Recent advances in the diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma

研究结果显示，约20%~30%的遗传型MTC患者存在RET原癌基因突变，约4%~10%的散发型MTC患者也存在RET原癌基因突变。携带RET基因突变的患者其后代有50%的概率将遗传此突变，因此，当有患者发现RET基因突变时，其家庭成员也应该接受基因检测^{[6, 9-11]}。2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南指出，17种最常见的RET原癌基因突变不仅是MTC的危险因素，也是嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症的危险因素^[10]。因此，RET原癌基因突变不一定都合并MTC。

1966年Williams^[12]发现MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞（也称C细胞）。1968年，Tashjian和Melvin^[13]发现C细胞能产生降钙素。此后，降钙素作为临床上MTC最常用的肿瘤标志物，不仅被广泛应用于MTC的诊断及病情监测，而且还被用于MTC患者的危险分级及外科手术方式选择的指导，并可根据术前和术后降钙素水平的变化判断病灶是否完全切除^[9]。但其在临床上缺乏特异性，因为降钙素水平升高还可见于C细胞增生、肾功能受损、自身免疫性甲状腺疾病、慢性高钙血症和高胃泌素血症等。MTC在进展期可出现癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平升高，但CEA是多种肿瘤的生物学标志物，同样缺乏特异性。此外，降钙素和CEA与肿瘤负荷密切相关，应用其对MTC进行诊断易出现假阴性结果^[14]。

Trimboli和Giovanella^[15]的一项Meta分析结果显示，检测降钙素原（procalcitonin，pro-CT）用于MTC的诊断并不劣于降钙素，甚至在少数降钙素阴性的患者中，pro-CT的检测灵敏度更高，且检测费用较低。Trimboli等^[16]对55例MTC患者的回顾性分析结果显示，术后复发的MTC患者的pro-CT和降钙素水平显著高于无复发的患者，因此推测pro-CT有望成为MTC诊断方法的另一灵敏指标，并建议将pro-CT作为降钙素的补充指标来跟踪MTC患者。

随着超声成像技术的不断进步，甲状腺疾病的诊断水平得到提高^[17-18]，超声检查现已成为甲状腺检查的首选方法，所有怀疑MTC的患者都应进行颈部超声检查。但超声检查对MTC的诊断缺乏特异性，MTC可见甲状腺乳头状癌的超声特征，甚至多达1/3的MTC具有“非恶性”超声表现^[18]。

有广泛颈部病变、局部侵犯、远处转移及血清降钙素>500 pg/mL的患者，为了及时发现远处转移病灶，建议行颈、胸、腹部增强CT或MRI，中轴骨和骨盆骨SPECT或MRI，但不建议行¹⁸F-FDG PET/CT和¹⁸F-6-L-多巴（DOPA）PET/CT^[10]。然而，一项Meta分析结果显示，在复发的MTC患者中，生长抑素受体PET/CT可以提高检出率^[19]。Souteiro等^[20]的最新研究结果显示，与¹⁸F-FDG PET/CT相比，⁶⁸Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽（DOTANOC）能检出更多病灶，且⁶⁸Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽（DOTANOC）阳性、¹⁸F-FDG阴性患者的降钙素倍增时间短。降钙素和CEA的倍增时间与患者的总生存率密切相关，反映了肿瘤的进展情况，被认为是总生存率的替代指标。多项研究结果显示，降钙素和CEA的倍增时间＞2年时无MTC患者死亡报道，而倍增时间＜6个月时患者的5年生存率仅为25%^[21-23]。因此，⁶⁸Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽（DOTANOC）有望被应用于MTC的诊断及分期分级。

2015年ATA指南指出，长径≥1 cm的甲状腺结节应行FNAC^[10]。然而，Trimboli等^[24]的meta分析结果显示，FNAC对MTC诊断的准确率不到50%。当FNAC不能诊断或提示MTC时，则需要进一步检测FNAC冲洗液中的降钙素水平和对穿刺标本进行免疫组化染色^[10]。

