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甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是眼眶的自身免疫性疾病，与自身免疫性甲状腺疾病密切相关[1]，也是Graves甲亢最常见的甲状腺外表现。TAO可引起眼睑及眼眶的一系列临床症状，甚至可造成失明，严重影响患者的生活质量[2]，早期诊断及治疗对于改善患者的视力及生活质量大有裨益。
激素、免疫抑制或眼眶局部放疗是活动期TAO的有效治疗方案，而对于非活动期患者可考虑手术治疗[2]。准确判断TAO的活动性是选择恰当治疗方案的关键。2016年欧洲甲状腺学会及欧洲格雷夫斯眼病学组制定的TAO诊治指南[3]中推荐根据临床症状、采用临床活动性评分（clinical activity score，CAS）评价TAO活动性，≥3分为活动期TAO。该方法简便易行，但依赖医患双方的主观性。MRI及99Tcm-奥曲肽生长抑素受体显像已经是临床上判断TAO活动性比较成熟的方法[4-5]，但MRI主要评估眼外肌的活动性，对眼眶后部脂肪组织等诊断价值有限；而奥曲肽显像虽然特异度高，但操作较为复杂，在我国尚未进入临床，限制了其应用。
有研究者利用99Tcm-DTPA炎症显像剂的功能，行DTPA眼眶扫描判断TAO活动性[6-11]，但是相关研究较少，且由于眼眶内结构精细，99Tcm-DTPA眼眶平面显像、甚至断层显像虽然能定性却无法精确定位受累眼肌、脂肪，不利于局部注射治疗方案的制定。本研究利用SPECT/CT精确解剖定位的优势，行99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像以探讨其诊断TAO活动性的价值，并与CAS评分及MRI图像进行比较。
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收集2016年2月至2017年1月在我院确诊为TAO并行99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像的患者33例，其中男性13例（39.39%）、女性20例（60.61%），年龄18~65（45.36±13.44）岁；有甲亢病史者30例（90.91%），无甲亢病史者3例（9.09%）。
33例TAO患者中，有21例患者同时行眼眶MRI检查，其中男性9例、女性12例，年龄28~62（43.29±11.73）岁。
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显像设备为德国Siemens公司Symbia T16型SPECT/CT；99Tcm-DTPA由北京原子高科股份有限公司提供，放射化学纯度>95%。患者静脉注射99Tcm-DTPA 555 MBq（15 mCi），15~30 min后行SPECT/CT眼眶显像。99Tcm-DTPA SPECT显像使用低能高分辨率准直器，能峰140 keV，探头旋转180°（每个探头90°），每5.6°一帧，40 s/帧，共32帧，矩阵128×128；同机CT扫描的管电压130 kV、管电流100 mAs，扫描范围包括全双侧眼眶，层厚3 mm。利用CT扫描数据对SPECT图像进行衰减校正，使用迭代法进行图像重建，获得横断面、矢状面和冠状面的SPECT和CT图像，在SPECT/CT系统工作站上进行图像融合。
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采用荷兰Philips公司Achieva 3.0T MRI 扫描仪，8通道头部线圈，扫描序列包括轴位快速自旋回波T2加权成像、重复时间（TR）3480 ms、回波时间（TE）118.3 ms、矩阵288×224、激励次数（NEX）2、视野（FOV）20 cm×15 cm、层厚3.0 mm、层间距0.3 mm。冠状位快速自旋回波T2加权成像、重复时间（TR）3480 ms、回波时间（TE）118.3 ms、矩阵320×256、激励次数（NEX）2、视野（FOV）24 cm×22 cm、层厚3.0 mm、层间距0.3 mm。
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SPECT/CT图像由2位有5~10年工作经验的核医学科医师共同阅片，意见不一致时通过协商决定。①采用ROI技术进行半定量分析，在SPECT横断面图像上选取眼眶后区域放射性摄取最高的层面勾画ROI（勾画时注意避开鼻咽部）及勾画同层面枕部区域ROI，获取每个ROI内的示踪剂平均摄取计数，计算两者摄取比值（uptake ratio, UR）；②用肉眼观察法，结合CT与SPECT/CT融合图像，判断每个眼眶后4条眼外肌（上直肌、内直肌、下直肌及外直肌）的活动性，放射性摄取增高的眼外肌判定为处于活动期，无放射性摄取判定为非活动期。
MRI图像由2位有5~10年工作经验的放射科医师共同阅片，意见不一致时通过协商决定。观察各条眼外肌在T2加权成像或T2加权成像压脂序列上的信号强度，高于周围面部肌肉的眼外肌判定为处于活动期，否则判定为非活动期。根据处于活动期眼外肌的数量给每个眼眶进行评分，范围为0（没有眼外肌处于活动期）~4（4条眼外肌均处于活动期）分，评分为0分者视为该眼眶处于TAO非活动期，1~4分者视为处于TAO活动期。
CAS评分由眼科或内分泌科医师进行，根据7条临床症状：球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑红、眼睑肿胀、结膜红、球结膜水肿及泪阜肿胀进行评分，每条1分，≥3分判定为TAO活动期。最终的活动性评价以CAS评分作为标准。
