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甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是起源于甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)的一种恶性肿瘤,约占所有甲状腺癌的5% ~ 10%[1]。虽然MTC发病率并不高,但MTC起病隐匿、呈多灶性生长,可较快浸润到包膜外累及周围组织,所以多数患者在疾病早期就已经发生颈部淋巴结转移,首次淋巴结转移率高达75%~80%,且侧颈部淋巴结也经常受累(>25%)[2]。目前MTC的治疗主要以及时根治性外科手术为首选,但手术难以彻底切除侵袭性、转移性病灶,预后并不乐观,10年生存率仅为10%,病死率高达13.4%[3],远处转移常常成为MTC致死的主要原因。MTC细胞因缺乏钠碘共同转运体的表达无法摄取碘,所以进行放射性碘治疗效果不佳,而传统的放化疗对中晚期MTC也是无效的。自2011年4月,美国食品药品管理局批准凡德他尼成为首个治疗进展期或有症状MTC的激酶抑制剂[4]后,国内外学者便不断积极探索MTC分子治疗的精确靶点和相关信号通路,以期为复发及转移MTC患者寻找更有效的治疗方法。与2016年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)甲状腺癌指南相比,2017年第2版NCCN最新甲状腺癌指南依旧提示对局部复发不可切除和转移性MTC可使用激酶抑制剂,且在其他小分子激酶抑制剂中新增了乐伐替尼,从而表明MTC的治疗模式进入到了一个快速发展时期[5]。
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靶向治疗是指应用单克隆抗体、酶、多肽和基因等特异性地作用于肿瘤细胞膜EGFR、信号转导通道中的特定酶位点以及肿瘤细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点,抑制肿瘤细胞生长或促进其凋亡,避免对正常细胞的损害,从而获得较好的治疗效果。
目前,MTC靶向治疗的研究主要集中在抗RET信号通路、抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗和放射性核素靶向治疗;一些调控细胞增殖与细胞凋亡的重要蛋白及信号通路在MTC的发生发展中可能起着重要作用,有望成为具有潜在应用价值的分子标志物及治疗靶点。
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TKI是一种特异性抑制同源酪氨酸激酶受体的有机物复合体,其作用机制为抑制细胞自体磷酸化和酪氨酸激酶活性。在MTC治疗中,TKI可以选择性地抑制RET原癌基因、VEGFR和EFGR依赖的信号通路,减少血管生成,降低血管通透性,抑制肿瘤生长及转移[19]。但是TKI药物的不良反应限制了其应用,短期明显的不良反应使部分患者减少药量甚至停药。2017年第2版最新NCCN指南仍旧提出对病情进展迅速的患者应用TKI时应进行严格的风险评估与缓解对策,但即使出现药物不良反应,也认可激酶抑制剂治疗[7]。目前临床上应用较多且相对成熟的TKI有凡德他尼、卡博替尼等。
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凡德他尼是一种主要以VEGFR-2、EFGR-2、RET为靶点的口服TKI[20],是首个经美国食品药品管理局批准用于治疗进展期或有症状MTC患者的药物。Wells等[21]开展凡德他尼Ⅲ期药物临床试验(共纳入331例均为远处转移或原位进展的MTC患者),采取随机双盲法按照2 : 1的比例随机分为凡德他尼治疗组及安慰剂对照组,结果显示,凡德他尼组的无进展生存期比安慰剂组延长(30个月vs. 19个月),疾病进展的风险较安慰剂组降低了54%,45%患者肿瘤病灶缩小,患者的客观缓解率、疾病控制率、降钙素水平、癌胚抗原水平等均得到改善。相关研究还发现凡德他尼治疗MTC患者时,癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)倍增时间≤24个月的患者比CEA倍增时间>24个月的患者效果要好[22-23]。因此,凡德他尼适用于复发及进展期的MTC患者,不推荐应用于无症状和惰性期MTC患者。根据耐受性研究发现,凡德他尼可接受的最大剂量为300 mg/d,12%患者因药物不良反应中断服药,35%患者因药物不良反应需要药物减量,其主要的不良反应表现为腹泻、皮疹、高血压、头痛、疲乏、食欲不振和QT间期延长等,其中心脏毒性较其他TKI严重,在用药过程中需予以密切监控[24]。
