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甲状腺癌是临床最常见的甲状腺恶性肿瘤,按病理类型可分为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)及未分化型甲状腺癌。DTC的治疗通常包括手术治疗、内分泌治疗与放射性核素治疗,手术后行放射性碘治疗在DTC的综合治疗中扮演着重要的角色。有文献报道,DTC术后行131I治疗患者的肿瘤复发率及病死率均较未经131I治疗者显著降低[1-2],提示131I治疗可以较好地改善患者的预后。目前使用的确定131I治疗剂量的主流方法仍为经验性固定剂量法或半固定剂量法。该方法虽较为简便易行,但存在不容忽视的缺陷,即同一个体的不同病灶对131I的摄取存在差异,因此某些病灶的治疗剂量不足,导致部分病灶没有接受达到清除肿瘤所需的吸收剂量,从而降低DTC术后131I治疗的整体疗效;反之,治疗剂量的过剩又可能增加患者的辐射风险。131I治疗剂量制定的主要难点在于给药后靶组织的吸收剂量的估算及其与治疗效果的关系目前尚未完全明确。自1983年Maxon等[3]提出目标组织吸收剂量的估算方法以来,陆续有许多学者尝试不同的吸收剂量估算方法,如使用131I平面显像[4]、124I PET/CT显像[5]等方法。鉴于131I SPECT/CT显像的价值逐步得到认知,在临床上逐渐获得广泛应用,本研究通过断层图像改良131I治疗目标组织吸收剂量的测算方法,并与相应组织的治疗效果建立联系,从而实现基于吸收剂量进行疗效预测与评价的目的。
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收集2017年2月至9月中山大学附属第三医院核医学科收治的DTC患者22例,其中男性10例、女性12例,年龄21~59岁,中位年龄39.5岁。纳入标准:① 具有完整的治疗前诊疗随访资料;② 治疗后定期随访,行血清学及影像学复查。排除标准:① 因禁忌症或治疗前准备不完善,患者未能行放射性核素治疗;② 治疗后未定期随访或随访资料不完整;③ 显像中未发现明确的摄131I病灶;④ 因技术原因无法进行摄131I灶的吸收剂量测算(如计数值溢出等)。
患者均行甲状腺双侧叶切除术+双侧颈淋巴结清除术。术后使用美国癌症联合委员会第6版指南[6]的TNM分期系统对患者进行疾病进展分期,并使用《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》[7]评估肿瘤复发或进展的风险。治疗前患者需禁碘饮食至少4周、停服外源T4至少3周,治疗前行血清学及影像学等检查。所有患者均于检查前签署了知情同意书。
排除131I的治疗禁忌症后,依据患者病情采用固定剂量法确定患者治疗所需131I的活度,中位值M为5661.0(3700.0~9446.1) MBq。本研究选择131I显像阳性灶,共纳入甲状腺残余灶28个,DTC转移灶23个。
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患者口服3.7~9.4 GBq放射性碘化钠溶液(广州希埃同位素有限公司提供),于患者服药后12、36、60、72 h 4个时间点,使用德国Siemens Symbia T6 SPECT/CT行131I前后位全身平面显像,同时在60、72 h时行颈部−上胸部SPECT/CT显像。使用高能高分辨型准直器,能峰364 keV,窗宽20%。平面显像采用连续显像模式,矩阵为256×1024,扫描速度2.5 mm/s;断层显像采用步进采集模式,每帧5.625°,使用两个探头采集,共采集32帧,15 s/帧,矩阵128×128。同机采集低剂量CT序列(管电压为130 kV,管电流为80 mAs)用于衰减校正及SPECT断层图像配准等用途。使用Siemens Syngo MI application VB10B后处理站进行图像后处理,断层序列的重建使用设备内置的Flash 三维算法。由2位有5年经验的核医学科主治医师独立阅片,识别平面显像与SPECT/CT断层显像中的摄131I病灶,判别并记录摄131I病灶的性质(甲状腺残余灶或DTC转移灶)。意见不一致时协商达成一致。
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构建标准源以获得显像时放射性计数率与活度的换算关系,并推算出显像时摄碘病灶的活度。依据服药后12、36、60、72 h的病灶活度做出病灶的时间-活度变化曲线,使用单指数函数模型(一室模型)做曲线拟合分析[8],可得函数表达式:
$ {{Ah}}\left( {{t}} \right) = {{Ah}}\left( 0 \right) \cdot exp \left( { - {{\lambda }} \cdot {{t}}} \right) $ 公式(1)中,Ah(t)为衰变到t时间的等效活度;Ah(0)为等效初始活度;λ为实际衰变常数(λ=ln2/T1/2eff);T1/2eff为有效半减期;t为衰变的时间。
参照蒙特卡罗方法,使用球体自辐射模型估测摄碘灶的吸收剂量[8],具体公式为:
$ {{D}} = 73.8 \cdot {{{C}}_0} \cdot {{Eavg}} \cdot {{{T}}_{1/2}}{{eff}} $ 公式(2)中,D为吸收剂量;C0为等效初始比活度;Eavg为平均β衰变能量;T1/2eff为有效半减期。
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依照《2015美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》[9],在患者行放射性碘治疗6个月后进行疗效评价,评估项目包括血清学指标及影像学检查。基于评价水平的不同,疗效评价分为两类,以病灶为研究对象和以患者为研究对象进行分类。
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参考实体瘤的疗效评价标准[10],对于甲状腺残余灶及DTC转移灶,可预期的治疗后反应包括结构性改变及功能性改变,并综合两类反应为完全反应、不完全反应及无反应(表1)。
