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近几十年来，原发性肝癌的全球发病率逐渐上升，早期发现和诊断对其治疗及预后至关重要。与大多数恶性肿瘤相比，肝癌的诊断可以完全依据影像学表现。然而，推荐用于病灶成像的增强CT或MRI的灵敏度较低，分别为76%和61%[1]。18F-FDG PET可为肝脏手术、移植和姑息治疗提供有价值的预后信息，但在肝细胞癌的诊断中作用有限[2-3]。乙酸盐和胆碱能显像剂对18F-FDG显像具有重要的互补作用[4]。虽然11C-乙酸盐的摄取机制尚不清楚，但最新研究发现大多数前列腺肿瘤脂肪酸合成代谢活跃，推测这是由于肿瘤中11C-乙酸盐摄取增加，即以乙酸盐为底物合成短链脂肪酸[5]。11C-乙酸盐在肝癌成像方面显示出很好的前景，但是11C的半衰期（20.4 min）短，限制了它的广泛应用。为此，开发了18F-氟乙酸（18F-fluoroacetic acid, 18F-FAC）作为11C-乙酸盐的替代物。18F-FAC的缺点在于其被骨骼大量吸收，放射性示踪剂的脱氟特性限制了它的使用[6-7]。因此，需要开发或寻找新的PET示踪剂以克服现有的缺点或补充现有的示踪剂。因此，我们制备了18F-氟丙酸（18F-fluoropropionic acid, 18F-FPA），探讨18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中的摄取情况和在荷肝癌肿瘤模型中的显像效果，并对其摄取机制进行了初步探索。
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人肝癌SK-Hep 1细胞系来自中国科学院细胞库（上海），无特定病原体级雄性Bclb/c裸鼠，4~6周龄，体质量20~25 g，购自广州中山大学医学院实验动物中心。4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K222）购自法国ABX公司；乙腈和二甲基亚砜（DMSO）购自美国Aldrich公司；甲基-2-溴丙酸乙酯购自阿拉丁试剂（上海）有限公司；奥利司他（Orilistat）购自美国Sigma-Alrich公司；5-十四烷氧基-2-呋喃甲酸（5-Tetradecyloxy-2-furoic acid, TOFA）购自美国Cayman Chemical公司；其余试剂均为国产分析纯或化学纯。Sep Pak QMA、C18 plus柱购自美国Waters公司；micro PET/CT显像仪购自德国Bruker公司，由中山大学中山医学院实验平台提供。
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人肝癌SK-Hep 1细胞培养基使用DMEM，采用含10%胎牛血清，于37℃、5% CO2的细胞培养箱中培养。培养基每周例行更换3次，选择处于指数增长的肿瘤细胞用于实验。所有实验均在中山大学动物实验中心批准的方案下进行，常规消毒后每只Bclb/c裸鼠腋窝皮下注射5×106个/mL肿瘤细胞100 μL，其中含细胞培养悬液50 μL、基质胶50 μL。荷人肝癌SK-Hep 1小鼠在无特定病原体级环境中培养，食物充足。每周测量2次体质量和肿瘤体积。待肿瘤体积长到500~1000 mm3时进行实验。
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18F-FPA的合成是基于文献[8]和既往的合成方法。回旋加速器通过180（p，n）18F核反应生产得到18F离子，18F离子通过QMA柱俘获后用K222溶液淋洗到反应瓶中；利用氮气在116 ℃加热条件下除去溶剂；将甲基-2-溴丙酸乙酯加入含有[18F]KF/K222的反应瓶中，在密闭的反应管内加热至100 ℃并持续15 min。冷却后，用8 mL水将中间体挂在HLB柱子上。用2 mol/L的NaOH通过HLB固相萃取小柱，室温下水解5 min。用1 mL灭菌水通过HLB-Al2O3-SCX柱将产品洗至产品瓶中，调节pH值至中性或弱酸性，用生理盐水配成溶液通过0.22 μm无菌滤膜后使用。使用高效液相色谱测定18F-FPA的放射性化学纯度。
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将人肝癌SK-Hep 1细胞悬液于实验前一天铺于24孔板中（1×107个/孔），将细胞培养基倒掉，用PBS清洗细胞2次，加入18F-FPA（约2 mL，0.074 MBq/孔），于37℃、5%CO2细胞培养箱分别孵育5、30、60、90和120 min后，用PBS冲洗细胞2次，再加入1 mol/L的NaOH 500 μL，裂解20 min，收集细胞裂解液，用γ计数仪测细胞放射性活度。结果以平均值±标准差表示，每次实验重复4次。
$ 细胞摄取率 = \frac{细胞摄取剂量}{注入总剂量} \times 100\% $ -
将人肝癌SK-Hep 1细胞悬液接种于24孔板，于37℃、5%CO2培养箱中孵育1 d，将细胞培养基倒掉，用PBS清洗2次，然后将细胞悬液分为对照组和实验组，对照组加入200 μL PBS；实验组共分为5组，分别加入不同浓度梯度（25、50、100、200、400 μmol/L）的抑制剂奥利司他或TOFA 200 μL，孵育30 min后加入18F-FPA（约2 mL，0.074 MBq/孔），孵育60 min后用PBS冲洗细胞2次，用1 mol/L NaOH 500 μL，裂解20 min，收集细胞裂解液，用γ计数仪测细胞放射性活度。结果以平均值±标准差表示，每次实验重复4次。实验组得出的数据与对照组相比，观察在不同浓度的抑制剂条件下细胞对18F-FPA的摄取抑制情况。
