Influencing factors of radioiodine ablation of posts-urgical thyroid remnants in differentiated thyroid carcinoma

(1) 外科手术很难完全切除甲状腺组织, 即使是具有熟练手术技巧的头颈外科医师, 在实施甲状腺全切后也会或多或少地残留部分甲状腺组织, 且大部分患者的残留甲状腺组织中残存镜下的微小病灶或转移灶。残留甲状腺组织可特异性摄取放射性碘, ¹³¹I发射的β射线在清甲的同时, 也消除了隐匿在残留甲状腺组织中的微小DTC病灶, 降低了复发和转移的可能性。

(2) 正常甲状腺组织完全去除后, 体内会由此而缺少甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)的正常来源, 因此, Tg可以作为检测甲状腺癌复发和转移的特异性标志物。

(3) 高剂量¹³¹I清甲治疗后的全身显像可以发现诊断剂量扫描未能显示的较小病灶, 能够实时探查甲状腺癌的复发或转移灶的全身分布, 有利于随访和治疗^[4]。

(4) 研究表明, 术后采用¹³¹I清甲治疗后的甲状腺癌患者的复发率和死亡率均低于不使用¹³¹I治疗者^[5-6]。

无论清甲或清灶, ¹³¹I治疗的整个操作过程都包括准备、给药、给药后扫描以及¹³¹I治疗后的甲状腺激素抑制治疗等具体步骤。每次¹³¹I治疗前的准备工作包括: ①停服L-甲状腺素2~3周, 或改服L-三碘甲腺原氨酸(L-triiodothyronine, L-T₃)2~4周后再停服L-T₃约2周, 90%以上患者测定TSH > 30 mU/L, 用以满足治疗前要求^[7]; ②¹³¹I治疗前1~2周低碘饮食。以上准备工作的目的都是为促进残留甲状腺或转移灶更好地摄取¹³¹I。

清甲治疗剂量一般给予1.11 GBq~3.70 GBq(1 Ci=37 GBq)。清甲治疗后1周左右, 利用体内残留¹³¹I释放的γ射线进行全身扫描可帮助了解¹³¹I的吸收与全身分布情况, 对患者预后评估有指导作用。

大量研究发现, 口服¹³¹I的剂量、DTC的手术方式、术后甲状腺组织残留量、患者血清TSH与Tg水平、有无淋巴结及远处转移、手术距¹³¹I治疗时间的长短等对DTC术后首次清甲的成功具有重要影响, 而患者性别、年龄、病理类型等对清甲成功与否无明显影响^{[3, 8, 9]}。

目前对于首次清甲的最佳剂量仍未确定, 一般来讲, 有固定剂量法和个体剂量法两种主张, 固定剂量又分低剂量和高剂量两种方案。绝大多数的研究主张使用大剂量的¹³¹I(如3.7 GBq)进行清甲治疗^{[2, 10]}, 此种方案可减小因甲状腺的残留量不同而导致的治疗成功率差异, 在此种情况下即使有较大量的甲状腺组织残留, 也可以得到较高的去除率。Karam等^[2]对389例DTC患者的临床资料进行Logistic回归分析, 结果显示在性别、年龄、病理类型、临床分期、治疗前TSH值、治疗前残留甲状腺组织的摄¹³¹I率、¹³¹I的治疗剂量、¹³¹I的诊断剂量、诊断距清甲的时间、首次复查距清甲的时间等10个因素中, ¹³¹I的治疗剂量是惟一与清甲成功相关联的因素, 即随着¹³¹I的治疗剂量提高, 清甲成功率也升高, 而其他9个因素均与清甲成功无关。傅宏亮等^[10]对80例DTC术后患者首次接受清甲治疗的临床资料进行了回顾性分析, 研究结果表明, ¹³¹I清甲疗效主要取决于治疗剂量和残存甲状腺的大小, ¹³¹I高剂量组、中剂量组、低剂量组的清甲成功率依次递减。当然, ¹³¹I剂量也并非越大越好, 有研究报道, 在没有甲状腺外转移灶的情况下, 使用3.7 GBq或5.55 GBq(甚至7.4 GBq)治疗剂量的清甲成功率并无差别^[11]。支持使用低剂量¹³¹I治疗的学者认为, 低剂量方案(如1.11 GBq)¹³¹I可以得到与高剂量方案(如3.7 GBq)一样的清甲效果, 而且可以对患者进行门诊治疗, 为患者带来方便, 降低了患者全身及甲状腺外的组织(如骨髓、生殖腺等)的辐射吸收剂量。但低剂量法的不足之处在于约有50%的患者需重复治疗, 清甲成功所需的时间更长, 且可能使潜在的转移病灶所受的辐射剂量不足, 不能抑制肿瘤细胞的生长^[8]。