分类 结构性改变 和(或) 功能性改变 完全反应 消失 和 不摄碘 缩小 和 不摄碘 不完全反应 缩小 和 摄碘 稳定 和 不摄碘 无反应 稳定 和 摄碘 增大 和 摄碘 增大 和 不摄碘 注:表中,消失:残余灶和(或)转移灶治疗后消失;缩小:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线缩小≥30%;稳定:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线缩小<30%或增大<20%;增大:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线增大≥20%。不摄碘:残余灶和(或)转移灶治疗后不摄碘;摄碘:残余灶和(或)转移灶治疗后仍摄碘。 表 1 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后残余甲状腺 和(或)分化型甲状腺癌转移灶的治疗反应分类
Table 1. Classification of therapeutic responses to residual thyroid gland and (or) differentiated thyroid carcinoma metastases after surgery and radioactive iodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
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依照 《2015 ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》[9],将患者的疗效评价结果分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展,并进一步地将完全缓解、部分缓解定义为治疗后缓解,疾病稳定、疾病进展定义为治疗无缓解。
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采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以M(上四分位~下四分位)表示,两样本的比较采用Mann-Whitney U检验,P<0.05表示差异有统计学意义。使用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估残余灶和(或)转移灶的吸收剂量对疗效的预测性能。
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行131I治疗后,100.0%(28/28)的甲状腺残余灶及34.8%(8/23)的DTC转移灶为完全反应,43.5%(10/23)的转移灶为不完全反应,21.7%(5/23)的转移灶无反应;治疗对残余灶及转移灶的有效率[(总数−无反应数)/总数]分别为100.0%和78.3%。详细的摄131I组织信息见表2和表3。
残余甲状腺情况 完全反应 不完全或无反应 总数 28 0 大小(cm3) 0.21(0.07~0.46) − 是否初次治疗 是 25 0 否 3 0 位置 气管旁 3 0 甲状腺床 17 0 上颈部 8 0 吸收剂量(Gy) 317.6(51.1~545.7) − 标化吸收剂量(Gy·GBq−1) 63.1(10.4~130.4) − 注:表中,“−” 表示不存在这类情况的资料评估。 表 2 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后残余甲状腺的 治疗反应
Table 2. Therapeutic response of residual thyroid gland after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
转移灶情况 完全反应 不完全或无反应 总数 8 15 大小(cm3) 0.16(0.08~0.36) 0.55(0.12~1.41) 是否初次治疗 是 6 1 否 2 14 位置 甲状腺床 1 0 颈侧区(II~V) 3 2 上颈部 1 4 下颈部(VI) 3 8 远处转移 0 1 吸收剂量(Gy) 79.3(32.7~116.4) 29.8(17.6~42.0) 标化吸收剂量(Gy·GBq−1) 18.3(5.1~30.9) 3.5(2.4~5.9) 表 3 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后分化型甲状 腺癌转移灶的治疗反应
Table 3. Therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma metastasis after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
甲状腺残余灶均在131I治疗后表现为完全反应(27例消失、1例缩小且均不再摄131I)。在23个DTC转移灶中,完全反应的吸收剂量的M为79.3 Gy,不完全或无反应的吸收剂量的M为29.8 Gy,差异有统计学意义(Z=−2.195,P=0.028)。
图1为吸收剂量预测DTC转移灶治疗后反应的ROC曲线。求约登指数可得,当转移灶的吸收剂量在70.6 Gy以上时,吸收剂量预测DTC转移灶完全反应与否的效能最大,此时的灵敏度为0.63,特异度为0.93。ROC曲线下面积为0.783(Z=−2.195,P=0.028)。
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总计22例患者纳入剂量-疗效关系分析,72.7%(16/22)的患者治疗后缓解,27.3%(6/22)的患者治疗后无缓解。患者的详细信息见表4。
患者情况 治疗后缓解 治疗无缓解 例数 16 6 仅具残余灶 8 0 仅具转移灶 6 4 残余灶+转移灶 2 2 年龄(岁) 33.5(26.3~46.3) 47.5(35.5~53.8) 性别 男 8 2 女 8 4 病理类型 乳头状癌 15 6 滤泡状癌 1 0 TNM分期 1 11 2 2 2 1 3 1 1 4 2 2 首次治疗 是 9 2 否 7 4 服药剂量(MBq) 5635.1(4469.6~7196.5) 6554.6(5159.4~9407.3) 表 4 分化型甲状腺癌患者行131I治疗后的反应
Table 4. Therapeutic response of patients with differentiated thyroid carcinoma treated with 131I