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将荷人肝癌SK-Hep 1小鼠禁食4 h，小鼠在注射放射性示踪剂前用2%戊巴比妥钠（40 mg/kg）麻醉，并在整个研究过程中保持麻醉状态，然后经尾静脉给予100~120 μL 18F-FPA溶液，约3.70~4.44 MBq。给药60 min后行全身microPET/CT显像。先行15 min的静态PET扫描，然后用CT扫描对病变部位进行校正和定位。同一只荷人肝癌SK-Hep 1小鼠，完成18F-FPA显像后放置24 h，在与18F-FPA同样的注射剂量、扫描条件下给小鼠尾静脉注射18F-FDG进行显像。使用Albira PET系统和PMOD 3.7版软件进行图像重建，由2名核医学科医师在肿瘤和肌肉组织上绘制ROI，获得肿瘤及组织器官的每克组织百分注射剂量率（ID%/g值），并对所获得的数据进行分析。
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PET/CT显像完成后，处死荷人肝癌SK-Hep 1小鼠，分离肿瘤组织，用冷的PBS溶液冲洗细胞3次，部分肿瘤组织用4%甲醛溶液浸泡，然后用石蜡切片，每片厚5 μm，脱蜡、水化，苏木精染色5 min后伊红染色2 min，在光学显微镜下观察肿瘤细胞形态。
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应用SPSS18.0软件进行统计学分析。所有数据均用平均数±标准差（x±s）表示，计数数据符合正态分布且方差齐，18F-FPA和18F-FDG在肿瘤中的放射性摄取率的比较采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。
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18F-FPA的合成在40 min内完成，经高效液相色谱分析测定，产物的放射性化学纯度>95%，比活度>37 GBq/μmol，合成最终产率为（45±2）%。
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18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中的摄取率从5 min的（1.3±0.4）%上升到120 min的（4.6±0.2）%，30~60 min放射性摄取增加速度最快（图 1）。不同浓度梯度抑制剂奥利司他和TOFA分别对人肝癌SK-Hep 1细胞摄取抑制的实验结果见图 2。由图 2可见，随着抑制剂浓度的增高，人肝癌SK-Hep 1细胞的放射性摄取率表现出逐渐降低的趋势。与对照组比较，当抑制剂奥利司他和TOFA的浓度分别为400 μmol/L时，人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-FPA的摄取率分别下降了（40.3±4.0）%和（26.0±6.0）%。
图 1 不同时间点人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-氟丙酸的摄取率
Figure 1. The cellular uptake rate of 18F-fluoropropionic acid by human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 cells at different time points
图 2 不同浓度抑制剂奥利司他和TOFA对18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中的摄取抑制作用
Figure 2. Different concentrations of Orilistat and TOFA presented a inbibitive effect on of 18F-fluoropropionic acid in SK-Hep 1 cells
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荷人肝癌SK-Hep 1小鼠注射18F-FPA后行microPET/CT显像结果见图 3。由图 3可见，静脉注射18F-FPA 60 min后，microPET/CT显像显示在荷人肝癌SK-Hep 1小鼠中表现出快速且准确的肿瘤定位，相应的肿瘤摄取值为（8.15±0.13）%ID/g，肿瘤/肝放射性比值为1.63±0.26。18F-FDG PET/CT显像中，肿瘤摄取值为（3.25±0.50）%ID/g，肿瘤/肝放射性比值为1.09±0.21。18F-FPA的肿瘤/肝放射性比值高于18F-FDG，差异有统计学意义（t=4.055，P=0.047）。
图 3 18F-FDG和18F-FPA在荷人肝癌SK-Hep 1小鼠中的micro PET/CT显像图
Figure 3. micro PET/CT imaging of 18F-FDG and 18F-fluoropropionic acid in human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 mice
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人肝癌SK-Hep 1细胞肿瘤组织病理图见图 4。图中可见大量异性细胞，证明成功建立了肿瘤动物模型。
图 4 人肝癌SK-Hep 1细胞肿瘤组织病理图（苏木精-伊红染色，×200）
Figure 4. Histopathology of SK-Hep 1 tumor tissue(HE, ×200)
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物质代谢异常是恶性肿瘤的重要标志，除了已知的糖酵解外，恶性肿瘤会有脂质代谢紊乱的表现[9-10]。放射性核素标记的小分子，如葡萄糖、乙酸酯、FAC已被广泛用于各种肿瘤的检测，包括肝癌、前列腺癌和乳腺癌等[11-13]。18F-FDG PET可为肝脏手术、移植和姑息治疗提供有价值的预后信息，但其在肝癌诊断中的作用有限[16]。11C-乙酸酯和11C-胆碱PET对肝细胞肝癌的诊断有较高的灵敏度，在18F-FDG PET/CT中联合11C-乙酸酯和11C-胆碱显像可提高诊断原发性肝癌的整体灵敏度，但也存在一些缺点和局限性。本研究对短烷基羧酸18F-FPA进行了实验研究，结果表明，18F-FPA合成简便，产率高，是一种非常有前景的肿瘤PET显像剂。本研究结果与以往研究结果相符合[15-18]。
