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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最普遍的神经认知功能紊乱疾病，是一种以记忆和认知功能（如定向、计算、语言、推理、判断、概括和执行等）障碍为主要表现的疾病，可以导致记忆丧失、语言系统损害、计算能力及实践能力下降等，它可以极大程度地降低患者的自主行为能力。AD典型的病理特征表现为由磷酸化tau蛋白组成的神经元内的神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积形成的神经元外老年斑。目前AD病因不明，但淀粉样蛋白级联假说被广泛认可[1]。假说认为过度聚集的Aβ启动了一系列的病理生理过程，最终导致神经元的死亡、白质的异常聚集、胶质细胞活化、多条神经递质通路功能下降，从而导致认知和行为能力的下降，临床上表现为痴呆。近年来，AD的诊断标准不断修改，新的生物标志物扮演着重要的角色。最新的国际工作组-2标准中建议将脑脊液中的生物学标志物（Aβ42、Tau、p-Tau）和Aβ PET作为诊断AD的病理学基础[2]。目前PET显像不仅可以帮助诊断、鉴别AD并预测其进展，而且对临床实验中的AD治疗也有很大帮助。近年来，很多新的放射性示踪剂被允许在人体内使用。目前AD PET显像的主要方法有：葡萄糖代谢显像、淀粉样蛋白显像、Tau蛋白显像、炎症显像及胆碱能显像。
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葡萄糖是人脑代谢的主要能源物质，18F-FDG是葡萄糖的类似物，是临床上广泛应用的反映细胞内糖代谢水平的PET显像剂，通过18F-FDG PET显像可以检测到糖代谢的变化。AD患者典型的影像改变是边缘系统（海马回、后扣带回）、楔前叶、后顶叶皮层、颞叶皮层代谢减低。在严重的AD患者中，代谢减低还可涉及到前额皮质、大脑额叶、带状前回、感觉皮层、运动皮层。根据AD患者的尸检结果，88%认知行为能力下降的患者中，PET诊断AD的灵敏度和特异度分别为94%和73%[3]。受试者认知功能正常但父母一方或双方患过AD者，18F-FDG PET可以发现与其父母相似的病理改变[4]。但是与MRI类似，18F-FDG PET不适合诊断临床前期的AD患者[5]。
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AD显像的挑战不仅在于描述疾病的终末阶段，而且在于出现明显的痴呆之前识别早期的改变。在疾病早期阶段进行最有效的干预治疗是最好的，因此客观量化代谢障碍非常重要。MCI是处于正常认知功能和痴呆间的过渡状态，在具有完全日常行为能力的MCI患者中，颞顶区域18F-FDG PET代谢减低预示数年后患者发展为AD的可能性更大。对于日常生活认知功能正常但有主观记忆和隔离记忆障碍者，后扣带回皮质代谢的显著减低可以鉴别遗忘型MCI和正常老年受试者，而侧顶叶代谢减低可以区别遗忘型MCI和AD[6-7]。AD的代谢模型能很好地预测MCI到AD的转化，提供可靠的诊断支持，其准确率高，可以增强诊断信心[8]。根据临床随访，在有认知下降和行为功能改变症状的患者中，18F-FDG PET显像预测其发展为AD的灵敏度为91%，预测不发展为AD的灵敏度为75%。
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在不同的神经退行性痴呆亚型中，18F-FDG可以在脑皮质显示不同的分布, 鉴别不同类型的神经退行性疾病，结合MRI可以得出更准确的结果[3]。额颞叶痴呆是65岁以上人群中最常见的痴呆类型之一，主要包括3种疾病：即行为异常型额颞叶痴呆、原发性进行性失语、合并运动障碍综合征，其中原发性进行性失语又分为语义型痴呆、进行性非流利性失语、语音性失语。与AD患者不同，行为异常型额颞叶痴呆患者主要表现为社交能力的下降，18F-FDG PET通常发现患者额叶的代谢减低区域与MRI图像上脑萎缩的区域相关联。此外也可以观察到海马、扣带回前部、杏仁核、尾状核代谢的减少[9]。在不同的原发性进行性失语患者中，18F-FDG PET检测到代谢减低区域均位于左侧额叶或者颞叶，与语言功能紊乱相一致[10]。在语义型痴呆患者中，颞叶18F-FDG代谢改变区域与MRI上灰质萎缩区域一致，额叶皮质代谢减低的程度与神经心理学测试的行为改变程度有关[11]。
路易体痴呆（demenitia with Lewybody，DLB）常伴有帕金森症状和视幻觉，PET可以通过示踪剂检测到多巴胺系统早期的神经退行性变或枕叶皮质代谢减低[12-13]，在与AD相鉴别方面具有较高的准确率及灵敏度[14]。其他神经退行性疾病，包括图形组合失认、书写困难、肌阵挛、眼动性失用症相关的视觉空间缺陷，都可以通过18F-FDG分布的不同与AD和DLB相鉴别。