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采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的资料（年龄、UR）采用均数±标准差表示，非正态分布的资料（CAS评分、MRI评分）采用中位数与四分位数间距表示。活动期与非活动期TAO之间的UR比较采用t检验（方差齐）；UR与CAS评分及MRI评分之间的相关性采用Spearman相关性分析；SPECT/CT与MRI判断眼外肌活动性的一致性比较采用Kappa一致性分析。以CAS评分为标准，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算曲线下面积，评价SPECT/CT诊断效能。P<0.05表示差异有统计学意义。
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33例TAO患者的66个眼眶的CAS评分中位数为3.00，四分位数间距为1.25；UR为1.41±0.60，两者呈中度相关，差异有统计学意义（r=0.441，P=0.000）；CAS评分<3的非活动期TAO组有27个眼眶（27/66，40.91%），≥3的活动期TAO组有39个眼眶（39/66，59.09%），非活动期TAO组的UR（1.20±0.58）低于活动期组的UR（1.56±0.57），且差异有统计学意义（t=−2.476，P=0.016）。ROC曲线的曲线下面积为0.679，区分活动期与非活动期的UR阈值为1.20，灵敏度为79.5%，特异度为55.6%（图1）。
图 1 SPECT/CT的UR对甲状腺相关性眼病活动性评估的受试者工作特征曲线
Figure 1. The receiver operating characteristic curve of thyroid-associated ophthalmopathy activity assessed by SPECT/CT uptake ratio
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21例行MRI检查的患者，42个眼眶的MRI评分中位数为1.00，四分位数间距为3.00，UR为1.39±0.63，两者呈显著相关，差异有统计学意义（r=0.515，P=0.000）。按MRI评分进行分组，非活动期TAO组（19/42, 45.24%）的UR（1.00±0.60）明显低于活动期TAO组（23/42，54.76）的UR（1.72±0.45），且差异有统计学意义（t=−4.438，P=0.000）。
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SPECT/CT与MRI（图2）判定眼外肌活动性的一致性分析见表1。由表1可知，42个眼眶共168条眼外肌，两者对眼外肌活动性的判断中度一致（kappa=0.569，P=0.000），符合率为80.4%（135/168）。
图 2 活动期甲状腺相关性眼病患者（男性，44岁）眼眶99Tcm-DTPA SPECT/CT和MRI图
Figure 2. The 99Tcm-DTPA SPECT/CT and MRI images of a patient with active thyroid-associated ophthalmopathy(male, 44 years old)
SPECT/CT 合计 活动期 非活动期 MRI 活动期 42 11 53 非活动期 22 93 115 合计 64 104 168 注：表中，TAO：甲状腺相关性眼病；SPECT/CT：单光子发射计算机体层摄影术；MRI：磁共振成像。 表 1 21例TAO患者行SPECT/CT与MRI判定眼外肌活动性的一致性分析（眼外肌数，条）
Table 1. The consistency of evaluation of the extraocular muscleactivity between SPECT/CT and MRI of 21 thyroid- associated ophthalmopathy patients
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99Tcm-DTPA于1983年被观察到能够在活动期TAO患者眼眶周及眼眶后部聚集[12]，2002年被应用于临床研究[13]。与生长抑素受体奥曲肽的“受体-配体”特异性结合显示活动期炎症不同，DTPA为非脂溶性、负电荷大分子，不能进入细胞；在TAO活动期，炎性部位血流灌注增加、毛细血管通透性增高，DTPA通过炎症部位破损的毛细血管壁渗入组织间液，与眼眶周及眼眶后部成纤维细胞分泌的葡胺聚糖及多肽结合，从而使炎症部位显影，属于“过程-特异”显像[6]。从SPECT图像表现分析，DTPA除了可见鼻咽部非特异性摄取外，眼眶周及眼眶后部的显像剂异常浓聚与奥曲肽相差无几。国内外有研究显示，两者在判断TAO活动性效能方面有良好的相关性[8, 11]，且DTPA来源充足、操作简便，性价比高。
CAS评分自1997年发布以来，由于简便易行一直被广泛应用于临床。本研究结果显示，按CAS评分进行分组，非活动期TAO的UR低于活动期TAO，且差异有统计学意义，这表明DTPA显像在判定病变活动性方面具有较好的临床价值。国内有文献报道，UR与CAS评分呈高度相关（r=0.859，P<0.001）[10]，但国外也有研究结果表明两者无明显相关[8]，而本研究结果显示两者也只是呈中度相关，其原因可能是我们所研究的UR都集中在眼眶后部区域，而CAS评分涉及的症状一半都在眼眶前部区域，且部分非活动期患者由于眼外肌肥大和角膜暴露等症状长期存在，造成CAS评分被高估[7]。
MRI也是临床评价TAO活动性的常用方法，具体参数包括眼外肌容积、信号强度、增强扫描及T2弛豫时间等[6]。在炎症反应的活动期，由于炎症、水肿等反应，眼外肌含水量增加，在T2WI或T2WI压脂序列上表现为信号增高。本研究结果显示，按MRI评分进行分组，活动期TAO的UR显著高于非活动期，且两者之间差异大于按CAS评分分组，而UR与MRI评分之间的相关性程度也高于CAS评分，这与Galuska等[8, 13]研究结果一致。在Galuska的研究中，将眼外肌T2弛豫时间≥70 ms作为判断活动性的标准，因为T2弛豫时间与组织的含水量呈正相关；按MRI分组，活动期TAO的UR要明显高于非活动期，且MRI评分也与DTPA的UR相关良好。这表明MRI与99Tcm-DTPA扫描的客观评价指标之间的一致性较好，而CAS评分可能由于主观性较强，与客观指标之间存在一定的偏差。