个体化剂量给药法是根据给予残留甲状腺组织一个预先计划的吸收剂量来计算¹³¹I用量, 这种个性化治疗方案主要依据吸¹³¹I率、有效半衰期和残留甲状腺组织的质量等指标采用剂量学公式进行计算, 使残留甲状腺组织接受至少300 Gy的辐射剂量^[12-13], 但该法因测定、计算费时且清甲效果与固定剂量大致相同, 故未能普遍采用。

目前的主流观点是采用高剂量¹³¹I进行清甲治疗可以达到较高的清甲成功率, 且目前尚无充分证据表明给予3.7 GBq左右的大剂量¹³¹I会导致白血病或继发性癌等远期并发症。因此, 采用大剂量¹³¹I治疗的固定方案是可行的。

甲状腺癌的手术方式主要有甲状腺全切、次全切及腺叶切除术。由于DTC患者的预后较好, 因此多年来外科界对甲状腺切除的范围一直争论不休, 但主流观点还是实施全切或次全切甲状腺, 残留甲状腺组织越少, ¹³¹I清甲治疗效果就越好^[4]。Cholewinski等^[14]报道, 92例DTC患者行甲状腺次全切除术后给予5.55 GBq¹³¹I清甲治疗, 结果有77例(84%)治疗成功; 12例一叶切除患者给予相同剂量¹³¹I, 则仅5例(42%)清甲成功。由于外科医生的经验不同, 即使采用同样的手术方式, 患者残留甲状腺组织的量也会有很大差异, 术后B超测定残留甲状腺组织径线可以比较真实、客观地反映甲状腺外科手术范围和残留甲状腺组织的量。手术切除越彻底, 残留甲状腺组织越少, 应用相同剂量¹³¹I清甲效果越好。导致这种结果的原因可能为: ①术后残留甲状腺组织少, 甲状腺激素也随之减少, TSH水平受此影响而反应性升高, 加强了残留甲状腺组织摄取¹³¹I的能力; 反之, TSH水平较低, 则不利于¹³¹I的摄取, 造成清甲效果不理想; ②在相同剂量的¹³¹I条件下, 残留甲状腺组织越大, 单位体积甲状腺组织内摄取¹³¹I的剂量就越少, 清甲效果可能就越差^[15]。

许多文献都提示, TSH水平是影响清甲效果的重要因素^[14-17], 垂体产生的TSH对甲状腺细胞摄取碘、碘的有机化、甲状腺激素合成及Tg合成等多个环节均有调控作用, 较高水平的TSH(≥30 mU/L)可以增加对甲状腺滤泡细胞摄取血中碘的至关重要的钠-碘同向转运体的表达, 从而提高残留甲状腺组织和DTC细胞的摄¹³¹I能力, 不但有利于提高清甲成功率, 而且有利于避免甲状腺¹³¹I显像假阴性的发生。Klain等^[18]观察到DTC患者甲状腺全切或次全切除时, 若血清TSH≥30 mU/L, 可得到80%的去除成功率, 明显高于TSH < 30 mU/L时的成功率(36%)。当然, 血清TSH水平与残留甲状腺组织量的关系密切, 如果DTC患者术后残留甲状腺组织较多, 甚至只是单叶切除, 那么血清甲状腺激素水平可能降低不明显, 血清TSH也就升高不明显, 甚至在正常范围内。然而, 停用甲状腺激素与否及停用时间的长短, 血清TSH水平是有差别的, 这必然也会影响清甲的成功率和效果评价。因此, 对于所有首次清甲的患者, 为了得到较高的成功率, 若有可能都应停用甲状腺激素一定的时间以升高TSH水平, 甚至使用重组人TSH^[19-20]。

