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甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的病理分型，约占所有甲状腺癌的80%。其中肿瘤最大直径≤1.0 cm的PTC称为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。近几十年来，PTMC的发病率有所增加[2-4]。这与近年来医疗水平的提高、人们健康体检观念的增强及超声新技术等检查技术的应用密不可分。与乳头状非微小癌相比，大部分PTMC发病隐匿且疾病进展缓慢，对其进行临床干预的必要性仍然存在争议。我们通过对来我科接受放射性核素131I治疗的369例甲状腺全切术后的PTC患者进行回顾性分析，分别比较PTMC与PTC患者的临床特点及预后，为患者制定个体化治疗方案提供一定的临床依据。
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回顾性分析2011年至2017年在我科接受131I治疗的369例PTC患者的资料，所有患者均行了甲状腺全切术，其中194例为PTMC患者（PTMC组，病理证实肿瘤直径≤1.0 cm），其中男性44例、女性150例，平均年龄为（47.17±10.78）岁；其余175例为PTC患者（PTC组，病理证实肿瘤直径>1.0 cm），其中男性49例、女性126例，平均年龄为（45.81±12.51）岁；两组间年龄（t=1.770，P=0.183）及性别比例构成（χ2=1.381，P=0.280）差异无统计学意义。治疗后均规律服用左甲状腺素钠片纠正甲状腺功能减退症及抑制TSH治疗，并随访6个月及以上，研究两组患者的预后情况。所有患者均于检查前签署了知情同意书。
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纳入标准：甲状腺全切术后病理诊断为PTC；心肺功能、血常规、血糖及肝肾功能等未见明显异常。排除标准：伴有其他系统严重疾病，术后严重并发症者。
分析不同组别患者病灶数量、累及腺叶、是否有包膜侵犯、颈部淋巴结转移、远处转移及是否合并其他甲状腺良性疾病（Graves病、桥本氏甲状腺炎、结节性甲状腺肿）的情况。分析两组患者的临床特点，评估患者一般情况，根据《131I治疗分化型甲状腺癌指南》[5]确定服用131I的剂量，一般清甲的131I剂量为2.96~3.70 GBq；对于颈部残留手术未切除的分化型甲状腺癌组织、伴发颈部淋巴结或远处转移但无法手术或患者拒绝手术的、甲状腺全切术后不明原因血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）尤其是刺激性Tg水平升高者，口服131I的剂量为3.70~7.40 GBq；对于青少年、育龄妇女、高龄患者和肾脏功能轻中度受损的患者，口服131I的剂量为1.11~3.70 GBq。服131I后2~10 d行131I全身SPECT扫描。
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疗效评价可分为临床缓解和未达到临床缓解两种。临床缓解：①没有肿瘤存在的临床证据；②没有肿瘤存在的影像学证据；③131I全身扫描没有发现甲状腺床和床外组织131I摄取；④在无抗Tg抗体干扰时，甲状腺激素抑制治疗的情况下测不到血清Tg，TSH刺激情况下Tg <1 μg/L。未达到临床缓解：不符合以上4项中的任意一项。
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采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。对于计数资料，采用卡方检验来进行临床特点比较；对于计量资料，以均数±标准差表示，符合正态分布的进行方差齐性检验，方差齐者应用两组独立样本资料t检验，方差不齐者应用Mann-Whitney U检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
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在各项计数资料中，PTMC组患者病灶发生在单叶的比例明显高于PTC组，两者间的差异有统计学意义（χ2=45.94，P=0.00）；PTMC组患者病灶发生腺叶外浸润的比例明显低于PTC组，两者间的差异有统计学意义（χ2=11.22，P =0.00）。PTMC组患者病灶发生颈部淋巴结转移及中央区淋巴结转移的比例明显低于PTC组，两者间的差异有统计学意义（χ2=44.23、23.56，P =0.00）；在计量资料中，PTMC组中平均转移淋巴结数量为（1.49±2.26）个，明显少于PTC组的（2.94±3.43）个，差异有统计学意义（t＝2.37，P= 0.03）；PTMC组患者合并桥本氏甲状腺炎的比例明显高于PTC组，两者间的差异有统计学意义（χ2=9.08，P=0.00）。2组患者发生远处转移的情况差异无统计学意义(χ2=0.65，P>0.05)。2组患者单灶发病率及合并甲状腺功能亢进症和结节性甲状腺肿等良性疾病的情况差异无统计学意义（χ2=0.66、0.99、0.65，均P>0.05）（表 1）。