SPECT/CT将SPECT反映的功能信息与CT反映的形态学信息相融合，实现了信息的互补[14]。SPECT/CT不仅能判断TAO是否具有活动性炎症，还能观察突眼程度、判断眼外肌增粗及视神经受压等情况，SPECT与CT图像融合对炎症部位进行精确定位，使临床治疗（如进行眼球后部注射等）更加精准。本研究利用SPECT/CT融合的优势，判断每一条眼外肌是否受累，并与MRI进行比较，两者呈中度一致性。MRI的优势在于不仅能定位眼外肌的活动性，而且也能反映位于眼眶后及眼眶周组织间隙的活动性炎症。因金属支架或人工关节不能行MRI检查者也可行SPECT/CT检查。
99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像除了用于TAO活动性判断外，还能在疗效评估、预测治疗反应等方面发挥作用。Szabados等[6]选取了32例CAS评分≥4的活动性TAO且拟行放疗的患者，比较其治疗前后99Tcm-DTPA的摄取值，结果显示初始99Tcm-DTPA摄取值越大，其对放疗的反应性越好。Ujhelyi等[7]分析了57例CAS评分≥4、接受激素治疗的活动期TAO患者的治疗前后99Tcm-DTPA的摄取值，结果发现当初始99Tcm-DTPA的摄取值>12.28 MBq/cm3对激素治疗有效的阳性预测值为76%，≤12.28 MBq/cm3的阴性预测值为78%。本研究未涉及疗效评估的比较，有待后续进一步研究。
本研究的局限性有以下几点：①在半定量分析上，UR计算的ROI勾画选取的是枕部区域，由于该区域放射性分布变化性较大，因此可重复性欠佳，所以在后续的研究中采用更精确的定量分析作为研究方法[6-8]，本研究由于缺少配套软件所以只能采取UR；②入组的病例数较少，结果可能会有一定偏倚。
综上所述，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像作为评价TAO活动性的客观影像学方法，其结果可靠、操作简便，在临床具有较广阔的应用前景。与CAS评分及MRI等方法互相验证、互为补充，能够使临床对治疗前后TAO病情的评估更加全面客观。
利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。
作者贡献声明 郭悦负责研究命题的提出与设计、方法的建立、论文的撰写；姚稚明负责研究命题的设计、论文的修订；刘秀芹、郭锬、王笑雄、王晓霞负责试验的实施、图像的采集、数据的获取与分析。
99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像评价甲状腺相关性眼病活动性：与临床活动性评分及MRI的对比分析
The activity of thyroid-associated ophthalmopathy assessed by 99Tcm-DTPA orbit SPECT/CT: comparison with clinical activity score and MRI
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摘要:
目的 探讨99Tcm-二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）SPECT/CT眼眶显像对甲状腺相关性眼病（TAO）活动性判断的价值。 方法 回顾性分析2016年2月至2017年1月临床诊断为TAO的33例患者[男性13例、女性20例，年龄（45.36±13.44）岁]的66个眼眶的99Tcm-DTPA SPECT/CT图像、临床活动性评分（CAS）及其中21例患者（42个眼眶）的MRI图像。用感兴趣区（ROI）技术进行半定量分析，计算眼眶与枕部区域的摄取比值（UR）；用肉眼观察法分别判定SPECT/CT及MRI图像的每条眼外肌的活动性，并根据MRI处于活动期眼外肌的数量给每个眼眶进行CAS评分，≥3分判定为活动期，<3分为非活动期。活动期与非活动期TAO之间的UR比较采用t检验；UR与CAS评分、MRI评分之间的相关性采用Spearman相关性分析；SPECT/CT与MRI判断眼外肌活动性的一致性比较采用Kappa分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评价SPECT/CT诊断效能。 结果 ① 66个眼眶的CAS评分与UR呈中度相关（r=0.441，P=0.000）；非活动期TAO的UR（1.20±0.58）低于活动期的UR（1.56±0.57），且差异有统计学意义（t=−2.476，P=0.016）。ROC曲线下面积为0.679，区分活动期与非活动期的UR阈值为1.20，灵敏度为79.5%，特异度为55.6%。② 42个眼眶的MRI评分与UR呈显著相关（r=0.515，P=0.000），非活动期TAO的UR（1.00±0.60）低于活动期的UR（1.72±0.45），且差异有统计学意义（t=−4.438，P=0.000）。③ 99Tcm-DTPA SPECT/CT与MRI对42个眼眶共168条眼外肌的活动性判断呈中度一致性（kappa=0.569，P=0.000）。 结论 99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像是判断TAO活动性较为可靠及客观的影像学方法，值得在临床推广应用。 -
关键词:
- 甲状腺相关性眼病 /
- 活动性 /
- 单光子发射计算机体层摄影术 /
- 二亚乙基三胺五乙酸