Tg在对DTC患者术后的随访中有重要价值, 尤其是清甲治疗后刺激状态下的Tg水平, 是作为判断有无甲状腺癌复发或转移的重要指标之一。有研究认为, 术后刺激状态下的Tg水平可以独立预测随访患者血清Tg阳性率及清甲效果^[21]。高再荣等^[22]对138例PTC患者的研究发现, 术后刺激状态下的Tg水平与清甲治疗后Tg水平呈明显正相关, 且清甲治疗后Tg阳性组的术前Tg水平明显高于清甲治疗后Tg阴性组, 表明在清甲治疗前, 可以用术后刺激状态下的Tg水平预测清甲治疗的疗效。因此, 对于术后刺激状态下Tg水平较高的患者, 无论是否伴有颈部淋巴结转移或远处转移, 均应适当增加¹³¹I清甲治疗的剂量。

PTC易发生颈淋巴结转移, 而FTC在早期易发生血行转移至肺、骨、脑等。Verkooijen等^[23]报道, 具有淋巴结转移的49例DTC患者中, 有27例(55.1%)首次去除治疗不成功; 没有淋巴结转移的151例DTC患者中, 仅有59例(39.1%)首次去除治疗不成功, 因此认为淋巴结转移可明显降低DTC患者清甲的成功率, 建议临床上证实有颈淋巴结转移时应行颈淋巴结清扫术。Kumar等^[24]的研究也表明, 对无甲状腺外转移、有淋巴结转移、有肺转移的患者分别给予1.3 GBq、2.2 GBq、3.3 GBq¹³¹I后, 尽管¹³¹I的剂量逐步增加, 但清甲成功率却分别是80%、50%、40%, 可见DTC患者在¹³¹I治疗前若存在甲状腺外转移灶将会明显影响清甲治疗的效果。因此, 对于治疗前已发生甲状腺外转移的患者, 应相应地增加清甲的¹³¹I剂量。

首次¹³¹I治疗距手术的时间可明显影响清甲成功率, ¹³¹I治疗距手术的时间越短, 清甲效果越好。其原因可能是外科手术后, 长期甲状腺激素补充不足致使垂体分泌TSH增多, 促使甲状腺组织增生或是DTC术后残留腺体的病理性改变(组织纤维化或瘢痕化), 导致甲状腺组织摄取¹³¹I能力下降。王全林等^[25]对30例次全切患者给予相同的3.7 GBq¹³¹I治疗后, 按照距手术的时间将患者分为4组, 发现¹³¹I治疗距手术的时间为1~4月者清甲成功率为92.3%、4~8月者为80.0%、8~12月者为60.0%、12~16月者为56.0%, 各组之间在统计学上有显著性差异。因此对所有术后DTC患者, 只要切口完全愈合, 都应及时进行¹³¹I治疗, 以期得到理想的治疗效果。

绝大多数文献报道, 患者年龄及病理类型并非影响首次清甲效果的因素^[3-8-11-26], 而性别对于清甲效果影响的文献报道不一, 有的认为首次清甲成功率与性别并无差异^{[3, 8, 10, 26]}, 少数报道则认为首次清甲成功率女性高于男性^[13]。

虽然吸碘率会影响术后甲状腺组织对¹³¹I的吸收能力, 但由于吸碘率主要依赖于残留甲状腺的质量, 因此并非影响DTC清甲疗效的独立因素。

¹³¹I治疗并非对所有的DTC都有效。¹³¹I治疗DTC的原理是病灶摄取并滞留¹³¹I, 然而, 在DTC的病变进展过程中, 尤其在多次¹³¹I治疗后, 细胞可出现失分化现象, 进一步降低或丧失摄碘功能^[27]。对此采取的措施主要包括: ①重组人TSH的临床应用^[28]; ②维甲酸诱导失分化细胞的再分化; ③钠-碘同向转运体基因介导碘摄取增加^[29]。但是我们应该看到虽然这些措施在细胞水平已经取得了初步的成功, 但距离临床应用还有一定距离, 还需要进一步研究。