丙酸钠、钾和钙盐通常被广泛用于食品添加剂。代谢研究表明，丙酸可作为脂肪酸、糖原、氨基酸等合成的前体。有研究结果显示，丙酸可取代乙酸，成为心脏和肿瘤细胞首选的能量基质[18]。丙酸首先由线粒体丙酰基-辅酶A合成酶催化转变为丙酰基辅酶A，这是脂肪酸代谢的第一个共同步骤[19]。在本研究的抑制细胞实验中，我们推断18F-FPA可能有类似于18F-FAC的代谢机制，参与脂肪酸代谢。奥利司他和TOFA分别抑制脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶[20-22]。奥利司他可以特异性地抑制脂肪酸合成酶，它对不同的肿瘤细胞的增殖有潜在的抑制作用，并可抑制肿瘤的生长[23-25]。TOFA对肝细胞、大鼠肝脏或雄性大鼠肝脏的脂肪酸合成有抑制作用，降低内源性脂肪酸从而对细胞膜磷脂组分产生影响。已有研究证明，TOFA对肺癌、结肠癌和前列腺癌细胞均有细胞毒性[26-27]。在本研究中，脂肪酸合成关键酶抑制剂能够不同程度地抑制18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中的摄取，证明18F-FPA的摄取参与脂肪酸代谢途径。
本研究中，18F-FPA的体外细胞摄取及荷人肝癌SK-Hep 1小鼠PET/CT显像结果表明，18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中具有较高地摄取，且可清晰地显示肿瘤。与传统显像剂18F-FDG相比，18F-FPA具有更好的显像效果，是一种具有前景的肿瘤PET/CT显像剂。
PET/CT显像剂18F-氟丙酸在肝癌中的生物学评估
Biological evaluation of PET/CT imaging agent 18F-fluoropropionic acid in hepatocellular carcinoma
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摘要:
目的 探讨PET/CT显像剂18F-氟丙酸（18F-FPA）对肝细胞肝癌（HCC）的显像效果及其摄取机制。 方法 （1）以甲基-2-溴丙酸乙酯为前体合成18F-FPA；（2）通过体外细胞摄取实验测定人肝癌SK-Hep 1细胞不同时间点对18F-FPA的放射性摄取情况；观察不同浓度脂肪酸合成酶抑制剂-奥利司他（Orilistat）、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂5-十四烷氧基-2-呋喃甲酸（TOFA）对18F-FPA的摄取抑制情况；（3）对荷人肝癌SK-Hep 1小鼠行18F-FPA microPET/CT显像，并与18F-FDG PET/CT显像进行比较。18F-FPA和18F-FDG在肿瘤中的放射性摄取率比较采用t检验。 结果 （1）18F-FPA的合成产率为（45±2）%。（2）细胞摄取实验结果显示，人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-FPA的摄取率从5 min的（1.3±0.4）%上升到120 min的（4.6±0.2）%。细胞摄取抑制实验结果显示，随着抑制剂浓度的增高，人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-FPA的摄取逐渐降低。当抑制剂奥利司他和TOFA浓度均为400 μmol时，人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-FPA的摄取率分别降低了（40.3±4.0）%和（26.0±6.0）%。（3）荷人肝癌SK-Hep 1小鼠18F-FPA microPET/CT显像显示了快速且准确的肿瘤定位，肿瘤/肝脏比值为1.63±0.26；18F-FDG PET/CT显像中的肿瘤/肝脏比值为1.09±0.21。18F-FPA比18F-FDG具有更好的显像效果，差异有统计学意义（t=4.055，P=0.047）。 结论18F-FPA可用于肝癌显像，且其摄取与脂肪酸合成有关。 -
关键词:
- 癌, 肝细胞 /
- 正电子发射断层显像计算机体层摄影术 /
- 18F-氟丙酸
Abstract:Objective To evaluate the potential of 18F-fluoropropionic acid (18F-FPA) as a PET/CT tracer in the imaging of hepatocellular carcinoma (HCC) and to identify the mechanism underlying 18F-FPA uptake. Methods (1) 18F-FPA was synthesized from the precursor methyl-2-bromopropionate. (2) 18F-FPA uptake by SK-Hep 1 HCC cells was quantified in vitro at different time points. To further investigate the mechanism underlying 18F-FPA uptake, the inhibitory effects of the fatty acid synthase inhibitor Orilistat and the acetyl-CoA carboxylase inhibitor 5-tetradecyloxy-2-furoic acid on 18F-FPA uptake were observed. (3) Micro-PET/CT imaging results for 18F-FPA and 18F-FDG for mouse models of human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 were obtained and