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卡博替尼是一种能抑制VEGFR-2同时抑制c-Met、RET、Kit、Fit-1/3/4、Tie2和AXL等靶点的TKI,其对RET的亲和力比凡德他尼更强[25]。因此,卡博替尼能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭,破坏肿瘤血管生成,从而导致肿瘤细胞及血管内皮细胞死亡,于2012年被美国食品药品管理局批准用于转移性或进展期MTC的治疗[26]。Elisei等[27]进行的MTC Ⅲ期临床试验(330例伴影像学进展的转移性MTC患者按2 : 1的比例随机分为卡博替尼治疗组及安慰剂对照组)结果显示,卡博替尼治疗组无进展存活期比安慰剂组延长(11.2个月vs. 4个月),客观缓解率有明显提高,治疗后卡博替尼组患者的血清降钙素水平相对安慰剂组明显下降。卡博替尼的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、皮疹、转氨酶升高等;严重不良反应包括肺炎、高血压等;罕见的不良事件包括严重出血和胃肠道穿孔或瘘管,严重出血是应用卡博替尼的禁忌[28]。与凡德他尼相比,卡博替尼对MTC有良好的临床疗效,不良反应相对温和,未见心电图QT间期延长报道,患者耐受性更好。
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2017年第2版NCCN指南[5]中提出对有症状的复发或转移性MTC推荐使用凡德他尼或卡博替尼,但在不适合使用前两种药物的情况下推荐使用小分子激酶抑制剂,如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及乐伐替尼。上述小分子激酶抑制剂均不能抑制RET原癌基因,但可抑制VEGFR和EFGR依赖的信号通路,以及抗肿瘤细胞增殖及血管生成,达到治疗的目的。研究人员对索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及乐伐替尼进行了Ⅱ期临床试验,结果显示该类抑制剂对MTC患者有一定的临床效果及临床获益(表 1)。
药物名称 主要作用靶点 临床试验及效果 特殊不良反应 凡德他尼 VEGFR-2、EFGR-2、RET[20] Ⅲ期临床试验(331例)ORR:45%、SD:87%、FPS:30.5个月[21] 心脏不良反应(较其他TKI严重)[24] 卡博替尼 VEGFR-2及c-Met, RET等[25] Ⅲ期临床试验(330例)ORR: 28%、FPS: 11.2个月[27] 肺炎、肺栓塞、肺脓肿等,严重出血为治疗禁忌[28] 索拉非尼 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等[29] Ⅱ期临床试验(13例)SD:83.3%、FPS:12个月[30] - 帕唑帕尼 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR等[31] Ⅱ期临床试验(35例)PR: 14.3%、SD: 19.9%、FPS:9.4个月[31] 毛发颜色改变、肝损伤、心律不齐、高血压等[31] 舒尼替尼 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR等[32] Ⅱ期临床试验(15例)PR:33.3%、SD: 26.7%、FPS:6.2个月[33] 白细胞减少、心脏不良反应[32-33] 乐伐替尼 VEGFR1-3、FGFR1-3、等[34] Ⅱ期临床试验(59例)PR:36%、SD: 44%、FPS:9个月[23] 肝肾损伤、心衰、血栓、蛋白尿、胃肠穿孔等,还可能具有生殖不良反应和胚胎不良反应[34-35] 注:表中,ORR:客观缓解率;SD:疾病稳定率;FPS:无进展生存期;PR:部分缓解率;VEGFR:血管表皮生长因子受体;EFGR:表皮生长因子受体;PDGFR:血小板衍生生长因子受体;FGFR:纤维母细胞生长因子受体;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;-:无此项数据。 表 1 酪氨酸激酶抑制剂治疗进展期及难治性MTC的现状
Table 1. The progress of tyrosine kinase inhibitors therapy on advanced and refractory medullary thyroid carcinoma
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甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)是一种可以分泌系列蛋白包括生长抑素、CEA、降钙素、神经特异性烯醇化酶、嗜铬粒蛋白的神经嵴细胞,源于C细胞的MTC因其细胞学特点不摄碘,常规的放射性核素治疗对其无效果,但放射性核素治疗在分化型甲状腺癌上的临床治疗效果是非常显著的,如果通过特定途径将放射性药物与MTC细胞结合或者使用一些药物增加其放射敏感性,将较好地发挥放射性核素靶向治疗作用。目前MTC放射性核素靶向治疗的研究主要是用放射性核素标记的抗体或者抗体片段、配体以及功能性短肽将放射性药物靶向到肿瘤部位达到治疗目的。