结果显示,以几何均值计算所有摄131I灶的平均吸收剂量,经给药活度标化后,治疗后缓解患者的残余灶+转移灶平均吸收剂量的M为18.5(5.1~61.2) Gy·GBq−1,治疗无缓解患者的M为3.6(2.8~12.1) Gy·GBq−1,差异具统计学意义(Z=−2.285,P=0.022)。其中,所有仅具有甲状腺残余灶的患者(8例)治疗后均缓解,其平均吸收剂量的M为40.7(9.6~141.4) Gy·GBq−1;仅具有DTC转移灶的患者(10例)治疗后缓解的平均吸收剂量的M为5.3(4.2~8.2) Gy·GBq−1,治疗无缓解的M为3.0(2.7~3.8) Gy·GBq−1,差异有统计学意义(Z=−2.345,P=0.019)。
图2为评价患者残余灶+转移灶的平均吸收剂量预测治疗反应效能的ROC曲线。分析ROC曲线并求约登指数,当患者残余灶+转移灶的平均吸收剂量达到4.2 Gy·GBq−1以上时,约登指数达到最大值,此时的灵敏度为0.94,特异度为0.67。ROC 曲线下面积为0.823(Z=−2.285,P=0.022)。
图 2 平均吸收剂量预测患者治疗后反应的受试者工作特征曲线
Figure 2. The receiver operating characteristic curve of mean absorbed dose predicting therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma patients
如图3所示,对于仅具有DTC转移灶的患者,ROC曲线分析显示,当转移灶的平均吸收剂量达到4.2 Gy·GBq−1以上时,约登指数达到最大值,此时的灵敏度为0.83,特异度为1.00。ROC 曲线下面积为0.958(Z=−2.345,P=0.019)。
131I治疗分化型甲状腺癌颈部摄碘组织的吸收剂量与疗效分析
Prognostic values of the cervical lesions absorbed dose in the radioactive iodine treatment of differentiated thyroid carcinoma
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摘要:
目的 评估分化型甲状腺癌(DTC)术后行131I治疗后,甲状腺残余灶、DTC转移灶内照射的吸收剂量与治疗反应的关系。 方法 收集2017年2月至9月中山大学附属第三医院核医学科22例DTC术后行131I治疗的患者,其中男性10例、女性12例,年龄21~59岁,中位年龄39.5岁。在患者服药后多个时间点行131I全身平面显像及局部SPECT/CT显像,测算甲状腺残余灶、DTC转移灶的吸收剂量及患者的平均吸收剂量。按照《2015美国甲状腺协会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》评估患者的治疗后反应。使用Mann-Whitney U检验评估残余灶与转移灶在不同疗效及分组之间的吸收剂量差异,受试者工作特征(ROC)曲线评估吸收剂量预测治疗效果的性能。 结果 100%(28/28)的甲状腺残余灶及34.8%(8/23)的DTC转移灶为完全反应。完全反应的DTC转移灶吸收剂量(M=79.3 Gy)高于未完全反应(M=29.8 Gy)的转移灶(Z=−2.195,P=0.028)。ROC曲线分析提示,DTC转移灶的吸收剂量可用于预测病灶行131I治疗后的疗效反应,曲线下面积达0.783(Z=−2.195,P=0.028),预测病灶达完全反应的截止值为70.6 Gy。患者平均吸收剂量可预测治疗后病情的缓解状况,曲线下面积达0.823(Z=−2.285,P=0.022)。 结论 DTC转移灶的吸收剂量需要达到足量才可达到治疗完全反应。摄碘组织的吸收剂量与患者平均吸收剂量均可作为碘治疗后治疗反应的预测指标。 -
关键词:
- 单光子发射计算机体层摄影术 /
- 分化型甲状腺癌 /
- 碘放射性同位素 /
- 吸收剂量 /
- 疗效评估
Abstract:Objective To evaluate the dose–response relationship of thyroid remnants and differentiated thyroid carcinoma (DTC) cervical metastases in the radioiodine treatment of DTC. Methods Post-therapeutic iodine-131 whole-body scintigraphy and SPECT/CT imaging were performed in 22 patients with DTC, including 10 males and 12 females, of the Nuclear Department of Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University. The ages of the patients were between 21 and 59 years, with a median of 39.5 years. Images were acquired from iodine-131 whole-body scintigraphy and SPECT/CT at multiple time points after treatment. The absorbed doses (ADs) of thyroid remnants and DTC metastases and the mean individual ADs were calculated using these images. Lesion response was determined using the 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The differences in lesion AD of each observed group were analyzed using the Mann–Whitney U test. Moreover, the receiver operating characteristic (ROC) curves were used to test the performance of the estimated AD for prognostic assessment. Results All (28/28) thyroid remnants and 34.8% (8/23) of DTC metastases responded