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烟雾病（moyamoya disease, MMD）是一种慢性进行性脑血管闭塞性疾病，通常累及双侧颈内动脉远端、Willis环的主要血管及其主要分支的近端部分[1]。病变段动脉内膜弹力纤维增生，导致管腔狭窄或闭塞，为保证脑部供血，颅底深穿支血管普遍扩张增生，形成不规则的“烟雾状”血管网，因而被命名为烟雾病[2]。
MMD较为罕见，但在亚洲国家，如中国、日本、印度和韩国等国的发病率高于欧美国家。该病病因不明，临床表现复杂多样。研究发现MMD有两个发病高峰：儿童期（10岁左右）以脑血管闭塞为主，通常表现为缺血性症状，如卒中和短暂性脑缺血发作等，有时可伴有肌肉无力或癫痫；成人期（30~45岁）由于颅底异常血管网的管壁薄且脆弱，易破裂并发出血[3-5]。
MMD发病率低，症状常不典型，临床诊断主要依靠影像学检查。数字减影血管造影术可直接观察到病变范围和程度、了解侧支循环及血流动力学状况和判断出血原因等，为外科手术提供了依据，被认为是诊断MMD的“金标准”[6]。磁共振血管造影术是目前临床常用的非侵入性的检查方法，也可有效地反映疾病的严重程度。MRI和CT常规检查对显示梗塞以及脑内、蛛网膜下腔和脑室内出血的病理表现具有重要价值。
近年来，随着核医学影像技术的不断发展，特别是乙酰唑胺（acetazolamide, AZA）脑血流负荷试验的SPECT和PET的应用，为明确MMD的受累部位、范围和程度，以及研究患者脑血流储备情况提供了丰富的信息。此外，基于体素的定量分析技术的推广使核医学影像技术成为指导临床MMD治疗和评价疗效的重要手段。为帮助临床医师和核医学医师更好地认识核医学影像技术在MMD研究中的应用进展，现进行以下综述。
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MMD患者脑血管慢性狭窄的病理过程可造成一种慢性的血流动力学负荷，并诱导形成新的侧支血管。因此，对于MMD患者而言，任何增加脑耗氧量或使血管被动舒张的因素，如AZA负荷试验，都会造成全脑血管扩张而产生“窃血”作用，导致病变血管供血区的血流减少更明显。因此，AZA负荷试验的脑SPECT显像对评价MMD患者的脑灌注、检测存在缺血性风险的皮质区、预测不良事件和治疗后的随访均具有重要意义[7]。
Lee等[8]在利用AZA负荷试验脑SPECT显像对孕前诊断为MMD患者（23例，27孕次）妊娠期和分娩期发生脑血管事件（cerebrovascular events, CVE）的研究中发现，发生CVE的12例（12/27，44.4%）患者均为缺血性事件。负荷SPECT显像对40个大脑半球脑血管储备能力的评估发现，25个大脑半球出现脑血管储备能力降低，其中18个表现为短暂性脑缺血发作，因此研究者认为脑血管储备能力的降低与CVE的发展相关。该研究还对相关危险因素进行了评估，认为MMD的临床类型是CVE的预测因子，特别是缺血型MMD与CVE的发展有统计学意义。该研究结果发现，AZA负荷试验脑SPECT检查对脑血流动力学状态的评价有助于预测妊娠期和分娩期MMD患者CVE的发生。
脑血管再生术可改善受损的脑血流，减少缺血性事件的发生，具有良好的远期疗效，是MMD患者的首选治疗方法[9]。Drouet等[10]认为，AZA负荷试验的六甲基丙二基胺肟脑灌注显像对观察MMD患者手术治疗前后低灌注区域和局部“窃血”现象的改善很有帮助，是术前评估MMD严重程度及评价手术疗效非常有用的工具。
So 等[11]对77例MMD患儿[男31例、女46例，年龄（6.6±3.2）岁]血管再生术6~12个月后进行了基础和（或）AZA负荷试验脑SPECT显像，并跟踪随访12个月以上。SPECT检查结果显示，51例患儿局部脑血管储备（regional cerebrovascular reserve, rCVR）较好，26例患儿rCVR减少，前者的rCVR指数高于后者且差异有统计学意义。有序logistic回归分析结果显示，首次手术的年龄和术后SPECT的rCVR可作为预测指标对MMD患儿手术的预后进行评估。该研究结果发现，基础和（或）AZA负荷试验脑SPECT显像可用于MMD患儿临床预后的评估，脑血流储备减少的患儿继发神经损伤和脑缺血发作的可能性会增加。