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Aβ沉积最初形成有毒的可溶性寡聚物，最终导致不溶性老年斑生成，形成AD特征性的病理变化。Aβ特异性显像剂匹茨堡化合物B（N-11C甲基-2-对甲氨基苯基-6-羟基-苯并噻唑）的放射性滞留区主要位于AD患者双侧额叶、楔前叶、颞叶及皮质下结构，呈对称性，与尸检结果一致。但由于11C的半衰期很短，价格相对昂贵，限制了其在我国的使用。目前已有3种商业探针被欧洲药监局和美国食品药品管理局批准，分别是：（（E）-4-（2-（6-（2-（2-（2-18F-氟乙氧基）乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙烯基）-N-甲基苯胺[15]、18F-flutemetamol[16]和18F-florbetaben[17]。已经证实这些探针与淀粉纤维样结合的表现与病理结果一致。自放射性药物Aβ显像剂被批准应用于临床以来，认知功能正常者也可检测出Aβ的沉积，随着AD患者年龄的增加，Aβ PET扫描的阳性率升高，与尸检结果一致。PET扫描结果为阴性的痴呆患者基本可以排除AD的诊断。Morris等[18]的Meta分析发现Aβ示踪剂诊断AD的灵敏度为95%，特异度范围比较宽，为63%~93%。但有研究认为Aβ PET显像不应作为诊断AD的参考依据，但是它可以反映脑内是否有Aβ沉积[19]，这是因为Aβ的沉积不仅在AD患者中可以发现，在DLB、淀粉样血管病变、后额叶萎缩、进行性失语症的患者中也可以发现。
60%的MCI患者可以出现Aβ显像阳性，与AD患者尸检病理结果一致[20]。研究结果显示MCI患者PET扫描Aβ阳性患者比阴性患者转化为AD的风险更高[21]。载脂蛋白E ε4（apo lipoprotein E ε4，ApoE ε4）基因阳性与Aβ沉积相关，是老年人发展为AD的一个高风险因素。对344例MCI患者的研究显示，ApoE ε4基因对Aβ的阳性显像有显著的意义，MCI ApoE ε4基因阳性患者比AD ApoE ε4基因阴性患者的斑块密度更高，Aβ显像的摄取更高[22]。其他风险因素，如高血压，尤其是难治性高血压与Aβ沉积也有关联[23]。
研究显示，PET扫描阳性与前楔叶和海马脑灰质厚度减少及认知功能正常的记忆片段紊乱有联系，同时也显示PET扫描阳性者的颞叶灰质比阴性者萎缩得更快[24]。一篇调查Aβ流行度的Meta分析指出，在超过2900例年龄在18~100岁的认知功能正常者中检测Aβ，发现年龄是主要的风险因素，根据年龄可以预测PET扫描Aβ阳性，而且在痴呆前20~30年就可以检测到[25]。随着神经显像技术的发展，Aβ量化扮演着一个重要的角色，期待将来可以通过淀粉样肽的高低区分正常的Aβ和沉积AD[26]。
对同一患者分别进行18F-FDG及Aβ显像，在顶叶可以检测到Aβ沉积较高和严重的代谢减低，但在额叶，虽然Aβ沉积较高但代谢减低却较小；目前还不清楚这些放射性药物不同分布的意义，但是与Aβ显像相比，18F-FDG PET显像可以更好地识别脑中代谢的减低，更好地识别MCI向AD的转化[27]。
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近年来, 异常Tau蛋白在AD发生中的作用逐渐受到重视，Tau蛋白靶向PET示踪剂在AD的诊断与治疗方面显示出巨大的发展潜力与应用前景。
1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基] -2-萘基}-亚乙基丙二氰是第一个可以与Tau蛋白结合的PET示踪剂，但它与Tau蛋白及Aβ均能结合，并且是非特异性结合，且脑组织摄取率低，显像效果不理想[7, 28]。
苯基/吡啶-丁二烯基-苯并噻唑/苯并噻唑啉[（2-（（1E，3E）-4-（6-（11C-methylamino）pyridin-3-yl）buta-1，3-dienyl）benzo[d]thiazol-6-ol，11C-PBB3）]是一种新型的Tau蛋白探针，可与Tau蛋白特异性地结合，在AD患者的海马体中有很高的浓聚，与AD的病理进程密切相关[29]，但由于其半衰期仅有20 min，限制了其广泛使用。Shimada[30]等开发了新的氟化PBB3衍生物，如18F-AM-PBB3和18F-PM-PBB3，但目前还在进一步研究中，以使其在Tau蛋白的量化中发挥更大的作用。