组别 例数 包膜侵犯 病灶数量 累及腺叶 颈部淋巴结转移 中央区淋巴结转移 远处转移 合并Graves病 合并桥本氏甲状腺炎 合并桥本氏甲状腺肿 单个 多个 单叶肿瘤 双叶肿瘤 PTMC组 194 52 74 120 96 98 52 97 4 8 44 89 (26.80%) (38.14%) (61.86%) (49.48%) (50.52%) (26.80%) (50.00%) (2.06%) (4.12%) (22.68%) (45.88%) PTC组 175 76 74 101 29 146 76 131 6 4 19 73 (43.43%) (42.29%) (57.71%) (16.57%) (83.43%) (43.43%) (74.86%) (3.43%) (2.29%) (10.86%) (41.71%) χ2值或t值 11.22 0.66 0.66 45.94 45.94 44.23 23.56 0.65 0.99 9.08 0.65 P值 0.00 0.46 0.46 0.00 0.00 0.00 0.00 0.53 0.34 0.00 0.46 注：表中，PTMC:甲状腺微小乳头状癌；PTC:甲状腺乳头状癌(除甲状腺微小乳头状癌以外) 表 1 PTMC和PTC患者的临床资料(例）
Table 1. Clinical features of PTMC patients and PTC patients (case)
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2组共197（53.39%）例患者经过治疗后达到临床缓解，其中PTMC组有67.53%（131/194）患者治疗后达到临床缓解，高于PTC组的37.71%（66/175），差异有统计学意义（χ2=33.96，P=0.00）。首次治疗后即达到临床缓解的有102例（51.78%），平均年龄为（46.26±10.56）岁，其中PTMC组有74例，占PTMC组达到缓解总例数的56.49%，PTC组有28例，占PTC组达到缓解总例数的42.42%，分析比较PTMC组和PTC组各自经首次治疗即达到临床缓解的病例特点，两组间差异无统计学意义（χ2=3.18，P>0.05）（表 2）。
组别 达到临床缓解 经1次l3lI治疗即达到临床缓解 经多次131I治疗达到临床缓解 PTMC 131(67.53%) 74(56.49%) 57(43.51%) PTC 66(37.71%) 28(42.42%) 38(57.58%) 总数 197(53.39%) 102(51.78%) 95(48.22%) 注：表中，PTMC:甲状腺微小乳头状癌；PTC:甲状腺乳头状癌(除甲状腺微小乳头状癌以外)。 表 2 PTMC和PTC患者疾病缓解特点分析[(例)%]
Table 2. Remission features of PTMC patients and PTC patients[(case)%]
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近年来，甲状腺癌的发病率迅速升高，其中PTC是最常见的甲状腺癌病理组织类型[5]。根据世界卫生组织的定义，PTMC是指肿瘤直径≤1.0 cm的PTC[6]。有报道显示，尸检发现的PTMC发生率比显性甲状腺癌高100~1000倍，综合尸检及术后病理结果，估计1/3的成人甲状腺癌为微小癌[7]。PTMC的临床特点为原发肿瘤隐匿，患者常无任何不适，甲状腺激素水平多正常，常于体检时或其他甲状腺疾病切除的标本中偶然被发现。
本研究以肿瘤直径为分组依据，将369例病例分为PTMC和PTC（除外PTMC）两组，回顾性分析了两组的临床特点。虽然有学者认为，PTC颈部淋巴结转移与肿瘤原发病灶大小无关[8]，但笔者统计了两组患者淋巴结转移的比例及数量，结果显示PTMC组患者发生淋巴结转移和中央区淋巴结转移的例数均低于PTC组患者，且转移的淋巴结数量更少。这与Park等[9]的研究结果吻合，他认为随着肿瘤原发病灶直径的增大，发生颈部淋巴结转移的可能性也相应增大。在本研究中我们发现PTMC组患者大多单叶发病且更少发生包膜侵犯，与国外相关报道PTMC比一般的PTC侵袭程度低且浸润范围小的研究结果一致[10]。
在本研究中，PTMC组有22.68%（44/195）的患者合并桥本氏甲状腺炎，明显高于PTC组的10.86%（19/175），而两组患者合并毒性弥漫性甲状腺肿和结节性甲状腺肿等良性疾病的情况未见明显差异。研究者Kim等[11]发现，合并桥本氏甲状腺炎的PTC有更低的复发率，但桥本氏甲状腺炎不是影响PTC术后复发的危险因素。而Jeong等[12]对PTC合并桥本氏甲状腺炎临床特点和预后进行总结发现，合并桥本氏甲状腺炎不是PTC独立的预后因素。目前甲状腺良性疾病在PTC发生、发展中的作用众说纷纭，但是根据本研究的结果和相关报道[13]，合并桥本氏甲状腺炎可能是其中一个保护因素。
相比PTC，PTMC具有相对不活跃、临床预后好的特性。但近些年发现，部分PTMC具有一定的侵袭性，能引起局部复发和颈部淋巴结转移，复发率可达10%[14]。有学者认为微小癌的基因表达演变与肿瘤直径＞1.0 cm的乳头状癌并无差异，PTMC是甲状腺癌的早期阶段。而不应被简单地认为是一种惰性的甲状腺癌[15]。对于部分高危的PTMC术后患者应该考虑使用大剂量131I进行清甲、清灶治疗。尤其是对于多灶性PTMC患者及伴有颈部淋巴结转移或远处转移的患者，131I治疗可以清除隐匿性病灶并对分化性转移灶进行治疗[16]。