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尽管脑SPECT显像是目前最常用的脑血流灌注显像，但PET显像具有更高的灵敏度和更好的分辨率，显影清晰且信噪比良好，因而更易显示异常区域，已成为近年来研究MMD的有力工具。相较于数字减影血管造影术、CT和MRI等检查手段，PET显像对MMD的诊断主要反映脑组织的代谢状况[12]，有助于治疗效果的评估。国内常用的显像剂18F-FDG和13N-NH3·H2O可显示MMD大脑皮层或神经核团的异常灌注减低区，可作为脑缺血和脑梗死的诊断依据，但近年来相关研究资料很少。国外对MMD的研究以15O-H2O PET显像居多，但目前在国内尚无条件开展。
大脑受损区域的再血管化可有效预防MMD继发脑卒中的发生，脑血管储备能力是治疗MMD的重要评价参数。应用15O-H2O PET显像，并通过测量AZA负荷的局部脑血流变化可对脑血管储备能力进行定量评估。Acker等[13]研究结果发现，有相当一部分存在狭窄阻塞、有症状而99Tcm-六甲基丙二基胺肟 SPECT显像阴性的患者，可通过15O-H2O PET显像检测出其脑血管储备能力受损。
15O-H2O PET显像可对脑血流灌注进行定量分析，特别适用于观察AZA负荷试验后的脑血管反应。通过计算脑血管储备（cerebrovascular reserve, CVR），可有效地识别梗死高风险区域，对有针对性的个性化手术治疗很有帮助。Kuhn等[14]对MMD患儿分别进行基础水平和AZA负荷试验的15O-H2O PET显像，结果显示大脑前、中动脉区域的脑血流灌注和CVR异常最为明显。通过比较基础水平、AZA负荷后以及手术前后CVR的15O-H2O PET显像结果，可观察到再血管化手术后病灶区的明显改善。该研究结果发现，15O-H2O PET显像对指导手术治疗MMD是一种非常有用的工具。
PET显像不但可以为MMD的研究提供多种参数，整合素αvβ3受体显像还可直接反映MMD的血管生成。整合素αvβ3高表达通常被用作血管生成的标志物，而血管生成是脑梗死病理生理过程中关键的一步。因此，可通过精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic acid，RGD）多肽与整合素αvβ3的特异结合进行核素显像。在各种放射性核素中，68Ga是研究最广泛的RGD多肽成像的核素，68Ga具有优异的核物理性质和易于标记的化学性质，且可以通过发生器获得，成本低廉，临床应用较广[15]。Choi 等[16]首次对MMD患儿进行了68Ga-RGD脑梗死PET显像，在对10例患儿的17个脑梗死病灶的研究中发现，脑梗死处的68Ga-RGD摄取增高，特别是近期病灶更明显。因此，应用68Ga-RGD PET对MMD患儿的脑梗死进行分子显像具有潜在的应用价值。
Kim等[17]认为，68Ga-RGD血管生成PET显像可成功应用于MMD间接血管重建术后血管再生活性的评估，研究结果发现术后血管重建区的血管生成活性增加明显，并随着时间推移逐渐减少，直到术后约6.3个月才恢复正常。因此，采用68Ga-RGD PET显像评估血管生成活性对研究血管再生治疗的机制及疗效评估等非常有效。
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近年来，在对脑血流和脑功能评价的研究中，三维立体定向表面投影、NeuroGam和统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）等应用较多。此类自动化诊断软件包被不断开发、更新和完善，为应用PET和SPECT深入研究MMD等脑血管疾病提供了丰富、客观的诊断方法。
三维立体定向表面投影可将脑皮质峰代谢活度与相应的表面像素进行配准，从而保证脑皮质不同区域的标准化定位，并实现不同区域的脑功能分析，受脑体积变化影响较小。成人MMD患者较易出现脑功能障碍，表现为认知功能受损，如记忆力、注意力、执行力及社交能力障碍。Nakagawara等[18]将三维立体定向表面投影技术应用到123I-碘西尼脑SPECT显像中，并分析其与成人MMD患者认知功能障碍的关系，结果发现成人MMD患者因前循环长期的轻度缺血导致额叶内侧皮质不全梗死，进而造成双侧额叶内侧皮层神经元缺失；而内侧额叶脑回和（或）前扣带脑回部位的神经元缺失，与患者的脑功能障碍显著相关。
NeuroGam能够把原始图像的体素数据配准到Talairach标准图谱中，并得到能够反映脑血流灌注差异的重建图像，从而进行视觉和定性分析；其自带的健康人群数据库可进一步帮助研究者对大脑皮层各叶和不同Brodmann功能区进行半定量分析。Han等[19]在脑SPECT显像的基础上，应用NeuroGam软件进行基于体素水平的统计分析，同时结合脑血管造影术和MRI等方法，建立了一种能够对MMD患者进行临床分期的评价体系，通过这种评价体系，可对大脑半球的病变进行评分，进而对患者临床症状的进展作出预测，为临床医师认识和研究MMD提供了可靠的选择方案。
