The development and current status of ¹³¹I treatment for hyperthyroidism

在我国, ¹³¹I治疗甲亢开始并不为大众所认可, 其中最重要的因素就是¹³¹I治疗甲亢后所引发的甲减等并发症。然而, 经过半个多世纪的临床实践和系统的远期随访资料研究, 使人们重新认识了¹³¹I治疗甲亢的价值。到2004年, 全世界用¹³¹I治疗的甲亢患者约有300余万例, 国内也已超过20万例^[4]。陈华等^[5]对接受¹³¹I治疗的543例Graves病患者进行5年随访, 结果发现5年总有效率为89.2%, 总治愈率为83.3%, 复发率为2.9%。Kraft等^[6]对在1974年至2005年间治疗的868例甲亢患者(女性766例, 男性102例, 年龄33~86岁)进行的随访研究发现, ¹³¹I治疗甲亢的一次治愈率为91.9%。

除妊娠或哺乳期妇女绝对禁用¹³¹I治疗、15岁以下的儿童及青少年甲亢患者慎用¹³¹I治疗外, 大多数患者可采用¹³¹I作为甲亢的决定性治疗方案。¹³¹I治疗尤其适用于年老体弱、伴有心脏病或其他严重疾病的甲亢患者, 手术治疗后复发的甲亢患者也宜采用¹³¹I治疗^[7]。综合考虑各方面的因素, ¹³¹I治疗甲亢具有疗效好、方法简便等优点。

患者所接受的¹³¹I剂量大小会直接影响治疗效果, 其中包括甲亢复发率和甲减发生率, 通常情况下甲亢治愈率随¹³¹I剂量的加大而增加。目前, ¹³¹I剂量的确定仍是许多学者探讨的问题, 临床上常见的应用方案有固定剂量法和计算剂量法。固定剂量法简单易行, 常用剂量为555 MBq(15 mCi), 约60%的患者在治疗后3~4个月症状缓解。李林等^[8]通过观察接受固定剂量(555 MBq)¹³¹I治疗的38例Graves病患者发现, ¹³¹I固定剂量法能使亢进的甲状腺功能迅速恢复正常, 但是, 随着很多影响治疗效果的相关因素被逐渐认识, 目前大多数学者都摒弃固定剂量法而主张根据患者的病情制定个性化的最佳剂量, 于是提出了各式各样的计算公式, 但主要是根据最高摄碘率(或24h摄碘率)和甲状腺质量这两个重要参数来确定^[9]。国外专家主张以甲状腺质量用3.7~4.44MBq/g(100~200μCi/g)治疗甲亢, 我国核医学专家主张¹³¹I治疗应个体化, 一般以甲状腺质量用2.59~4.44MBq/g(70~120 μCi/g)治疗, 尽可能减少甲减的发生。

虽然采用¹³¹I治疗甲亢在国外已成为首选, 但目前在我国还未能普遍推广, 其主要原因是该法可引起高发生率的甲减。国外学者统计, 给予大剂量治疗的患者1年内甲减的发生率至少为50%, 而给予小剂量的患者也会在25年内至少有50%出现甲减, 且每2年递增3%^[10]。戴红等^[11]通过对Graves病患者服用ATD、¹³¹I或手术治疗后甲状腺功能改变的长期回顾性研究了解到, 3组Graves病患者中ATD所致甲减发生率约为6.3%;¹³¹I治疗导致的甲减发生率最高, 约为38.9%, 而且随着时间的延长甲减发生率逐渐增多; 甲状腺次全切除术后甲减发生率约为30.0%, 与¹³¹I治疗组相仿, 但该组医源性甲减发病最快, 1年内的发病率已达20.0%。

¹³¹I治疗甲亢而引起甲减的原因可能是辐射使甲状腺上皮细胞核受到损伤, 以致不能分裂再生而致。¹³¹I剂量越大, 这种损伤越大, 甲减发生率越高。国内有学者对1959~2006年间治疗的3603例甲亢患者所做的回顾性研究发现, 甲减的累积发生率为29.17%, 并且认为甲减的发生率与性别、摄碘率、治疗前ATD的使用及治疗次数等有关^[12]。

目前, 在¹³¹I治疗甲亢多数治愈标准的确定中, 把甲减作为¹³¹I治疗后的并发症还是治疗目标仍存在分歧。国外多数学者认为, ¹³¹I治疗甲亢后发生甲减是不可避免的, 并认为甲减是¹³¹I治疗的目标, 因而多数学者主张一次性固定大剂量¹³¹I治疗甲亢, 使其成为甲减后终生用甲状腺素替代治疗, 这样可以尽快纠正甲亢, 减少复发, 并减少经济费用^[13]。但我国国情不同, 甲亢患者难以承受甲减带来的生理、心理、经济等方面的压力和负担, 因此一些学者对治疗甲亢的¹³¹I剂量确定主张既要提高治愈率, 又要尽量减少甲减的发生率^[14]。在学术和临床领域, 关于¹³¹I治疗甲亢而引发的甲减问题仍在探讨中。