2-（4-氨基苯基）-6-（2-18F-氟）喹啉[2-（4-aminophenyl）-6-（2-fluoroethooxygen）quinoline，18F-THK523]是18F标记的第一个特异性Tau蛋白探针，具有良好的药物代谢动力，能够选择性地与Tau蛋白结合。研究显示，18F-THK523在AD患者的海马及皮质中有较高的滞留率[30]，但其在白质中滞留率也较高，限制了其量化的准确性。更多THK化合物已经被开发出来，包括（（R）-1-（（2-（4-（二甲基氨基）苯基）喹啉-6-基）氧代）-3-18氟-丙-2-醇）、（（R）-1-（（2-（4-（甲基氨基）苯基）喹啉-6-基）氧代）-3-18氟-丙-2-醇）、[（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol]等。他们比18F-THK523具有更高的Tau蛋白结合率，更快的脑部吸收率、清除率和更低的白质滞留率，尤其是[（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol][31]。但是有研究显示，使用单剂量的司来吉兰（B型单胺氧化酶抑制剂）可以导致MCI和进行性核上性麻痹患者中（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol]的摄取显著降低（36.2%~51.3%），说明（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol]对Tau蛋白可能不是选择性结合[32]。还有研究显示，与7-[6-（18F-氟）-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4，3-b]吲哚相比，（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol]结合率较低，且会增加脱靶结合[33]。这些最近的发现使人们怀疑（S）-1-fluoro-3-（2-（6-（[18F]methylamino）pyridin-3-yl）quinolin-6-yloxy）-propan-2-ol]在临床的使用价值。
7-[6-（18F-氟）-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4，3-b]吲哚与2-[4-[2-（18F-氟）乙基]-l-吡啶基]-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑均属于苯并咪唑类PET示踪剂，对Tau蛋白具有高选择性及高特异性[34]。研究显示，7-[6-（18F-氟）-3-吡啶基]-5H-吡啶骈[4，3-b]吲哚在大脑皮质中的分布与脑内以双螺旋丝聚集的Tau蛋白分布一致，并且示踪剂摄取升高的程度与疾病严重程度相关[34]。有研究显示，18F-AV1451在患者颞顶叶摄取较高，且18F-AV1451和18F-FDG摄取之间存在明显的负相关，而18F-AV1451与N-11C甲基-2-对甲氨基苯基-6-羟基-苯并噻唑的正相关不明显[35]。但也有研究显示，18F-AV1451在基底神经节和黑质存在明显的脱靶效应，在脉络丛中的结合还有争议[36-37]。
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小胶质细胞介导的慢性炎症在AD的发病过程中起重要作用。转运蛋白也称为外周苯二氮受体（peripheralbenzodiazepine receptor，PBR），它是神经炎性病变的重要标志物[38]。目前研制成功的具有代表性的探针有：N-[11C]甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）异喹啉-3-氨甲酰、N-（2，5-二甲氧基苄基）-N-（5-氟-2-苯氧基苯基）乙酰胺、11C-PBR28、N-[[2-[2-（18F-氟）乙氧基]-5-甲氧基苯基]甲基]-N-[2-（4-甲氧基苯氧基）-3-吡啶基]一乙酰胺、N-（5-氟-2-苯氧苯基）-N-（2-18F-氟-乙基-5-甲氧苯甲醇）乙酰胺等，N-[11C]甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）异喹啉-3-氨甲酰与转运蛋白结合后，在联合皮质部位有广泛的显像剂浓聚，与Aβ分布一致[39]。研究发现，AD患者N-[11C]甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）异喹啉-3-氨甲酰的脑部结合率与糖代谢呈负相关，与简易精神状态表得分呈负相关，表明AD与脑皮质神经炎性病变引起的神经细胞功能失调有重要联系，可以检测早期AD患者的疾病进展[40]。11C-PBR28、N-（2，5-二甲氧基苄基）-N-（5-氟-2-苯氧基苯基）乙酰胺、N-（2，5-Dimethoxybenzyl）-N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）acetamide是第2代转运蛋白分子影像探针，其结合力、药物代谢动力均有提高[41]。