SPM可对图像中的每个体素直接进行标准统计分析，进而获得局部组间差异，常用于多中心临床研究，是目前国际上普遍应用的软件之一。由于手术可致脑的解剖结构发生位移，影响图像的精确配准，因而直接对MMD患者术后脑血流的改变进行基于体素的定量分析的研究很少。Ashburner[20]引入了一种新的数学算法——DARTEL，并运用到SPM中，可有效提高图像配准的精确度。Fushimi等[8]在对32例MMD患者手术前后的SPECT图像分析时运用此方法，并与不配有该算法的SPM数据进行比较，结果显示，两者对MMD患者术后脑血流增加量的评估均较术前增加15%以内，但前者显示MMD术后脑血流的改善范围更大。
这些基于体素水平的分析技术已被国内外广泛认可，其避免了传统视觉分析的主观因素影响，数据结果更加客观可信；软件自带的健康人群数据库有利于医师对图像进行统计分析，但数据库通常基于欧美人群，国内应用时仍需建立相应的健康人群数据库。
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综上所述，核医学影像技术可直观地显示MMD受累区域的部位、范围和程度，并提供多种血流动力学参数。AZA负荷试验脑SPECT显像和PET显像均可反映脑血流动力学状态变化，并对脑血流储备进行评估，特别是在脑血管再生术后评价和预测不良事件的研究中具有较高的价值，但PET的空间分辨率更高。整合素αvβ3受体PET显像具有独特优势，对评估MMD术后血管再生具有重要价值。体素分析技术的应用不受分析人员主观因素的影响，使核医学检查结果更加客观可信，并可进行定量分析，可作为上述方法的有力补充，进而为临床医师深入研究MMD提供更多的工具和方法。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 傅鹏负责论文的起草和修改；魏玲格负责命题的提出、设计和论文的指导。
核医学影像技术在烟雾病研究中的应用进展
The application progress in the study of moyamoya disease by nuclear medical imaging technology
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摘要: 烟雾病（MMD）是一种慢性进行性脑血管闭塞性疾病，儿童期可出现脑梗死等缺血性症状，成人期则可因颅底异常血管网破裂并发出血。核医学影像技术的不断发展为明确MMD的受累部位、范围和程度、研究患者脑血流储备等情况提供了新方法和丰富的信息，对指导MMD的临床治疗和评价疗效具有重要意义。笔者对核医学影像技术在MMD研究中的应用进展进行了综述。Abstract: Moyamoya disease (MMD) is a chronic progressive cerebrovascular occlusive disease, and its ischemic symptoms, such as cerebral infarction and hemorrhage due to the angiorrhexis of the abnormal venous blood network of the skull base. The former may occur during childhood, whereas the latter may occur in adulthood. The continuous development of nuclear medical imaging technology has provided new methods and abundant information for determining the affected area, scope, and degree of the disease and for studying the cerebral blood flow reserves of patients. Thus, the technology is essential to the clinical treatment of MMD and evaluation of the efficacy of MMD treatment. The current paper reviews the progress in MMD research by nuclear medical imaging technology.
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