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阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病,临床表现以进行性认知功能障碍、执行功能减退以及人格行为异常改变等脑功能损伤为特征,严重制约患者的日常生活、职业与社交能力[1]。《2018年世界阿尔茨海默病报告》指出[2],截至2018年,全球约有5千万人患有痴呆症;随着人口老龄化的加剧,全球每3秒就有1例新发病例,预计至2050年,患者总数将达1.5亿;而在所有痴呆症患者中,AD患者约占2/3,给家庭和社会带来沉重的负担。
目前,AD早期诊断仍是全球面临的重大难题之一。临床上,AD的诊断通常基于认知功能测试、神经学检测、一般体格检查和常规实验室分析等检查[3]。然而,在AD患者认知减退等临床症状出现前15~20年,其病理生理改变已发生。目前普遍认为,AD的进展有两个关键阶段:临床前阶段和临床阶段。在临床前阶段,与AD发病相关的生物标志物,如β淀粉样肽(amyloid-β,Aβ)和异常Tau蛋白已出现,但尚不足以诱发神经元死亡或痴呆症状[4]。因此,AD早期生物标志物检测对实现AD的早期诊断和个体化治疗方案的制定至关重要。
近几十年来,纳米技术发展迅速,在AD的早期诊断和个体化治疗中具有潜在应用前景[5]。纳米技术可在纳米级别(即十亿分之一米)对纳米材料进行控制或操纵,以实现其独特的功能特性[6]。由于纳米材料表面原子和(或)分子的排列和间距不同,其性质与相应宏观尺度上的同等材料有明显差异。纳米材料在AD生物标志物的研究和早期诊断等方面具有潜力和优势[7]:改进和修饰后的纳米材料可以通过分子间的相互作用靶向受损细胞或组织;同时,表面携带功能化配体的纳米材料可以穿透血-脑屏障(blood brain barrier,BBB),并有更长的生物半衰期等。
笔者对AD的病理机制进行简要概述,并就纳米技术在AD早期诊断的研究进展进行综述,为纳米医学在AD的临床转化提供方向和引导。
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Aβ聚集沉积被认为是AD早期病理生理改变的关键因素[14],目前,Aβ已成为AD早期诊断的重要靶点。基于纳米技术的Aβ靶向检测的研究主要集中于脑脊液或生理溶液(如血浆、缓冲盐溶液、生理盐水等)中Aβ的体外检测以及靶向Aβ斑块的在体神经成像(表1),在AD早期诊断中具有良好的应用前景。
纳米材料 靶向配体 模型 作用机制 检测方式 给药途径 BBB穿透力 Au NPs[20] 无 Aβ40溶液 AuNPs的SPR对Aβ40的数量敏感 SPR 无 无 LIP-NPs[21] 磷脂酸和心磷脂 Aβ1-42溶液 磷脂酸和心磷脂结合Aβ斑块 SPR 无 无 纳米脂质体[22] 姜黄素 Aβ1-42溶液 姜黄素结合Aβ斑块 SPR 无 无 纳米脂质体[23] Aβ单克隆抗体 Aβ单体 Aβ单克隆抗体结合Aβ斑块 SPR 无 无 PBCA -NPs[24] 125I-CQ APP/PS1转基因小鼠 125I-CQ结合Aβ斑块 放射自显影 尾静脉注射 穿透BBB USPIO NPs[25] Aβ1-42肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-42肽结合Aβ斑块;USPIO增加MRI像对比度 MRI 股静脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 Gd-DTPA[26] Aβ1-40肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-40肽结合Aβ斑块;Gd-DTPA增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 MION[27] Aβ1-40肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-40肽结合Aβ斑块;MION增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 Gd-DTPA[28] K6Aβ1-30肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-30肽结合Aβ斑块;Gd-DTPA增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 PA-LIP[29] 磷脂酸 溶液、体外BBB模型 磷脂酸结合Aβ斑块 SPR 无 RI7217提高BBB穿透力 PEG-PLA