Abstract:Objective To determine the value of 99Tcm-DTPA orbit SPECT/CT in evaluating the activity of thyroid-associated ophthalmopathy (TAO). Methods The 99Tcm-DTPA orbit SPECT/CT imaging data of 66 orbits of 33 patients [13 men and 20 women, age (45.36±13.44) years old] were retrospectively analyzed, along with the clinical activity score (CAS) and MRI of the 21 patients (42 orbits) . The orbit/occipital area's uptake ratio (UR) was calculated by the ROI. The activity of each extraocular muscle (EOM) on the SPECT/ CT and MRI images was assessed by visual analysis. MRI score of every orbit was obtained according to the number of active EOM, the range of which was 0−4 . As for the CAS, ≥3 represented the active stage, and the others denote the inactive stage. The UR between the active TAO and inactive TAO was compared using t test, the correlation between the UR and CAS/MRI score was calculated by Spearman analysis, and the consistency of the activity of every EOM assessed by SPECT/CT and MRI was evaluated by Kappa test. The receiver operating characteristic (ROC) curve was depicted to determine the diagnostic efficiency of SPECT/CT using CAS as the gold standard. Results ① CAS was moderately correlated with the UR of all the 66 orbits (r=0.441, P=0.000). The UR of the inactive group (1.20±0.58) was significantly lower than that of the active group (1.56±0.57) (t=−2.476, P=0.016). The area under the curve of the ROC was 0.679. The threshold differentiating the inactive phase from the active one was 1.20, with the sensitivity of 79.5% and with the specificity being 55.6%. ② The MRI score of the 42 orbits was significantly correlated with UR (r=0.515, P=0.000). The UR of the inactive group (1.00±0.60) was significantly lower than that of the active group (1.72±0.45) according to the MRI score (t=−4.438, P=0.000). ③The activity of the 168 muscles assessed by 99Tcm-DTPA SPECT/CT was moderately consistent with that assessed by MRI (kappa=0.569, P=0.000). Conclusions 99Tcm-DTPA orbit SPECT/CT is a reliable and objective method to evaluate the activity of TAO, and it will be helpful in clinical practice. -
图 1 SPECT/CT的UR对甲状腺相关性眼病活动性评估的受试者工作特征曲线
Figure 1. The receiver operating characteristic curve of thyroid-associated ophthalmopathy activity assessed by SPECT/CT uptake ratio
图 2 活动期甲状腺相关性眼病患者（男性，44岁）眼眶99Tcm-DTPA SPECT/CT和MRI图
Figure 2. The 99Tcm-DTPA SPECT/CT and MRI images of a patient with active thyroid-associated ophthalmopathy(male, 44 years old)
表 1 21例TAO患者行SPECT/CT与MRI判定眼外肌活动性的一致性分析（眼外肌数，条）
Table 1. The consistency of evaluation of the extraocular muscleactivity between SPECT/CT and MRI of 21 thyroid- associated ophthalmopathy patients
SPECT/CT 合计 活动期 非活动期 MRI 活动期 42 11 53 非活动期 22 93 115 合计 64 104 168 注：表中，TAO：甲状腺相关性眼病；SPECT/CT：单光子发射计算机体层摄影术；MRI：磁共振成像。 
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