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放射免疫治疗是指用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位,经肿瘤部位免疫识别后,局部通过放射性核素辐射损伤而杀死癌细胞的治疗方法。Salaun等[36]应用131I标记非特异性抗CEA单抗隆抗体形成131I-F6,并联合具有抑制血管生成作用的免疫球蛋白G1(IgG1)抗体贝伐单抗对移植瘤小鼠模型进行抗肿瘤治疗,另设空白对照组、131I-F6治疗对照组及贝伐单抗治疗对照组,并监测实验动物的体质量、血液学毒性、肿瘤体积和血清降钙素,结果显示131I-F6治疗组和131I-F6联合治疗组可抑制肿瘤生长,最小相对肿瘤体积分别为(0.38±0.24)%和(0.15±0.07)%;说明贝伐单抗预处理可改善131I-F6的疗效。另Kraeber-Bodéré等[37]进行了一项评估131I-F6及抗DTPA的双特异性抗体预靶向治疗的多中心Ⅱ期临床研究,发现在临床MTC患者中预靶向治疗比131I直接标记的抗CEA具有更佳的治疗效果,与同期未治疗的患者(中位总生存期,110个月 vs. 61个月,P < 0.030)比较,中、高风险患者的生存率有所改善。
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放射受体疗法是应用放射性核素标记配体靶向性结合于肿瘤细胞表面相应受体,通过放射性核素辐射损伤效应杀死癌细胞的治疗方法。MTC细胞的细胞膜上既表达生长抑素,也表达生长抑素受体,Vitale等[38]将90Y-DOTATOC(90Y-DOTA-D-phe1-tyr3-octreotido)和IL-2相结合后,利用90Y-DOTATOC与肿瘤细胞表面生长抑素受体结合后发射纯β射线杀灭瘤细胞的原理对进展期MTC患者进行6个月的治疗,结果显示,6例患者中有2例病情部分缓解,3例病情稳定,其中3例患者血清降钙素水平明显下降。因该项研究病例数量有限,尚需进一步证实。
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靶向性多肽通常用于识别恶性肿瘤细胞表面表达的相应的特异性受体。因此,He等[39]应用MTC表面能表达血管靶向性短肽(vascular targeting peptide, VTP)受体的特点,对第5代聚酰胺-胺[polyamindoamine(G5.0), PAMAM(G5.0)]纳米材料表面进行修饰使其便于连接VTP,并用131I对其进行标记,形成靶向和诊治MTC一体的新型探针131I-PAMAM(G5.0)-VTP,测定结果表明该探针具有较好的标记率及放化纯度,并用该探针进行了体外细胞实验(选取MTC TT细胞,并将实验分为空白组、Na131I对照组、131I-PAMAM(G5.0)组和131I-PAMAM(G5.0)-VTP组),结果表明131I-PAMAM(G5.0)-VTP能被不具有钠碘共同转运体的MTC TT细胞摄取,具有靶向MTC细胞的性能。陈礼林等[40]利用MTC表面能表达多肽SRESPHP(SR)受体的特点,合成新型探针131I-PAMAM(G5.0)-SR,并对该探针进行了体外细胞实验(选取MTC TT细胞,实验分为空白组、Na131I对照组、131I-PAMAM(G5.0)组和131I-PAMAM(G5.0)-SR组),结果显示131I-PAMAM(G5.0)-SR能被不具有钠碘共同转运体的MTC TT细胞摄取,具有较好的靶向性。在131I相同放射性活度下,131I-PAMAM(G5.0)-SR对MTC TT细胞的辐射损伤作用较131I-PAMAM(G5.0)更强。该项研究结果说明131I-PAMAM(G5.0)-SR具有更好的生物学性质,能更好地靶向MTC TT细胞并被该细胞摄取,从而发挥放射性核素治疗作用,是具有潜在临床应用价值的靶向探针。
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部分学者研究一些具有特定信号通路的抑制剂,其在抑制MTC细胞增殖的同时可增强细胞放射敏感性,以更好发挥放射性核素靶向治疗的作用,为MTC放射性核素靶向治疗提供新的实验基础。李娟等[41]用不同浓度的AG490(一种Janus激酶2的特异性抑制剂,能够特异性地抑制JAK-信号转导因子与转录激活因子信号通路,达到抑制肿瘤生长的目的[42])处理MTC TT细胞,用MTT法和流式细胞术进行细胞增殖和凋亡检测,用克隆形成实验检测其放射敏感性,结果显示AG490可抑制MTC TT细胞的增殖,并通过调节Bel-2和Bax水平加速其凋亡(呈浓度和时间依赖性);AG490能够提高MTC TT细胞的放射敏感性(呈量效关系),其机制可能是AG490能够抑制JAK-信号转导因子与转录激活因子信号通路的磷酸化。
