¹⁸F-PSMA PET/CT imaging of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: a case report

患者男性，69岁，2014年4月10日因“右下肺孤立性结节伴右颈部淋巴结肿大”至江苏省苏北人民医院就诊。2014年4月14日行CT引导下肺穿刺活检术，术后组织病理学检查结果示右肺转移性PTC。2014年4月25日行甲状腺癌根治术，术后组织病理学检查结果示甲状腺右叶及峡部PTC，肿块大小1.2 cm× 0.8 cm× 0.8 cm，颈部淋巴结（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ区）均见癌转移。¹³¹I治疗前血清TSH为89.83 mIU/L（正常参考值为0.27~4.20 mIU/L）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）为160.1 ng/ml（正常参考值为1.4~78.0 ng/ml）、甲状腺球蛋白抗体为11.58 IU/ml（正常参考值为0~115.00 IU/ml）。2014年6月4日给予患者7.4 GBq ¹³¹I内照射治疗，5 d后行¹³¹I全身显像（whole body scan，WBS），结果显示：颈部多发放射性浓聚灶，考虑为残留甲状腺组织及甲状腺癌转移；右肺局灶性放射性浓聚灶，考虑为甲状腺癌转移。

¹³¹I内照射治疗后给予患者TSH抑制治疗。2014年7月21日，¹³¹I内照射治疗后1个月复查结果：血清TSH为0.03 mIU/L、Tg为28.8 ng/ml、甲状腺球蛋白抗体为11.12 IU/ml；2014年11月28日，¹³¹I内照射治疗后6个月复查结果：血清Tg下降至14.6 ng/ml、TSH为1.57 mIU/L、甲状腺球蛋白抗体为73.88 IU/ml。2014年12月11日行右肺转移瘤切除术，术后组织病理学检查结果为右下肺转移性PTC，但患者后续未规律随诊。

2017年4月11日至2020年4月6日，患者血清Tg水平呈进行性升高，同时颌下偏右位置可自行摸到进行性增大肿块。2020年4月8日再次于我科就诊，颈部超声示：原甲状腺右侧叶部位不均匀质地低回声包块，双侧颈部多发低回声及混合性回声肿块伴微小钙化点，颌下混合性回声包块伴钙化；胸部CT示：双肺多发结节，右侧气管食管旁沟、两侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移。2020年4月10日再次行7.4 GBq ¹³¹I内照射治疗，5 d后行¹³¹I WBS，结果示：双侧颈部放射性稍增高影，考虑为甲状腺癌颈部淋巴结转移（图1）。2021年1月5日，患者因再次¹³¹I内照射治疗后血清Tg水平下降缓慢，右颈部病灶未见明显缩小，给予索拉非尼靶向治疗（400 mg/d）。索拉非尼治疗后血清学检查及影像检查结果示：Tg水平和转移淋巴结均较前无明显好转。于是患者至上级医院就诊，行右颌下病灶活检，结果为甲状腺癌转移。综合患者血清学检查、影像检查结果以及治疗史，临床考虑为RAIR-DTC。

Figure 1.  ¹³¹I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second ¹³¹I internal irradiation

2022年6月，患者为评估病情再次至我科就诊，体格检查：气管居中，颈部可见“L”型 23 cm左右的手术瘢痕，右颌下、双侧颈部及锁骨区触及多个肿大淋巴结（较大者约鸡蛋大小），质地硬、不活动、边界清晰、无痛，颈部未触及甲状腺。行¹⁸F-PSMA PET/CT显像（显像剂¹⁸F-PSMA 1007购自常熟华益医药有限公司），结果显示：气管右后方（原甲状腺右侧叶部位）混杂密度结节伴放射性摄取升高，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUV_max为3.79（图2B）；甲状软骨右前方囊实性肿块影伴实性成分放射性摄取升高，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，SUV_max为2.15（图2C）；双侧颈部及双侧锁骨区多发混杂密度结节、肿块伴放射性摄取升高，较大结节大小约2.2 cm×1.5 cm×2.7 cm，SUV_max为3.65（图2B、2C）；双肺多发结节，部分伴PSMA表达水平升高，较大结节位于左肺上叶前段，肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUV_max为3.16（图2D）。结合病史，考虑肿瘤复发转移。