在过去的60年中, 人们已经在应用ATD作为¹³¹I治疗的辅助疗法中积累了相当多的经验, 但是关于ATD是否影响¹³¹I的作用一直存在争议。Shi等^[15]调查了199例首次用¹³¹I治疗Graves病患者, 观察他巴唑、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)对¹³¹I疗效的影响, 发现¹³¹I治疗前连续或间断服用PTU与他巴唑, 降低了¹³¹I的疗效, ¹³¹I治疗前单独使用他巴唑的患者对治疗无太大影响, 但PTU的使用与治疗失败相关。El Refaei等^[16]对ATD治疗后复发的58例Graves病患者于停药2 d后服用固定剂量370 MBq¹³¹I, 随访1年后进行疗效的评定, 结果发现, 有19%的患者治疗无效, 15.5%的患者甲状腺功能正常、65.5%的患者发生甲减(治愈率81%); 研究还发现, ¹³¹I治疗甲亢的治愈率与使用ATD无关, 而与甲状腺质量及甲状腺摄¹³¹I率有关, 如果治疗前未连续2年用ATD, 不会降低¹³¹I治疗甲亢的治愈率。有学者研究发现, ATD不影响甲状腺摄¹³¹I率, 但降低甲状腺细胞的敏感性、抵抗¹³¹I的辐射作用, 缩短有效半衰期, 加快¹³¹I的代谢“周转”(turnover), 需增加10%的用¹³¹I量^[17-18]。但另据文献报道, ¹³¹I治疗Graves病前的ATD治疗对其疗效无明显影响^[19]。

当前, 大多数学者的观点认为, ¹³¹I治疗时使用他巴唑的甲亢患者, 在病情允许的情况下应停用他巴唑1~4周后再进行¹³¹I治疗, 而使用PTU的甲亢患者, 在病情允许的情况下应停PTU2周后再进行¹³¹I治疗或可考虑加大剂量^[20]。

由于¹³¹I发出的射线具有电离辐射效应, 因此有学者认为暴露于其辐射下的患者的恶性肿瘤发生概率及总体病死率会增加。儿童时期头颈部放射性治疗史是甲状腺癌发病的重要因素之一^[21], 所以¹³¹I治疗甲亢是否会诱发甲状腺癌的问题引起研究者的高度关注。Franklyn等^[22]随访了1984~2002年间接受¹³¹I治疗后的2668例甲亢患者, 年龄均大于40岁, 给予剂量相对较小的¹³¹I治疗, 标准化病死率比值仅为1.14, 提示¹³¹I治疗可能导致甲状腺癌发病率轻度增加。患者病死原因主要是与甲亢相关的心功能不全和心律失常所导致的心血管疾病, 但是病死率的增加只是在那些没有甲状腺素替代治疗以及亚临床甲减的人群中, ¹³¹I治疗后出现明显甲减的患者进行甲状腺素替代治疗的人群病死率与普通人群病死率相似。

¹³¹I治疗甲亢是否诱发甲状腺以外的其他恶性肿瘤, 也是研究者关心的问题。对英国伯明翰地区7417例甲亢患者的随访研究结果显示, 曾接受¹³¹I治疗的甲亢患者的癌症总体标准化发病比值为0.83, 标准化病死率比值为0.90, 低于普通人群; 其中, 胰腺、气管、支气管、膀胱、淋巴造血系统的癌症发病率均低于普通人群, 虽然小肠癌高于普通人群的预期值, 但是其绝对病发率仍然很低, 研究人员考虑这可能与¹³¹I在胃肠道吸收有关^[23]。在我国20多万的治疗病例中, 仅有2例甲状腺癌和5例白血病的报道, 分别低于普通人群的发病率0.39/万和0.298/万~0.39/万^[20]。因此, ¹³¹I治疗对恶性肿瘤发病率及总体病死率的影响应结合多种因素综合考虑, 而不能从单一因素下结论。

性腺是对电离辐射高度敏感的器官之一, 但电离辐射造成性腺丧失生殖能力是有阈剂量的, ¹³¹I治疗甲亢时, 患者性腺的吸收剂量一般都小于这个阈剂量。据联合国资料估算, 接受370 MBq(10 mCi)¹³¹I治疗的女性甲亢患者, 卵巢吸收量约为14 mGy, 远不足以引起生育能力的改变, 此辐射剂量与钡灌肠和子宫输卵管造影相当^[20]。Ceccarelli等^[24]研究发现, 17例男性Graves病患者经¹³¹I治疗后45 d, 睾丸激素与促黄体生成激素比值以及睾丸激素明显下降, 但是一年后恢复到正常水平, 患者的精液成分及浓度没有下降。他们还发现, 67%的甲亢患者¹³¹I治疗前存在精子活动力偏低, 治疗后得到明显的改善, 推测可能是¹³¹I治疗后睾丸间质细胞及生发上皮细胞发生轻微修复的结果, 进一步论证了¹³¹I治疗甲亢不是使男性精液检验结果变得更糟糕, 而是使已有生育障碍的甲亢患者的生育能力得到改善。假定无阈剂量, 性腺受0.03 Gy(3 rad)照射后, 遗传损害的危险度为0.48/万活胎, 比自发畸形危险度0.8%(80/万)小2个以上数量级^[20]。以上研究表明, ¹³¹I治疗甲亢是安全的, 不会增加生殖和遗传危险性。

大量临床实践证明, ¹³¹I治疗甲亢具备了很多传统治疗手段所没有的优点, 治疗的适应证有逐渐放宽的趋势。在大量医学研究人员和临床医师的努力研究下, 基本否定了¹³¹I治疗甲亢疾病过程中存在的致癌、白血病、遗传效应等潜在危险, 为进一步认识和研究¹³¹I治疗甲亢拓展了更加广阔的空间, 也为今后的临床治疗提供了更有利的理论依据。此外, 使用¹³¹I治疗甲亢的医疗手段也在逐步的成熟和规范, 相关指南也正在进一步完善, 随着人们对“甲减无害”的观点被进一步接受, ¹³¹I一定会在甲亢疾病的临床治疗中发挥更加重要的作用。