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越来越多的研究表明,表观遗传学改变(如组蛋白乙酰化等)对细胞周期和凋亡相关基因表达起重要调节作用[43-44];小分子组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肿瘤细胞的增殖、阻滞细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡等具有抑制作用。其中,丙戊酸盐是组蛋白去乙酰化酶抑制剂的一种。国内外有研究表明,丙戊酸盐可抑制MTC细胞增殖、促进细胞凋亡,联合氯化锂还可激活Notch1信号通路、抑制GSK-3B通路,使部分进展性MTC患者病情达到稳定,且当表观遗传治疗的药物与其他靶向分子药物联合应用时,可增强靶向治疗药物效果[45-47]。
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自噬是细胞降解过程中,多余的胞质物质(包括细胞器)到达溶酶体清除和回收利用的过程。目前认为,在肿瘤发展的早期,自噬可清除受损或突变的DNA,导致癌前细胞受抑制,发挥肿瘤的抑制作用;但随着病情的进展,肿瘤细胞持续分裂增殖,癌细胞可利用自噬机制对抗营养缺乏和缺氧等不良条件,此时自噬发挥的是促进肿瘤细胞生长存活的作用[48-49]。在MTC与自噬的相关研究中发现,自噬相关基因5的敲除可减弱舒尼替尼和索拉非尼等抗肿瘤药物的功效,而自噬激活剂(依维莫司和海藻糖)可增强抗肿瘤药物的功效[50]。研究结果表明自噬作用的激活(或抑制)提高(或降低)了TKI的抗增殖作用,所以影响自噬途径的药物极有可能成为治疗甲状腺癌的靶向药物,但从目前的结果来看仍然需要进一步的研究和努力。
甲状腺髓样癌靶向治疗的研究进展
Research status of medullary thyroid carcinoma targeted therapy
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摘要: 甲状腺髓样癌(MTC)是起源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤,因其细胞功能的特殊性,治疗主要以及时甲状腺根治性外科手术为首选。但多数患者即使早期也易发生转移,且细胞又缺乏钠碘共同转运体的表达,不能进行放射性碘治疗。近年来,酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的临床应用不断扩大,同时放射性核素靶向治疗及其他靶向治疗正进入一个快速发展的时期,为MTC的治疗带来了契机。笔者重点阐述近年来MTC靶向治疗方面的研究进展。Abstract: Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a malignant tumor that originated from the C cells of thyroid. Given its special function, timely radical thyroid operation is the preferred treatment for this tumor. However, most patients are prone to early metastasis, and the sodium/iodide symporter is unexpressed on the C cell surface. Therefore, this tumor cannot be treated with radioactive iodine. In recent years, the clinical application of targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors is increasing. Furthermore, radionuclide therapy and other interventional targeted therapies are becoming rapidly developed, which results in an opportunity to manage the aggressive medullary thyroid cancer.
