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小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占全部肺癌的13%~20%[1],其倍增时间短,生长迅速且早期易出现血运转移,恶性程度高,治疗后易复发和出现远处转移。70%的SCLC患者初诊时已处于广泛期(extensive stage,ES)[2-3],包括处于2009年第7版美国癌症联合委员会分期中的Ⅳ期或是多发肺内转移结节和(或)肿瘤病灶[4]。ES-SCLC的标准治疗方法为基于铂类的全身化疗,治疗后的中位生存时间仅为8~10个月,更大强度的化疗方案并未改善其生存状况[4-6]。而胸内肿瘤进展是ES-SCLC患者死亡的主要原因,化疗后仍有75%~90%的患者胸内有残存病灶,其中近90%的患者胸内病灶在1年之内发生进展[7]。笔者回顾性分析327例ES-SCLC患者,对比有无胸部放疗(thoracic radiation therapy,TRT)患者的临床资料,探讨胸部精确放疗可否提高ES-SCLC患者化疗后的疗效。
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① 经细胞学或病理学证实为SCLC;②治疗前均有完善的头部MRI、颈部和腹部B超或CT、胸部CT、全身骨扫描分期检查资料,按照第7版美国癌症联合委员会肺癌的分期诊断标准符合ES-SCLC;③患者在中国医学科学院肿瘤医院接受首程至少4周期的含铂类化疗,疗效评价无疾病进展[完全缓解(complete response,CR)+部分缓解(partial response,PR)+疾病稳定(stable disease,SD)];④TRT患者在中国医学科学院肿瘤医院放疗科进行调强放疗。
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① 其他部位恶性肿瘤病史(既往或同时),不包括可治愈的非黑色素瘤性皮肤癌和子宫颈原位癌;②未控的心脏疾病或者近6个月内发生过心肌梗死;③有精神疾病史;④处于妊娠、哺乳期;⑤有未控制的糖尿病、高血压;⑥间质性肺炎或活动期肺纤维化;⑦活动性感染。
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中国医学科学院肿瘤医院2007年1月至2012年12月收治的ES-SCLC患者中,符合入组标准的患者327例,其中失访16例,随访率为95.1%。所有患者或其家属均于治疗前签署了知情同意书。所有患者中男性256例、女性71例,年龄19~81岁,中位年龄60岁。初诊时伴脑转移的患者46例(14.1%),肝脏转移84例(25.7%),骨转移90例(27.5%),恶性胸腔积液95例(29.1%),颈部淋巴结转移75例(22.9%),肾上腺转移50例(15.3%),肺内转移53例(16.2%),腹腔转移51例(15.6%)。根据化疗后是否行胸部调强放疗,将327例入组患者分为化放疗组(化疗+TRT)和单纯化疗组,其中化放疗组130例,单纯化疗组197例,两组患者的一般临床资料见表 1。化放疗组的女性比例稍高(χ2=4.539,P=0.040),吸烟的患者更少(χ2=5.464,P=0.027),初诊时转移器官数≥3的患者更少(χ2=43.480,P < 0.001),化疗后达PR以上疗效的患者比例更高(χ2=4.651,P=0.038),其余一般临床资料差异无统计学意义(χ2=0.234~3.702,P>0.05)。
临床因素 总例数 化放疗组 单纯化疗组 χ2值 P值 性别 男 256 94 162 4.539 0.040 女 71 36 35 年龄(岁) < 65 229 93 136 0.234 0.712 ≥65 98 37 61 KPS评分 < 80 42 11 31 3.702 0.063 ≥80 285 119 166 吸烟 否 83 42 41 5.464 0.027 是 244 88 156 T分期 T1 16 9 7 2.794 0.593 T2 101 36 65 T3 85 36 49 T4 99 39 60 Tx 26 16 10 N分期 N0 14 6 8 3.163 0.367 N1 16 4 12 N2 128 57 71 N3 169 63 106 初诊时脑转移 无 281 115 166 1.142 0.331 有 46 15 31 初诊时转移器官数 < 3 253 125 128 43.480 < 0.001 ≥3 74 5 69 化疗周期数 ≤6 306 123 183 0.386 0.648 >6 21 7 14 化疗疗效 CR+PR 257 110 147 4.651 0.038 SD 70 20 50 注:表中,KPS:卡氏功能状态;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定。 表 1 化放疗组和单纯化疗组广泛期小细胞肺癌患者的一般临床资料比较