compared. Mthe radioactivity uptake ratios of 18F-FDA and 18F-FDG were compared and analyzed with t test. Results(1) 18F-FPA was synthesized with a yield of 45±2% through a simple process. (2) 18F-FPA uptake ratio by SK-Hep 1 cells gradually increased from (1.3±0.4)% after 5 min to (4.6 ±0.2)% after 120 min. In the cell uptake inhibition experiments, 18F-FPA uptake by SK-Hep 1 cells gradually decreased as inhibitor concentration increased. Under Orilistat and TOFA concentrations of 400 μmol, 18F-FPA uptake by SK-Hep 1 cells decreased by (40.3±4.0)% and (26.0±6.0)%, respectively. (3) 18F-FPA showed rapid and accurate tumor localization in mouse models of human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 with a tumor/liver ratio of 1.63±0.26. When used in 18F-FDG PET/CT imaging, the tumor/liver ratio of 18F-FPA reached 1.09±0.21. The imaging results provided by 18F-FPA were superior to those provided by 18F-FDG (t=4.055, P=0.047). Conclusion 18F-FPA can be used as an alternative radiotracer in the detection of hepatocellular carcinoma, its uptake is related to fatty acid synthesis. -
图 1 不同时间点人肝癌SK-Hep 1细胞对18F-氟丙酸的摄取率
Figure 1. The cellular uptake rate of 18F-fluoropropionic acid by human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 cells at different time points
图 2 不同浓度抑制剂奥利司他和TOFA对18F-FPA在人肝癌SK-Hep 1细胞中的摄取抑制作用
Figure 2. Different concentrations of Orilistat and TOFA presented a inbibitive effect on of 18F-fluoropropionic acid in SK-Hep 1 cells
图 3 18F-FDG和18F-FPA在荷人肝癌SK-Hep 1小鼠中的micro PET/CT显像图
Figure 3. micro PET/CT imaging of 18F-FDG and 18F-fluoropropionic acid in human hepatocellular carcinoma SK-Hep 1 mice
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[1] Sun H, Song T. Hepatocellular carcinoma:Advances in diagnostic imaging[J]. Drug Discov Ther, 2015, 9 (5):310-318. DOI:10.5582/ddt.2015.01058. [2] Haug AR. Imaging of primary liver tumors with positron-emission tomography[J]. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 61 (3):292-300. DOI:10.1053/j.sult.2012.11.006. [3] Sun DW, An L, Wei F, et al. Prognostic significance of parameters from pretreatment 18F-FDG PET in hepatocellular carcinoma:a meta-analysis[J]. Abdom Radiol (NY), 2016, 41 (1):33-41. DOI:10.1007/s00261-015-0603-9. [4] Deford-Watts L M, Mintz A, Kridel S J. The potential of 11C-acetate PET for monitoring the Fatty acid synthesis pathway in Tumors[J]. Curr Pharm Biotechnol, 2013, 14 (3):300-312. DOI:10.2174/1389201011314030006. [5] Grassi I, Nanni C, Allegri V, et al. The clinical use of PET with 11C-acetate[J]. Am J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 2 (1):33-47. [6] Schiepers C, Huang