NPs[30] QSH ICR小鼠 QSH肽结合Aβ斑块 荧光成像 尾静脉注射 TGN提高BBB穿 透力 MZF[31] PiB ICR小鼠 PiB结合Aβ斑块;MZF增加MRI成像对比度 MRI 尾静脉注射 无 USPIO NPs[32] Aβ1-42肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-42肽结合Aβ斑块;USPIO增加μMRI成像对比度 μMRI 股静脉注射 PEG修饰提高BBB穿透力 Fe3O4@SiO2@SLCONHR NPs[33] SLCOOH APP/PS1转基因小鼠 SLCOOH结合Aβ斑块并作为NIRI探针;Fe3O4增加MRI成像对比度 NIRI/MRI 尾静脉注射 穿透BBB 注:表中,BBB:血-脑屏障;Au:金;NPs:纳米粒;LIP:脂质;Aβ:amyloid-β;SPR:表面等离子共振;PBCA:聚正丁基-2-氰基丙烯酸酯;125I-CQ:125 I-氯喹诺酮;APP:β淀粉样前体蛋白基因;PS1:早老素1基因;USPIO NPs:超小超顺磁性氧化铁纳米粒;MRI:磁共振成像;Gd-DTPA:钆-二乙胺乙酸;μMRI:磁共振显微成像;MION:单晶硅氧化物纳米粒;PA-LIP NPs:磷脂酸-脂质纳米粒;RI7217:一种抗转铁蛋白受体抗体;PEG:聚乙二醇;PLA:多聚乳酸;QSH:QSHYRHISPAQVC;TGN:TGNYKALHPHNGC;MZF:Mn0.6Zn0.4Fe2O4;PiB:匹兹堡化合物B;SLCOOH:卡巴唑型氰基近红外荧光探针;NIRI:近红外荧光成像;。 表 1 基于纳米技术的Aβ检测
Table 1. Nanotechnology-based Aβ detection
在各种高灵敏度的脑脊液Aβ检测技术中,Georganopoulou等[19]建立了一种基于金纳米粒(gold nanoparticles,Au NPs)的生物条码测试方法,该方法具有高灵敏度和高效性。通过对30例AD患者脑脊液内Aβ来源的扩散性配体(即潜在可溶性AD致病标记物)的浓度检测,证实该方法的检验精度可高达0.1 mol/L[19]。Elbassal等[20]利用Au NPs的表面等离子体共振(surface plasma resonance,SPR)吸收带强度对Aβ40和 Aβ40突变体低聚物的高度敏感性特点,用于检测Aβ纤维体和低聚物,结果显示,通过探测Au NPs的SPR吸收带强度和SPR强度改变,可半定量检测Aβ40水平并监测Aβ40突变体形成Aβ低聚物的动力学变化,为早期探测Aβ40自组装和纤维聚集体的生成提供可能。同时,利用不同分子,如Aβ结合肽或Aβ的高亲和化合物对NPs表面进行修饰,对实现早期AD检测、疾病进展监测和AD治疗效果评价等具有重要意义。近年来,大量研究使用各种Aβ靶向分子,包括磷脂酸和心磷脂[21](在缓冲盐溶液中对Aβ1-42纤维聚集体的检测精度达22~60 nmol/L)、姜黄素[22](在血浆中对Aβ1-42纤维聚集体的检测精度达1~5 nmol/L)、Aβ单克隆抗体[23](在缓冲盐溶液中对Aβ1-42纤维聚集体的检测精度达500 pmol/L)等对NPs进行表面修饰,提高其对Aβ的亲和力和检测灵敏度。
基于Aβ斑块靶向的纳米成像探针的开发,对实现在体可视化脑内Aβ斑块分布和AD早期诊断具有重要作用。Roney等[24]用125I标记的Aβ高亲和力药物氯碘喹啉(clioquinol,CQ)修饰聚合物正丁基-2-氰基丙烯酸酯(polymeric n-butyl-2-cyanoacrylate,PBCA)NPs表面,进行活体放射自显影成像,研究结果显示,修饰改良后的NPs可以穿透BBB,与转基因小鼠脑内Aβ斑块特异性结合。Aβ,如Aβ1-42、Aβ1-40或Aβ同源体可与Aβ斑块特异性结合,故经Aβ或Aβ同源体表面修饰的磁性纳米材料可成为Aβ靶向的MRI探针。颈动脉注射甘露醇后暂时渗透性开放小鼠BBB,同时经股静脉注射经Aβ1-42肽修饰的超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide,USPIO),可以用于探测转基因AD小鼠脑内Aβ斑块的分布[25]。经颈动脉同时注射甘露醇(暂时性开放BBB)和Aβ1-40磁性标记的钆-二乙胺乙酸(gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-DTPA)[26-27]或单晶硅氧化物纳米颗粒(monocrystalline iron oxide nanoparticles,MION)[27],可用于APP/PS1转基因AD小鼠脑内Aβ斑块的活体MRI成像。Aβ的无毒同源体K6Aβ1-30标记的Gd-DTPA[28]也可作为Aβ斑块的靶向MRI纳米探针,动脉注射该纳米探针,同时颈动脉注射甘露醇暂时性开放BBB,可以实现活体转基因小鼠脑内Aβ斑块分布的可视化。