由于RET原癌基因的突变位点、碱基置换类型与疾病的表型密切相关，2015年ATA指南根据MTC的侵袭性将其划分为最高风险、高风险以及中等风险3个等级^[10]。其中，最高风险包括M918T突变，高风险包括634位点上的所有突变以及A883F突变，中等风险包括除上述突变以外的其他基因突变。该指南推荐最高风险患儿应在1岁内行预防性手术，并且越早越好；高风险患儿应在5岁内行预防性手术，可根据血清降钙素水平适当提前；而中等风险患儿应在发现血清降钙素水平异常时行预防性手术^[10]。Frank-Raue和Raue^[25]的研究结果显示，在规定年龄进行手术治疗的MTC患者没有出现复发，而超年龄进行手术的患者的复发率为42%，在较短时间内进行手术切除的超年龄患者的无病生存期更长。因此，建议遗传型MTC患者接受适龄的甲状腺切除术，超过推荐年龄的患者应尽早进行手术以提高无病生存率。

目前MTC的治疗方案主要是“甲状腺全切除+预防性颈部中央区淋巴结清扫”，研究结果显示，颈部中央区淋巴结清扫可以提高患者的治愈率^{[5, 10, 26]}。但Kuo等^[27]的回顾性分析结果显示，初次行甲状腺切除术时，仅有35.5%（216/609）的患者接受了颈部中央区淋巴结清扫，再手术率为16.3%（99/609）。若B超显示侧颈区淋巴结转移时应加行侧颈区淋巴结清扫。如果存在广泛的区域或远处转移，为了保留讲话、吞咽、甲状旁腺功能和肩部活动功能，可行中央和一侧颈部创伤较小的姑息性手术。为了控制局部肿瘤病灶，应考虑行外照射放疗（external-beam radiation therapy，EBRT）、系统内科治疗和其他非手术治疗^[10]。

由于MTC呈侵袭性生长，早期转移率高^[3]，因此，治疗残留、转移和复发性病灶对于患者的长期生存至关重要。其治疗方案包括观察和主动监测、手术治疗、EBRT、其他定向治疗（如射频消融、冷冻消融和栓塞）和系统性治疗（如化疗、分子靶向治疗和免疫治疗）^[28]。这些患者的管理方法取决于各种临床因素，包括疾病是否可以定位、病灶大小、转移威胁的重要器官、存在的疾病相关症状或临床进展的可能性。

对于仅行甲状腺次全切或仅摘除病变组织的患者，若发现降钙素水平高于正常范围、B超显示肿瘤残留或基因检测证实为遗传型MTC的患者，应行补全性甲状腺切除和颈部中央区及同侧颈淋巴结清扫^[29]。对于持续或反复局部病灶，包括影像学阳性的病灶，活检阳性的病灶，以及肺、肝、脑等部位大体积的孤立性转移病灶，应该考虑行手术切除，以防止其侵入周围的主要结构^[10]。有研究结果表明，再次手术能够使1/3的患者的局部疾病得到控制，生化学指标归于正常^[30]。

虽然EBRT用于MTC的治疗已超过40年，但关于其适应证的临床试验尚有限，目前不作为MTC的标准治疗方法^[31]。1977年，Steinfeld^[32]采用EBRT治疗4例MTC患者并实现了3~6年的疾病局部控制，但这4例患者均出现了远处转移，因此他建议采用EBRT治疗MTC局部复发病灶。Samaan等^[33]的回顾性分析研究的结论则恰好相反，在57例接受了全切或次全切治疗的MTC患者中，将术后行EBRT的患者与仅接受手术治疗的患者进行比较，结果显示术后行EBRT的患者的生存率低于仅接受手术治疗的患者。Jensen等^[34]的多中心回顾性分析中纳入了5287例患者，其中包括200例MTC患者，研究结果显示，手术治疗后再行EBRT的患者的5年生存率为100%，而仅接受手术治疗的患者的5年生存率为91%；同时也有研究结果发现，EBRT对局部复发患者较有效，而对远处转移患者无效^[32]。目前，ATA建议将EBRT用于术后患者的辅助治疗、手术风险高的局部复发患者及伴远处转移患者的姑息治疗^{[10, 31]}。