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表 1 酪氨酸激酶抑制剂治疗进展期及难治性MTC的现状
Table 1. The progress of tyrosine kinase inhibitors therapy on advanced and refractory medullary thyroid carcinoma
药物名称 主要作用靶点 临床试验及效果 特殊不良反应 凡德他尼 VEGFR-2、EFGR-2、RET[20] Ⅲ期临床试验(331例)ORR:45%、SD:87%、FPS:30.5个月[21] 心脏不良反应(较其他TKI严重)[24] 卡博替尼 VEGFR-2及c-Met, RET等[25] Ⅲ期临床试验(330例)ORR: 28%、FPS: 11.2个月[27] 肺炎、肺栓塞、肺脓肿等,严重出血为治疗禁忌[28] 索拉非尼 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等[29] Ⅱ期临床试验(13例)SD:83.3%、FPS:12个月[30] - 帕唑帕尼 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR等[31] Ⅱ期临床试验(35例)PR: 14.3%、SD: 19.9%、FPS:9.4个月[31] 毛发颜色改变、肝损伤、心律不齐、高血压等[31] 舒尼替尼 VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR等[32] Ⅱ期临床试验(15例)PR:33.3%、SD: 26.7%、FPS:6.2个月[33] 白细胞减少、心脏不良反应[32-33] 乐伐替尼 VEGFR1-3、FGFR1-3、等[34] Ⅱ期临床试验(59例)PR:36%、SD: 44%、FPS:9个月[23] 肝肾损伤、心衰、血栓、蛋白尿、胃肠穿孔等,还可能具有生殖不良反应和胚胎不良反应[34-35] 注:表中,ORR:客观缓解率;SD:疾病稳定率;FPS:无进展生存期;PR:部分缓解率;VEGFR:血管表皮生长因子受体;EFGR:表皮生长因子受体;PDGFR:血小板衍生生长因子受体;FGFR:纤维母细胞生长因子受体;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;-:无此项数据。 -
[1] Pusztaszeri MP, Bongiovanni M, Faquin WC. Update on the cytologic and molecular features of medullary thyroid carcinoma[J]. Adv Anat Pathol, 2014, 21(1):26-35. DOI:10.1097/PAP.0000000000000004. [2] Stamatakos M, Paraskeva P, Katsaronis P, et al. Surgical approach to the management of medullary thyroid cancer:when is lymph node dissection needed?[J].Oncology, 2013, 84(6):350-355. DOI:10.1159/000351148. [3] Kazaure HS, Roman SA, Sosa A. Medullary thyroid microcarcinoma:a population-level analysis of 310 patients[J]. Cancer, 2012, 118(3):620-627. DOI:10.1002/cncr.26283. [4] Bible KC, Ryder M. Evolving molecularly targeted therapies for advanced-stage thyroid cancers[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(7):403-416. DOI:10.1038/nrclinonc.2016.19. [5] NCCN. The NCCN clinical practice guidelines in oncology: thyroid carcinoma(version 2. 2017)[EB/OL]. [2017-01-02]. http://www.nccn.org/clinicaltrials/physician.html. [6] Romei C, Ciampi R, Casella F, et al. RET mutation heterogeneity in primary advanced medullary thyroid cancers and their metastases[J]. Oncotarget, 2018, 9(11):9875-9884. DOI:10. 18632/oncotarget.23986. [7] Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement[J]. Cell, 1985, 42(2):581-588. DOI:10.1016/0092-8674(85)90115-1. [8] Pasini B, Hofstra RM, Yin L, et al. The physical map of the human RET proto-oncogene[J]. Oncogene, 1995, 11(9):1737-1743. [9] Mulligan LM. RET revisited:expanding the oncogenic portfolio[J].Nat Rev Cancer, 2014, 14(3):173-186. DOI:10.1038/nrc3680. [10] Mohammadi M, Hedayati M. A brief review on the molecular basis of medullary thyroid carcinoma[J]. Cell J, 2017, 18(4):485-492. DOI:10.22074/cellj.2016.4715. [11] Figlioli G, Landi S, Romei C, et al. Medullary thyroid carcinoma(MTC) and RET, proto-oncogene:Mutation spectrum in the familial cases and a meta-analysis of studies on the sporadic form[J]. Mutat Res, 2013, 752(1):36-44. DOI:10.1016/j.mrrev.2012.09.002. [12] Capp C, Wajner SM, Siqueira DR, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor and its receptors, VEGFR-1 and VEGFR-2, in medullary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2010, 20(8):863-871. DOI:10.1089/thy.2009.0417. [13] Abraham D, Jackson N, Gundara JS, et al. MicroRNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis, prognosis, and potential therapeutic targets[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(14):4772-4781. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-0242. [14] Zhu G, Xie L, Miller D. Expression of MicroRNAs in thyroid carcinoma[J]. Methods in Mol Biol, 2017, 1617:261-280. DOI:10.1007/978-1-4939-7046-9_19. [15] 李寅辉. MicroRNA与甲状腺癌的关系[J].医学综述, 2014, 20(10):1732-1734. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2014.10.002.
Li YH. The relationship between microRNA and thyroid cancer[J]. Med Recapit, 2014, 20(10):1732-1734. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2014.10.002[16] Gundara JS, Zhao JT, Gill AJ, et al. Noncoding RNA blockade of autophagy is therapeutic in medullary thyroid cancer[J]. Cancer Med, 2015, 4(2):174-182. DOI:10.1002/cam4.355. [17] Zhong WB, Liang YC, Wang CY, et al. Lovastatin suppresses invasiveness of anaplastic thyroid cancer cells by inhibiting Rho geranylgeranylation and RhoA/ROCK signaling[J]. Endocr Relat Cancer, 2005, 12(3):615-629. DOI:10.1677/erc.1.01012. [18] 汪颖厚, 陈安杰, 王斌, 等. RHOA/ROCK-2信号通路在甲状腺髓样癌中的表达及意义[J].中国医科大学学报, 2014, 43(4):365-367.
Wang YH, Chen AJ, Wang B, et al. Expression of RHOA/ROCK-2 signaling pathway in medullary thyroid carcinoma and its clinical significance[J]. J China Med Univ, 2014, 43(4):365-367.[19] Maxwell JE, Sherman SK, O'dorisio TM. Medical management of metastatic medullary thyroid cancer[J]. Cancer, 2014, 120(21):3287-3301. DOI:10.1002/cncr.28858. [20] Kim BH, Kim IJ. Recent updates on the management of medullary thyroid carcinoma[J]. Endocrinol Metabo(Seoul), 2016, 31(3):392-399. DOI:10.3803/EnM. 2016.31.3.392. [21] Wells J, Robinson BG, Gagel RF, et al.Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer:a randomized, Double-Blind phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(2):134-141. DOI:10.1200/JCO.2011.35.5040. [22] Chau NG, Haddad RI. Vandetanib for the treatment of medullary thyroid cancer[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(3):524-529. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-12-2353. [23] Chatal JF, Kraeber-Bodere F, Goldenberg DM. Treatment of metastatic medullary thyroid cancer with vandetanib:need to stratify patients on basis of calcitonin doubling time[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17):2165. DOI:10.1200/JCO.2012.42.3160. [24] Tsang VH, Robinson BG, Learoyd DL.The safety of vandetanib for the treatment of thyroid cancer[J]. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(8):1107-1113. DOI:10.1080/14740338.2016.1201060. [25] Bentznen F, Zuzow M, Heald N, et al. In vitro and in vivo activity of cabozantinib(XLl 84), an inhibitor of RET, Met, and VEGFR2, in a model of medullary thyroid cancer[J]. Thyroid, 2013, 23(12):1569-1577. DOI:10.1089/thy. 2013.0137. [26] Viola D, Cappagli V, Elisei R. Cabozantinib (XL184) for the treatment of locally advanced or metastatic progressive medullary thyroid cancer[J]. Future Oncol, 2013, 9(8):1083-1092. DOI:10.2217/FON.13.128. [27] Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(29):3639-3646. DOI:10.1200/JCO.2012.48.4659. [28] 秦建武.精准医疗在甲状腺癌中的临床应用与展望[J].医学与哲学, 2016, 37(10B):772-1002. DOI:10.12014/j.issn.1002-0772. 2016.10b.03.