综上所述，PTMC患者的临床特点不同于PTC，其病灶较为局限，更少发生淋巴结转移且发生转移的淋巴结数量更少，更多的PTMC合并桥本氏甲状腺炎。在经过大剂量131I治疗后，PTMC组较PTC组有更多的患者达到临床缓解，但治疗次数没有明显差异。PTMC并不等同于低危癌，相当一部分的PTMC需要进行131I治疗，并且其治疗剂量及治疗方案与PTC没有明显的区别。而两组患者的性别、年龄、发生远处转移及合并毒性弥漫性甲状腺肿和结节性甲状腺肿等良性疾病的情况未见明显差异，可能原因是两组患者病例数较少，还需要在今后的研究中增加患者例数。本研究同时也有其他一些局限性，作为回顾性研究患者来源有限；随访时间较短，对预后情况体现不全面。即便是PTMC，在临床工作中也不应忽视，长期的随访观察仍是必要的，以期在患者预后及生存期方面进行有意义的前瞻性研究。在临床工作中，针对不同大小的肿瘤应制定个体化的治疗方案，从而达到更好的治疗效果及预后。
甲状腺微小乳头状癌与乳头状非微小癌的临床特点及131I疗效的比较研究
Clinical characteristics and 131I efficacy of papillary thyroid microcarcinoma and papillary thyroid non-micro carcinoma
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摘要:
目的研究比较甲状腺微小乳头状癌（PTMC）和除PTMC以外的甲状腺乳头状癌（PTC）的临床特点及131I疗效。 方法将369例行甲状腺全切术后拟行131I治疗的PTC患者，按照肿瘤直径分为PTMC组（≤ 1.0 cm）和PTC组（>1.0 cm）。回顾性分析两组患者的临床资料并评估患者的预后，应用SPSS22.0统计软件对结果进行t检验和卡方检验统计分析。 结果PTMC组发生淋巴结转移和中央区淋巴结转移的患者比例均低于PTC组，且转移的淋巴结数量更少，差异有统计学意义（χ2=44.23、23.56、42.80，均P<0.05）。与PTC组相比，PTMC组患者大多单叶发病（χ2=45.94，P<0.05）且更少发生包膜侵犯（χ2=11.22，P<0.05），PTMC组有更多的患者合并桥本氏甲状腺炎，两者间的差异有统计学意义（χ2=9.08，P<0.05）。2组患者发生远处转移及合并毒性弥漫性甲状腺肿和结节性甲状腺肿等良性疾病的情况之间的差异无统计学意义（χ2=8.09、2.16、0.21，均P>0.05）。2组共197例患者经过治疗达到临床缓解，其中PTMC组患者治疗后的缓解率（67.53%）高于PTC组（37.71%）。197例达到临床缓解的患者中有102例经首次治疗即达到临床缓解。虽然PTMC组经首次治疗即达到临床缓解的患者多于PTC组，但两组间差异无统计学意义（χ2=3.18，P>0.05）。 结论PTMC患者的临床特点不同于乳头状非微小癌患者，经131I治疗后PTMC总体治愈率更高。在临床工作中，建议对PTMC患者制定个体化的治疗方案，从而达到更好的治疗效果及预后。 Abstract:ObjectiveTo compare the clinical features and 131I efficacy of papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) and papillary thyroid carcinoma (PTC) except for PTMC. MethodsPTC patients who were undergoing 131I treatment after total thyroidectomy were divided into the PTMC group (≤ 1.0 cm) and the papillary non-microcarcinoma group (>1.0 cm) according to tumor diameter. The clinical data of both groups were retrospectively analyzed, and the prognoses of the patients were evaluated. The statistical software SPSS Statistics 22.0 was used to analyze the results via t test and chi-squared (χ2) test. ResultsThe proportion of patients with lymph node and central lymph node metastases in the PTMC group was lower than that in the PTC group. The number of metastatic lymph nodes was less, and the difference was statistically significant (χ2=44.23, 23.56, 42.80, all P<0.05). Most of the patients in the PTMC group demonstrated unilateral morbidity (χ2=45.94, P<0.05) and less extranodal infiltrations (χ2=11.22, P<0.05) compared with the patients in the PTC group. The PTMC group included more patients with Hashimoto's thyroiditis than the PTC group, and the difference between the two groups was statistically significant (χ2=9.08, P<0.05). No significant difference was observed between the two groups with regard to the occurrence of distant metastases and benign diseases, such as diffuse toxic goiter and nodular goiter (χ2=2.16, 0.21, both P>0.05). A total of 197 patients in the two groups achieved clinical remission after treatment. The remission rate in the PTMC group was higher than that in the PTC group. Among the 197 clinical remission cases, 102 patients achieved clinical remission after the first treatment. Although more patients achieved clinical remission in the PTMC group than in the PTC group after the first treatment, no significant difference was noted between the two groups (χ2=3.18, P>0.05). ConclusionsThe clinical features of PTMC patients differ from those of PTC patients. The overall cure rate of PTMC after 131I treatment is higher than that of PTC. The development of individualized treatment plans for PTMC patients is recommended to achieve good therapeutic effect and prognosis. -
表 1 PTMC和PTC患者的临床资料(例）
Table 1. Clinical features of PTMC patients and PTC patients (case)
组别 例数 包膜侵犯 病灶数量 累及腺叶 颈部淋巴结转移 中央区淋巴结转移 远处转移 合并Graves病 合并桥本氏甲状腺炎 合并桥本氏甲状腺肿 单个 多个 单叶肿瘤 双叶肿瘤 PTMC组 194 52 74 120 96 98 52 97 4 8 44 89 (26.80%) (38.14%) (61.86%) (49.48%) (50.52%) (26.80%) (50.00%) (2.06%) (4.12%) (22.68%) (45.88%) PTC组 175 76 74 101 29 146 76 131 6 4 19 73 (43.43%) (42.29%) (57.71%) (16.57%) (83.43%) (43.43%) (74.86%) (3.43%) (2.29%) (10.86%) (41.71%) χ2值或t值 11.22 0.66 0.66 45.94 45.94 44.23 23.56 0.65 0.99 9.08 0.65 P值 0.00 0.46 0.46 0.00 0.00 0.00 0.00 0.53 0.34 0.00 0.46 注：表中，PTMC:甲状腺微小乳头状癌；PTC:甲状腺乳头状癌(除甲状腺微小乳头状癌以外) 
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表 2 PTMC和PTC患者疾病缓解特点分析[(例)%]
Table 2. Remission features of PTMC patients and PTC patients[(case)%]
组别 达到临床缓解 经1次l3lI治疗即达到临床缓解 经多次131I治疗达到临床缓解 PTMC 131(67.53%) 74(56.49%) 57(43.51%) PTC 66(37.71%) 28(42.42%) 38(57.58%) 总数 197(53.39%) 102(51.78%) 95(48.22%) 注：表中，PTMC:甲状腺微小乳头状癌；PTC:甲状腺乳头状癌(除甲状腺微小乳头状癌以外)。
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