Aβ靶向配体和BBB配体的双功能化修饰,可同时增加NPs的Aβ亲和力和BBB穿透力。Salvati等[29]对纳米脂质体表面进行磷脂酸(结合Aβ)和抗转铁蛋白受体抗体RI7217(穿透BBB)双功能化修饰,其中,经RI7217修饰的纳米脂质体能与BBB内皮细胞高表达转铁蛋白受体特异性结合,通过受体介导的内吞作用介导纳米通过主动转运穿透BBB,靶向Aβ聚集体或斑块。结果显示,该双功能化纳米脂质体在体外BBB模型中的穿透力增强,且对Aβ聚集体具有高度亲和力。类似地,经靶向Aβ1-42结合肽(QSHYRHISPAQVC)和靶向BBB配体(TGNYKALHPHNGC)双重修饰的聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)-多聚乳酸(polylactic acid,PLA)NPs可以穿透BBB,与Aβ斑块精准结合,在AD模型小鼠脑中实现亚微摩尔级别的Aβ斑块检测[30]。甲氧基-XO4为高度特异性的Aβ斑块配体,纳米脂质体表面经XO4修饰后,可作为一个靶向Aβ斑块的荧光标志物,经尾静脉注射入APP/PS1小鼠后,该纳米脂质体能够穿透BBB,并与脑实质区和脑血管区的Aβ斑块结合,从而实现Aβ斑块的在体可视化[30]。
Zeng等[31]将Aβ靶向的匹兹堡化合物B(Pittsburgh compound B,PiB)对Mn0.6Zn0.4Fe2O4(MZF)进行修饰,结果显示该修饰后的纳米粒具有良好的稳定性、生物相容性和超顺磁性,可作为Aβ靶向的MRI造影剂与6月龄的转基因AD小鼠脑内Aβ斑块特异性结合。Wadghiri等[32]将Aβ斑块靶向的磁性USPIO-Aβ1-42 NPs进行PEG修饰,提高其BBB穿透力,结果显示,经静脉注射USPIO-PEG-Aβ1-42 NPs可实现转基因AD小鼠脑内活体Aβ斑块MR成像,而且无需同时注射甘露醇等增加BBB渗透性的制剂。
另有研究将Aβ靶向的特异性卡巴唑型氰基近红外荧光探针(SLCOOH)结合至超顺磁性氧化铁NPs(Fe3O4@SiO2@SLCONHR NPs)上,赋予该NPs近红外荧光成像和MRI的双模态成像能力,结果显示,该探针不仅无毒,且具有高度的BBB穿透力,同时能对抗Aβ诱导的神经毒性,发挥神经保护作用;在APP/PS1转基因小鼠模型中,该纳米探针具有高灵敏度、高特异度和高对比度,可实现模型小鼠脑内Aβ沉积的活体近红外荧光和MR的双模态成像[33]。
因此,纳米技术作为一种富有前景的Aβ靶向探测的新兴技术,可用于溶液和活体动物中Aβ的检测,未来,基于纳米技术的纳米材料的开发和完善对实现精准探测Aβ具有重要意义。
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Tau蛋白探测也是实现AD早期诊断的重要方法。有研究认为,Tau蛋白的病变水平与AD患者的认知损伤程度密切相关[34]。因此,基于纳米技术的Tau蛋白靶向检测(表2)对实现AD早期诊断具有重要意义。
纳米材料 靶向配体 模型 作用机制 检测方式 给药途径 BBB穿透力 Au NPs[35] 单克隆抗Tau蛋白抗体 Tau蛋白溶液 单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白 双光子瑞利散射方法 无 无 Au NPs[36] 单克隆抗Tau蛋白抗体 人脑脊液 单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白;寡核苷酸模板用于PCR检测 PCR 无 无 MNPs及Au NPs[37] 多/单克隆抗Tau蛋白抗体 Tau蛋白溶液 多和(或)单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白 双抗体夹心酶联免疫吸附实验 无 无 CeNC/IONC/MSN-MB[38] T807 Tau病理大鼠 T807结合Tau聚集体 MRI及PET 脑室注射 无 注:表中,AuNPs:金纳米粒;BBB:血-脑屏障;PCR:聚合酶链式反应;MNPs:磁性纳米粒;CeNC/IONC/MSN-MB:二氧化铈纳米晶体/氧化铁纳米晶体/介孔二氧化硅纳米粒子-亚甲蓝;MRI:磁共振成像;PET:正电子发射型断层成像。 表 2 基于纳米技术的Tau蛋白检测
Table 2. Nanotechnology-based Tau detection