Qin JW. Clinical application and prospect of precision medicine in thyroid cancer[J]. Med Philos, 2016, 37(10B):772-1002. doi: 10.12014/j.issn.1002-0772.2016.10b.03[29] Ferrari SM, Politti U, Spisni RA, et al. Sorafenib in the treatment of thyroid cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15(8):863-874. DOI:10.1586/14737140.2015.1064770. [30] De Castroneves LA, Negrao MV, Costa De Freitas RM, et al.Sorafenib for the treatment of progressive metastatic medullary thyroid cancer:efficacy and safety analysis[J]. Thyroid, 2016, 26(3):414-419. DOI:10.1089/thy.2015.0334. [31] Bible KC, Suman VJ, Molina JR, et al. A multicenter international phase 2 trial of pazopanib in metastatic and progressive medullary thyroid carcinoma:MC057H[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5):1687-1693. DOI:10.1210/jc.2013-3713. [32] Perri F, Pezzullo L, Chiofalo MG, et al.Targeted therapy:a new hope for thyrold carcinomas[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2015, 94(1):55-63. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.10.012 [33] Ravaud A, De La Fouchardiere C, Asselineau J, et al. Efficacy of sunitinib in advanced medullary thyroid carcinoma:intermediate results of phase Ⅱ THYSU[J]. Oncologist, 2010, 15(2):212-213. DOI:10.1634/theoncologist. 2009-0303. [34] Krajewska J, Kukulska A, Jarzab B. Efficacy of lenvatinib in treating thyroid cancer[J]. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(12):1683-1691. DOI:10.1080/14656566.2016.1206078. [35] Schlumberger M, Jarzab B, Cabanillas ME, et al. A phase Ⅱ trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(1):44-53. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-1127. [36] Salaun PY, Bodet-Milin C, Frampas E, et al. Toxicity and efficacy of combined radioimmunotherapy and bevacizumab in a mouse model of medullary thyroid carcinoma[J]. Cancer, 2010, 116(4 Suppl):1053S-1058. DOI:10.1002/cncr.24792. [37] Kraeber-Bodéré F, Salaun PY, Ansquer C, et al. Pretargeted radioimmunotherapy (pRAIT) in medullary thyroid cancer (MTC)[J]. Tumour Biol, 2012, 33(3):601-606. DOI:10.1007/s13277-012-0359-6. [38] Vitale G, Lupoli G, Guarrasi R, et al. Interleukin-2 and lanreotide in the treatment of medullary thyroid cancer: in vitro and in vivo studies[J/OL]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(10): E1567-E1574[2017-11-20]. https://academic.oup.com/jcem/article/98/10/E1567/2833347. DOI: 10.1210/jc.2013-1443. [39] He R, Wang H, Zhu GH, et al. Incorporating 131I into a PAMAM(G5.0) dendrimer-conjugate:design of a theranostic nanosensor for medullary thyroid carcinoma[J]. RSC Adv, 2017, 7(26):16181-16188. DOI:10.1039/C7RA00604G. [40] 陈礼林, 谢丽君, 朱高红, 等.靶向肽结合131I-PAMAM(G5.0)抑制甲状腺髓样癌细胞增殖的研究[J].国际放射医学核医学杂志, 2017, 41(5):307-311. DOI:10.3760/cma.j.issn. 1673-4114. 2017. 05.001.