Figure 2.  ¹⁸F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer

RAIR-DTC一般定义为在无外源性碘负荷干扰且处于TSH刺激状态（>30 mIU/L）时，出现以下4种情况的DTC患者：（1）转移灶在首次¹³¹I 内照射治疗后的WBS中表现为不摄碘；（2）原本摄碘的功能性转移灶逐渐丧失摄碘能力；（3）部分转移灶摄碘、部分转移灶不摄碘，且可通过¹⁸F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像检查显示；（4）摄碘转移灶在多次¹³¹I内照射治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展，包括病灶逐渐增大、出现新发病灶、Tg水平持续升高等^[2]。本例患者首次¹³¹I内照射治疗后WBS示颈部及右肺部见放射性浓聚灶，6个月后Tg水平较前下降，这提示¹³¹I内照射治疗有效。但¹³¹I内照射治疗后血清Tg水平下降缓慢，且3年后血清Tg水平进行性升高，右颈部出现进行性增大的肿块。因颈部术后粘连、二次手术难度大，患者再次行¹³¹I内照射治疗，此时患者胸部CT已显示双肺多发转移瘤、双侧颈部及锁骨区多发肿大淋巴结，而¹³¹I WBS仅显示部分病灶摄碘，这提示病灶出现失分化可能，后续进行的索拉非尼靶向治疗亦不能控制病情。综上，本例患者被确诊为RAIR-DTC，由于此类患者预后较差，因此迫切需要寻找新的检查及治疗方法。

PSMA又称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一种跨膜糖蛋白，最先在前列腺癌细胞中被发现^[10]，但其表达并不局限于在前列腺中，多种肿瘤的新生血管内皮细胞亦有表达，包括胶质母细胞瘤、肾癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等^[11]。Verma等^[8]的免疫组织化学研究结果显示，PSMA在各亚型甲状腺癌中均有表达，在PTC和甲状腺滤泡状癌中的表达率分别为61%（134/220）和56%（43/77），而在RAIR-DTC中的表达率更高，为63%（15/24），这提示靶向PSMA显像及治疗在RAIR-DTC患者中可能更有前景。目前国内尚无甲状腺癌靶向PSMA显像的相关研究，而国外研究中的显像药物均为⁶⁸Ga-PSMA，与⁶⁸Ga-PSMA相比，¹⁸F-PSMA-1007能大规模生产，且半衰期适宜、空间分辨率较好^[12]，更适用于临床研究，因此本研究中选择的显像剂是¹⁸F-PSMA-1007。

Verburg等^[7]对1例伴颈部淋巴结及肺转移的¹³¹I WBS阴性的DTC患者行⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像，结果显示所有转移灶均有PSMA表达，这与Taywade等^[13]的研究结果一致。Verma等^[8]进行的⁶⁸Ga-PSMA PET/CT研究共纳入10例转移性DTC患者，结果显示所有摄碘转移灶均有PSMA表达，且⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对转移灶的检出率高于¹⁸F-FDG PET/CT（93.75%对81.85%）。这与一些小样本及个案报道等的研究结果类似，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT不仅能检出摄碘转移灶，亦可检出失分化病灶，且较¹⁸F-FDG PET/CT具有明显优势，尤其是在颅内病灶及骨转移病灶的检出方面^[14-15]。遗憾的是本例患者拒绝行¹⁸F-FDG PET/CT检查，因此无法比较¹⁸F-PSMA PET/CT与¹⁸F-FDG PET/CT对病灶的检出能力，但可以肯定的是，结合超声及CT检查结果，本例患者的大多数转移灶均有PSMA表达，因此¹⁸F-PSMA PET/CT在RAIR-DTC患者诊疗中的作用不容忽视，但尚需大样本研究结果证实其灵敏度和特异度。Uijen等^[11]的系统性综述得出，DTC患者原发灶、复发灶和转移灶中PSMA的表达并不相同，原发灶、复发灶的SUV_max为1.4~13.7，而转移灶的SUV_max为0.9~101.8，这提示转移性DTC患者可能有足够的放射性摄取，从而适合接受PSMA放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）。本例患者复发灶的SUV_max为3.79，转移灶的SUV_max为2.05~3.65，与上述研究结果基本一致。

靶向PSMA的RLT是前列腺癌治疗的研究热点，该疗法不良反应少^[16]。但在甲状腺癌中靶向PSMA的RLT目前尚处于探索阶段^[17-18]。鉴于目前对前列腺癌靶向PSMA RLT的患者的纳入标准缺乏共识，甲状腺癌的靶向PSMA的RLT患者的纳入标准就更不确定了，因此有必要进行大规模RAIR-DTC患者的群体药代动力学和剂量学研究，以制定RAIR-DTC患者的靶向PSMA RLT的纳入标准。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明　姜玲负责研究命题的设计、文献的检索、病例资料的调阅、论文的撰写；段钰、徐迟峰、汪凌负责图像的采集与分析、论文写作的指导；周海中负责研究的指导、论文的审阅