Neely等[35]基于Au NPs的双光子瑞利散射特性,首次将经单克隆抗Tau蛋白抗体修饰的Au NPs用于探测Tau蛋白水平,发现该Au NPs可以高灵敏和高特异地探测Tau蛋白水平(1 pg/mL);而且,Au NPs表面经抗Tau蛋白抗体修饰后,其双光子瑞利散射强度增加约16倍,能够从富含多种蛋白成分的脑脊液中快速轻易地识别Tau蛋白。有研究者将经抗Tau蛋白单克隆抗体和寡核苷酸模板表面修饰的Au NPs用于人脑脊液样本中Tau蛋白的免疫PCR检测,结果显示,与传统的酶联免疫吸附检测方法相比,基于Au NPs的免疫PCR检测方法具有更高的灵敏度[36]。另有研究将经多克隆抗Tau蛋白修饰的Au NPs(识别Tau蛋白)与经单克隆抗Tau蛋白抗体功能化的磁性NPs(表面增强拉曼散射)结合,用于双抗体夹心酶联免疫吸附实验检测Tau蛋白水平,结果显示,基于Au NPs的双抗体夹心酶联免疫吸附检测方法具有超高的灵敏度和选择性,其对Tau蛋白的检测限值甚至低于25 fmol/L[37]。我们团队用具有MRI增强作用的超小氧化铁纳米晶修饰介孔氧化硅表面,同时标记放射性核素68Ga并连接靶向Tau聚集体的配体T807,结果显示,该NPs能有效地结合Tau蛋白聚集体,并通过MRI和PET的双模态成像有效地实现靶向Tau蛋白检测和[38]。
Tau蛋白与早期AD的病理改变密切相关。目前的一些方法,如神经成像、酶联免疫吸附实验和PCR可以检测病理性Tau蛋白,但由于需要高度专业的知识、操作复杂且检测效率较低,这些方法尚未得到广泛的应用[7]。未来,应用纳米技术实现分子水平的Tau蛋白精准检测,对加速NPs临床应用转化和改善AD患者疾病转归具有重要意义。
纳米技术在阿尔兹海默病诊断中的研究进展
Application of nanotechnology for diagnosis of Alzheimer's disease
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摘要: 阿尔兹海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,临床表现以渐进性认知和记忆功能减退等为特征,在疾病晚期可严重影响患者的身心健康和生活质量。AD的早期诊断仍是全球面临的重大难题之一。β淀粉样肽(Aβ)沉积形成的Aβ斑块和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结为AD的标志性病理改变,Aβ和Tau蛋白的检测对实现AD早期诊断至关重要。近年来,纳米技术发展迅速,基于纳米技术的Aβ或Tau蛋白靶向检测为AD的早期诊断提供了可能。笔者对基于纳米技术的AD诊断研究进行综述。Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disorder, which is clinically characterized by progressive cognitive deficit and memory impairment. It seriously affects mental health, physical activity, and quality of life of patients in the late stage. However, early diagnosis of AD remains one of the greatest challenges worldwide. Extracellular amyloid-β (Aβ) plaques composed of Aβ and intraneuronal neurofibrillary tangles consisting of hyperphosphorylated Tau proteins are considered as the key pathological hallmarks of AD. Detection of Aβ and Tau protein is considered critical for the early diagnosis of AD. In recent decades, nanotechnology has developed rapidly, and nanotechnology-based Aβ- or Tau-targeted detection has provided the possibility for the early diagnosis of AD. The present review focuses on the research of nanotechnology in the diagnosis of AD.