2015年ATA指南不推荐应用单药或联合的细胞毒性药物作为持续性或复发性MTC的化疗方案，原因是其治疗反应率低^[10]。而靶向小分子激酶抑制剂的出现使MTC的治疗发生了医学革命性的变化。近年来，MTC靶向治疗的研究主要集中在受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、放射性核素治疗和抗血管生成等方面。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以选择性抑制RET原癌基因、血管内皮生长因子受体和内皮生长因子受体依赖的信号通路，减少血管生成，降低血管通透性，抑制肿瘤的生长和侵袭^{[31, 35]}。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中凡德他尼和卡博替尼已经获得美国食品药品监督管理局批准用于MTC的治疗^{[31, 36]}。对于晚期MTC患者，凡德他尼或卡博替尼可以作为一线的单药治疗，但其主要的局限性是存在药物相关的不良反应^[37]。目前，新型靶向药已成为研究的热点。朱高红团队设计合成了新型探针¹³¹I-PAMAM（G5.0）-peptides（其中，PAMAM为聚酰胺-胺），并进行了体内外细胞实验，结果显示¹³¹I-PAMAM（G5.0）-SR（其中，SR为丝氨酸-精氨酸-谷氨酸-丝氨酸-脯氨酸-组氨酸-脯氨酸，即SRESPHP，简称SR）具有SR靶向人MTC细胞（TT细胞株）的特性以及¹³¹I介导的在MTC细胞水平上的治疗效果，并且其在模型鼠体内对肿瘤具有很好的靶向性和滞留性，有望应用于MTC的靶向诊治及预后评估；而¹³¹I-PAMAM（G5.0）-GP（其中，GP为甘氨酸-脯氨酸-亮氨酸-脯氨酸-亮氨酸-精氨酸，即GPLPLR，简称GP）靶向MTC肿瘤新生血管，使其在瘤体的摄取及代谢较快，有望应用于MTC SPECT显像，为MTC的精准靶向诊治及临床转化提供新的思路^[38-40]。另外，由于核受体4A1在调节多种肿瘤细胞的增殖和凋亡中起着关键作用^[41]，也参与由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）调节的细胞增殖信号通路^[42]，因此，有学者基于核受体4A1的蛋白质结构，从Specs化合物数据库中筛选出2-亚氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-硫代甲酰胺（IMCA），并进行相关实验，细胞凋亡实验测定结果表明，2-亚氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-硫代甲酰胺（IMCA）明显导致了甲状腺癌细胞的凋亡。2-亚氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-硫代甲酰胺（IMCA）是MTC治疗的候选药物，其还可以通过增加核受体4A1向细胞质和肿瘤蛋白53-雌激素-AMPK-mTOR（其中，AMPK为腺苷5’-单磷酸激活蛋白激酶）信号通路的核输出而起作用^[43]。

行甲状腺全切除术患者应常规给予甲状腺素替代治疗。由于滤泡旁细胞肿瘤不依赖TSH，而且没有证据显示甲状腺激素疗法抑制TSH分泌后可减少MTC的复发或提高患者的生存率，因此，MTC患者行甲状腺全切除术后一般推荐将TSH控制在1~2 mU/L^[10]。

MTC是一种不同于其他形式甲状腺癌的罕见恶性肿瘤，其具有潜在侵袭性及早期淋巴结转移性。早期诊断对于MTC的治疗及转归至关重要，然而MTC的术前诊断仍是当今世界的医学难题，作为“金标准”的FNAC也只能检测到大约50%的MTC病变，而且其对技术的要求较高。目前公认的MTC最有效的治疗方法仍是手术切除，对于手术无法切除的病灶可根据累及范围，选择恰当的进一步治疗方法，以提高患者的生活质量或生存率。对于局部复发而又无法手术切除的患者，常采用EBRT治疗。对于MTC晚期患者，凡德他尼和卡博替尼可以作为一线的单药治疗，但药物的不良反应明显。综上，目前仍需临床医师和科研人员共同努力，进行多中心、大样本量的靶向药物临床试验研究，为MTC的精准诊治寻求新的突破。

利益冲突　本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明　冯成涛负责综述的撰写；朱高红负责综述的审阅。