疗方法，可提高治疗效果和患者的生存质量。

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