SC, Dahlbom M. Dynamic PET/CT with 11C-acetate in prostate cancer[J]. J Nucl Med, 2013, 54 (2):326. DOI:10.2967/jnumed.112.112532. [7] Ponde DE, Dence CS, Oyama N, et al. 18F-fluoroacetate:a potential acetate analog for prostate tumor imaging-in vivo evaluation of 18F-fluoroacetate versus 11C-acetate[J]. J Nucl Med, 2007, 48 (3):420-428. [8] Wang H, Tang G, Hu K, et al. Comparison of three 18F-labeled carboxylic acids with 18F-FDG of the differentiation tumor from inflammation in model mice[J]. BMC Med Imaging, 2016, 16:2. DOI:10.1186/s12880-016-0110-7. [9] Menendez JA, Lupu R. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis[J]. Nat Rev Cancer, 2007, 7 (10):763-777. DOI:10.1038/nrc2222. [10] Calvisi DF, Wang C, Ho C, et al. Increased lipogenesis, induced by AKT-mTORC1-RPS6 signaling, promotes development of human hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2011, 140 (3):1071-1083. DOI:10.1053/j.gastro.2010.12.006. [11] Brogsitter C, Zophel K, Kotzerke J. 18F-Choline, 11C-choline and 11C-acetate PET/CT:comparative analysis for imaging prostate cancer patients[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40 (Suppl 1):S18-27. DOI:10.1007/s00259-013-2358-2. [12] Yamamoto Y, Nishiyama Y, Kameyama R, et al. Detection of hepatocellular carcinoma using 11C-choline PET:comparison with 18F-FDG PET[J]. J Nucl Med, 2008, 49 (8):1245-1248. DOI:10.2967/jnumed.108.052639. [13] Yoshii Y, Furukawa T, Oyama N, et al. Fatty acid synthase is a key target in multiple essential tumor functions of prostate cancer: uptake of radiolabeled acetate as a predictor of the targeted therapy outcome[J/OL]. Plos one, 2013, 8 (5): e64570[2018-05-22]. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0064570. DOI:10.1371/journal.pone.0064570. [14] Kornberg A, Küpper B, Thrum K, et al. Increased 18F-FDG Uptake of hepatocellular carcinoma on positron emission tomography independently predicts tumor recurrence in liver transplant patients[J]. Transplantat Proc, 2009, 41 (6):2561-2563. DOI:10.1016/j.transproceed.2009.06.115. [15] Dang YH, Cai J, Li X, et al. Imaging Potential and Biodistribution in vivo of 2-[18F]Fluoropropionic Acid in Breast Cancer-bearing Mice[J]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao, 2015, 37 (3):320-324.DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2015.03.014. [16] Pillarsetty N, Punzalan B, Larson SM. 2-18F-Fluoropropionic Acid as a PET Imaging Agent for Prostate Cancer[J]. J Nucl Med, 2009, 50 (10):1709-1714. DOI:10.2967/jnumed.109.064212. [17] 张占文, 胡平, 唐刚华.肿瘤短链脂肪酸代谢PET显像剂研究进展[J].国际放射医学核医学杂志, 2017, 41 (6):430-436. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.06.009.