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Key words:
- Alzheimer disease /
- Nanotechnology /
- Tau proteins /
- Amyloid-β
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表 1 基于纳米技术的Aβ检测
Table 1. Nanotechnology-based Aβ detection
纳米材料 靶向配体 模型 作用机制 检测方式 给药途径 BBB穿透力 Au NPs[20] 无 Aβ40溶液 AuNPs的SPR对Aβ40的数量敏感 SPR 无 无 LIP-NPs[21] 磷脂酸和心磷脂 Aβ1-42溶液 磷脂酸和心磷脂结合Aβ斑块 SPR 无 无 纳米脂质体[22] 姜黄素 Aβ1-42溶液 姜黄素结合Aβ斑块 SPR 无 无 纳米脂质体[23] Aβ单克隆抗体 Aβ单体 Aβ单克隆抗体结合Aβ斑块 SPR 无 无 PBCA -NPs[24] 125I-CQ APP/PS1转基因小鼠 125I-CQ结合Aβ斑块 放射自显影 尾静脉注射 穿透BBB USPIO NPs[25] Aβ1-42肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-42肽结合Aβ斑块;USPIO增加MRI像对比度 MRI 股静脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 Gd-DTPA[26] Aβ1-40肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-40肽结合Aβ斑块;Gd-DTPA增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 MION[27] Aβ1-40肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-40肽结合Aβ斑块;MION增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 Gd-DTPA[28] K6Aβ1-30肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-30肽结合Aβ斑块;Gd-DTPA增加μMRI成像对比度 μMRI 颈动脉注射 颈动脉注射甘露醇提高BBB穿透力 PA-LIP[29] 磷脂酸 溶液、体外BBB模型 磷脂酸结合Aβ斑块 SPR 无 RI7217提高BBB穿透力 PEG-PLA NPs[30] QSH ICR小鼠 QSH肽结合Aβ斑块 荧光成像 尾静脉注射 TGN提高BBB穿 透力 MZF[31] PiB ICR小鼠 PiB结合Aβ斑块;MZF增加MRI成像对比度 MRI 尾静脉注射 无 USPIO NPs[32] Aβ1-42肽 APP/PS1转基因小鼠 Aβ1-42肽结合Aβ斑块;USPIO增加μMRI成像对比度 μMRI 股静脉注射 PEG修饰提高BBB穿透力 Fe3O4@SiO2@SLCONHR NPs[33] SLCOOH APP/PS1转基因小鼠 SLCOOH结合Aβ斑块并作为NIRI探针;Fe3O4增加MRI成像对比度 NIRI/MRI 尾静脉注射 穿透BBB 注:表中,BBB:血-脑屏障;Au:金;NPs:纳米粒;LIP:脂质;Aβ:amyloid-β;SPR:表面等离子共振;PBCA:聚正丁基-2-氰基丙烯酸酯;125I-CQ:125 I-氯喹诺酮;APP:β淀粉样前体蛋白基因;PS1:早老素1基因;USPIO NPs:超小超顺磁性氧化铁纳米粒;MRI:磁共振成像;Gd-DTPA:钆-二乙胺乙酸;μMRI:磁共振显微成像;MION:单晶硅氧化物纳米粒;PA-LIP NPs:磷脂酸-脂质纳米粒;RI7217:一种抗转铁蛋白受体抗体;PEG:聚乙二醇;PLA:多聚乳酸;QSH:QSHYRHISPAQVC;TGN:TGNYKALHPHNGC;MZF:Mn0.6Zn0.4Fe2O4;PiB:匹兹堡化合物B;SLCOOH:卡巴唑型氰基近红外荧光探针;NIRI:近红外荧光成像;。 表 2 基于纳米技术的Tau蛋白检测
Table 2. Nanotechnology-based Tau detection
纳米材料 靶向配体 模型 作用机制 检测方式 给药途径 BBB穿透力 Au NPs[35] 单克隆抗Tau蛋白抗体 Tau蛋白溶液 单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白 双光子瑞利散射方法 无 无 Au NPs[36] 单克隆抗Tau蛋白抗体 人脑脊液 单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白;寡核苷酸模板用于PCR检测 PCR 无 无 MNPs及Au NPs[37] 多/单克隆抗Tau蛋白抗体 Tau蛋白溶液 多和(或)单克隆抗Tau蛋白抗体结合Tau蛋白 双抗体夹心酶联免疫吸附实验 无 无 CeNC/IONC/MSN-MB[38] T807 Tau病理大鼠 T807结合Tau聚集体 MRI及PET 脑室注射 无 注:表中,AuNPs:金纳米粒;BBB:血-脑屏障;PCR:聚合酶链式反应;MNPs:磁性纳米粒;CeNC/IONC/MSN-MB:二氧化铈纳米晶体/氧化铁纳米晶体/介孔二氧化硅纳米粒子-亚甲蓝;MRI:磁共振成像;PET:正电子发射型断层成像。 -
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