Chen LL, Xie LJ, Zhu GH, et al. Effects of targeted peptide-conjugated 131I-PAMAM(G5.0)on the inhibition of medullary thyroid carcinoma cells proliferation[J]. Inter J Radiat Med Nucl Med, 2017, 41(5):307-311. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2017.05.001[41] 李娟, 甘生敏, 罗超, 等. AG490抑制甲状腺髓样癌TT细胞增殖并提高其放射敏感性[J].细胞与分子免疫学杂志, 2015, 31(6):753-757. DOI:10.12423/j.cnki.cjcmi.007416.
Li J, Gan SM, Luo C, et al. AG490 inhibits the proliferation of human medullary thyroid carcinoma TT cells and increases their radiosensitivity[J]. J Cell Mol Med, 2015, 31(6):753-757. doi: 10.12423/j.cnki.cjcmi.007416[42] Sosonkina N, Starenki D, Park JI. The role of STAT3 in thyroid cancer[J]. Cancers (Basel), 2014, 6(1):526-544. DOI:10.3390/cancers 6010526. [43] Karen J, Rodriguez A, Friman T, et al. Effects of the histone deacetylase inhibitor valproic acid on human pericytes in vitro[J/OL]. PLoS One, 2011, 6(9): e24954[2017-11-20]. http: http: //journals. plos. org/plosone/article?id=10. 1371/journal. pone. 0024954. DOI: 10.1371/journal.pone.0024954. [44] Mannaerts I, Nuytten NR, Rogiers V, et al. Chronic administration of valproic acid inhibits activation of mouse hepatic stellate cells in vitro and in vivo[J]. Hepatology, 2010, 51(2):603-614. DOI:10.1002/hep.23334. [45] Greenblatt DY, Ma CY, Adler JT, et al. Valproic acid activates Notch 1 signaling and induces apoptosis in medullary thyroid cancer cells[J]. Ann Surg, 2008, 247(6):1036-1040. DOI:10.1097/SLA.0b013e3181758d0e. [46] Adler JT, Hottinger DG, Kunnimalaiyaan M, et al. Inhibition of growth in medullary thyroid cancer cells with histone deacetylase inhibitors and Lithium chloride[J]. J Surg Res, 2010, 159(2):640-644. DOI:10.1016/j.jss.2008.08.004. [47] 齐研, 贾慧英.丙戊酸盐对甲状腺髓样癌TT细胞的影响[J].诊断学理论与实践, 2015, 14(3):248-251. DOI:10.16150/j.1671-2870.2015.03.013.
Qi Y, Jia HY. Effects of valproic acid on TT human medullary thyroid carcinoma cell line[J]. J Diagn Concepts Pract, 2015, 14(3):248-251. doi: 10.16150/j.1671-2870.2015.03.013[48] Li LC, Liu GD, Zhang XJ, et al. Autophagy, a novel target for chemotherapeutic intervention of thyroid cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 73(3):439-449. DOI:10.1007/s00280-013-2363-y. [49] 曹乐薇.自噬与甲状腺癌[J].中国医师杂志, 2016, 18(6):950-953. DOI:10.3760/cma.j.issn. 1008-1372. 2016.06.049.
Cao LW. Autophagy and thyroid cancer[J]. J Chin Phys, 2016, 18(6):950-953. doi: 10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2016.06.049[50] Lin CI, Whang EE, Lorch JH, et al. Autophagic activation potentiates the antiproliferative effects of tyrosine kinase inhibitors in medullary thyroid cancer[J]. Surgery, 2012, 152(6):1142-1149. DOI:10.1016/j.surg. 2012.08.016.