Zhang ZW, Hu P, Tang GH. Progress on short-chain fatty acid tumor molecular probes for PET imaging[J]. Int J Radiat Med Nucl Med, 2017, 41 (6):430-436. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.06.009[18] Wehrle JP, Ng CE, McGovern KA, et al. Metabolism of alternative substrates and the bioenergetic status of EMT6 tumor cell spheroids[J]. NMR Biomed, 2000, 13 (6):349-360. DOI:10.1002/ijc.23835. [19] Ricks CA, Cook RM. Regulation of volatile fatty acid uptake by mitochondrial acyl CoA synthetases of bovine liver[J]. J Dairy Sci, 1981, 64 (12):2324-2335. doi: 10.3168/jds.S0022-0302(81)82854-8 [20] Carvalho MA, Zecchin KG, Seguin F, et al. Fatty acid synthase inhibition with Orlistat promotes apoptosis and reduces cell growth and lymph node metastasis in a mouse melanoma model[J]. Int J Cancer, 2008, 123 (11):2557-2565. DOI:10.1002/IJC.23835. [21] Wysham WZ, Roque DR, Han J, et al. Effects of Fatty Acid Synthase Inhibition by Orlistat on Proliferation of Endometrial Cancer Cell Lines[J]. Target Oncol, 2016, 11 (6):763-769. DOI:10.1007/s11523-016-0442-9. [22] Ricks CA, Cook RM. Regulation of volatile fatty acid uptake by mitochondrial acyl CoA synthetases of bovine liver[J]. J Dairy Sci, 1981, 64 (12):2324-2335. DOI:10.3168/jds.S0022-0302 (81)82854-8. [23] Wysham WZ, Roque DR, Han J, et al. Effects of Fatty Acid Synthase Inhibition by Orlistat on Proliferation of Endometrial Cancer Cell Lines[J]. Target Oncol, 2016, 11 (6):763-769. DOI:10.1007/s11523-016-0442-9. [24] Xiao X, Liu H, Li X. Orlistat treatment induces apoptosis and arrests cell cycle in HSC-3 oral cancer cells[J]. Microb Pathog, 2017, 112:15-19. DOI:10.1016/j.micpath.2017.09.001. [25] Sokolowska E, Presler M, Goyke E, et al. Orlistat Reduces Proliferation and Enhances Apoptosis in Human Pancreatic Cancer Cells (PANC-1)[J]. Anticancer Res, 2017, 37 (11):6321-6327. DOI:10.21873/anticanres.12083. [26] Li S, Qiu L, Wu B, et al. TOFA suppresses ovarian cancer cell growth in vitro and in vivo[J]. Mol Med Rep, 2013, 8 (2):373-378. DOI:10.3892/mmr.2013.1505. [27] Guseva NV, Rokhlin OW, Glover RA, et al. TOFA (5-tetradecyl-oxy-2-furoic acid) reduces fatty acid synthesis, inhibits expression of AR, neuropilin-1 and Mcl-1 and kills prostate cancer cells independent of p53 status[J]. Cancer Biol Ther, 2011, 12 (1):80-85. DOI:10.4161/cbt.12.1.15721. -
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