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乙酰胆碱为脑内兴奋性神经递质，与学习和记忆密切相关，AD患者脑内胆碱能系统受损最明显。与胆碱酯酶特异性结合比较有代表性的PET显像剂主要有1-[11C]甲基哌啶-4-基丙酸酯{1-[11C]methylpiperidin-4-yl propionate，11C-PMP}和11C-甲基-4-哌啶基丙酸酯{N-[11C]methylpiperidin-4-yl acetate，11C-MP4A}。研究发现，AD患者脑部缺乏存在乙酰胆碱酯酶活性，与预期结果相符，但正常老年对照组同样存在乙酰胆碱酯酶活性缺乏，且AD患者脑部乙酰胆碱酯酶活性缺乏仅在部分大脑皮质有意义，在尾状核、壳核、丘脑、脑桥、小脑等部位则没有[42]。研究发现，AD患者顶叶、颞叶、枕叶、皮质运动区和额叶存在放射性降低的情况[43]。研究显示，中度至重度AD患者新皮质和海马区的乙酰胆碱酯酶活动下降25%~33%[42]，轻度至中度AD患者杏仁核和脑皮质区域的乙酰胆碱酯酶活性显著降低，而基底核乙酰胆碱酯酶的活性却不受影响[44]。11C-MP4A是一种乙酰胆碱类似物，使用11C-MP4A对DLB和AD进行研究发现，与正常组对比，AD患者皮质胆碱酯酶活性降低8.2%，而DLB患者皮质胆碱酯酶活性降低27.8%，说明11C-MP4A能够有效地鉴别DLB和AD[45]。
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现阶段，AD的诊断、鉴别及治疗仍然存在很大的困难，PET成像技术在AD研究领域具有独特优势，开发研制新型显像剂对推动PET的发展有着重要作用。新型显像剂的研发应该以发现更多无临床症状期的AD患者的生化改变为目的，从而在脑组织有潜在修复可能时及时干预，延缓AD的发生发展。多种探针联合运用或与其他诊断方法联合可能是未来的趋势。
PET在阿尔茨海默病中的应用和进展
Applications and advances of PET imaging in Alzheimer's disease
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摘要: 阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆的主要类型，约占痴呆病例的60%~80%。随着我国人口平均寿命的延长和老年人口数量的增加，AD的发病率不断提高，给社会及家庭带来巨大的经济负担，引起了国内外学者的高度重视。PET是一种先进的临床影像检查技术，在AD的诊断和研究中具有更高的灵敏度和准确率。笔者就近年来PET在AD中的应用和进展进行综述。
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关键词:
- 阿尔茨海默病 /
- 正电子发射断层显像术
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the main type of senile dementia and accounts for about 60% to 80% of dementia cases. With the prolongation of the average life expectancy of our country's population and the increase of the elderly population, the continuous increase of the incidence rate of AD brings a huge economic burden to the society and the family, which has attracted the attention of scholars at home and abroad. PET is an advanced clinical imaging examination technique that can provide a higher sensitivity and accuracy for the diagnosis of AD. In this paper, the application progress of PET imaging in Alzheimer's disease was reviewed.-
Key words:
- Alzheimer disease /
- Positron-emission tomography
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