completely. The lesion ADs of the completely responded DTC metastases (M=79.3 Gy) were significantly higher than that of the incompletely responded lesions (M=29.8 Gy) (Z=−2.195, P=0.028). The ROC curve analysis indicated that the estimation of lesion AD, which had an area under the curve of 0.783 (Z=−2.195, P=0.028) for DTC metastases, may be a prognostic factor for the prediction of lesion-based iodine-131 therapy response. The corresponding lesion AD threshold value for correctly predicting the complete response of metastatic lesions was 70.6 Gy. The mean individual ADs of clinically relieved patients, which had an area under the curve of 0.823 (Z=−2.285, P=0.022), were also significantly higher than that of the clinically nonrelieved patients. Conclusion Completely responded metastases demonstrated higher AD than the incompletely responded ones. The AD of iodine uptake tissue and the average AD of patients are possibly valuable to predict the response to iodine therapy. -
表 1 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后残余甲状腺 和(或)分化型甲状腺癌转移灶的治疗反应分类
Table 1. Classification of therapeutic responses to residual thyroid gland and (or) differentiated thyroid carcinoma metastases after surgery and radioactive iodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
分类 结构性改变 和(或) 功能性改变 完全反应 消失 和 不摄碘 缩小 和 不摄碘 不完全反应 缩小 和 摄碘 稳定 和 不摄碘 无反应 稳定 和 摄碘 增大 和 摄碘 增大 和 不摄碘 注:表中,消失:残余灶和(或)转移灶治疗后消失;缩小:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线缩小≥30%;稳定:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线缩小<30%或增大<20%;增大:残余灶和(或)转移灶治疗后的最大径线较基线增大≥20%。不摄碘:残余灶和(或)转移灶治疗后不摄碘;摄碘:残余灶和(或)转移灶治疗后仍摄碘。 表 2 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后残余甲状腺的 治疗反应
Table 2. Therapeutic response of residual thyroid gland after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
残余甲状腺情况 完全反应 不完全或无反应 总数 28 0 大小(cm3) 0.21(0.07~0.46) − 是否初次治疗 是 25 0 否 3 0 位置 气管旁 3 0 甲状腺床 17 0 上颈部 8 0 吸收剂量(Gy) 317.6(51.1~545.7) − 标化吸收剂量(Gy·GBq−1) 63.1(10.4~130.4) − 注:表中,“−” 表示不存在这类情况的资料评估。 表 3 分化型甲状腺癌患者行手术及131I治疗后分化型甲状 腺癌转移灶的治疗反应
Table 3. Therapeutic response of differentiated thyroid carcinoma metastasis after surgery and radioiodine therapy in patients with differentiated thyroid carcinoma
转移灶情况 完全反应 不完全或无反应 总数 8 15 大小(cm3) 0.16(0.08~0.36) 0.55(0.12~1.41) 是否初次治疗 是 6 1 否 2 14 位置 甲状腺床 1 0 颈侧区(II~V) 3 2 上颈部 1 4 下颈部(VI) 3 8 远处转移 0 1 吸收剂量(Gy) 79.3(32.7~116.4) 29.8(17.6~42.0) 标化吸收剂量(Gy·GBq−1) 18.3(5.1~30.9) 3.5(2.4~5.9) 表 4 分化型甲状腺癌患者行131I治疗后的反应
Table 4. Therapeutic response of patients with differentiated thyroid carcinoma treated with 131I
患者情况 治疗后缓解 治疗无缓解 例数 16 6 仅具残余灶 8 0 仅具转移灶 6 4 残余灶+转移灶 2 2 年龄(岁) 33.5(26.3~46.3) 47.5(35.5~53.8) 性别 男 8 2 女 8 4 病理类型 乳头状癌 15 6 滤泡状癌 1 0 TNM分期 1 11 2 2 2 1 3 1 1 4 2 2 首次治疗 是 9 2 否 7 4 服药剂量(MBq) 5635.1(4469.6~7196.5) 6554.6(5159.4~9407.3) -
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