Table 1. Comparison of the general clinical data between the patients with extensive-stage small cell lung cancer of thoracic radiation therapy and non-thoracic radiation therapy groups
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患者均先行不少于4周期的化疗。化疗采用基于铂类的方案,以依托泊苷+顺铂(EP)、卡铂+依托泊苷(CE)的治疗方案为主。每21 d为1个周期,中位化疗周期数为5个周期。化疗开始日期距TRT开始日期的中位值为4.5个月。
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患者取仰卧位,面罩或体膜固定身体,CT扫描范围为颅底至腰2椎体水平,扫描层距5 mm。采用Pinnacle TPS软件(飞利浦,pinnacle 7.4f,荷兰)进行放疗靶区勾画及计划设计。靶区勾画综合化疗前、后影像学资料,大体肿瘤体积为化疗后影像学可见的原发灶,转移淋巴结为化疗前影像学可见转移淋巴结。临床靶体积为大体肿瘤体积外扩5~8 mm并包括化疗前转移淋巴结的受侵范围。中心型肺癌临床靶体积需包括原发灶放疗前生长部位的支气管。计划靶体积为临床靶体积外扩5 mm形成。计划靶体积平均处方剂量为56 Gy(32~67 Gy),剂量分割为1.8~2.3 Gy/次,1次/d,5次/周。处方剂量至少覆盖95%的计划靶体积,且热点最高剂量限制在处方剂量的107%以内,脊髓最大剂量限制为≤45 Gy。使用调强放疗技术进行计划设计。射线选择6 MV X线,通过Pinnacle TPS软件获得剂量体积直方图等相关物理学参数。
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共35例患者行预防性全脑照射,采用全颅左右对穿野的二维常规放疗技术,处方剂量为25 Gy(2.5 Gy/次,共10次)。
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共84例患者进行了脑部转移灶放疗,采用全颅左右对穿野的二维常规放疗技术,处方剂量为30 Gy(3 Gy/次,共10次)或37.5 Gy(2.5 Gy/次,共15次)。
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近期疗效评价按RECIST1.1标准(实体瘤的疗效评价标准1.1版本),分为CR、PR、SD和疾病进展。对于患者不可测量的病灶(如骨转移、恶性胸腔或心包积液等),疗效评价时一般不作为靶病灶参与评价,仅在提示明确的病灶病情进展时参与疗效评价(如骨转移骨痛明显加重、发生压缩骨折,心包积液或胸腔积液明显增多)。急性不良反应评价根据CTCAE 3.0标准(通用不良反应术语标准3.0版本),主要记录血液学改变、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎等。晚期不良反应评价根据RTOG(放射肿瘤协作组)晚期放射损伤分级标准评价。
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首程治疗结束后,2年内每2个月检查1次颈部和腹部B超或CT、胸部CT,2年后每3个月检查1次,5年后每1年检查1次。每半年检查1次头部MRI,每1年检查1次全身骨扫描。
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采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用卡方检验,采用Log Rank法进行单因素预后分析,Cox回归模型进行多因素预后分析。生存分析采用Kaplan-Meier法,组间生存率比较采用Log Rank检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
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截至2017年1月31日,存活患者的中位随访时间为69个月(41.1~118.1个月),全组患者中位生存时间为13.7个月。全组患者的2年、3年、5年总生存率(overall survival,OS)分别为24.2%、15.6%、9.8%(图 1)。全组患者的中位PFS为9.3个月(图 2)。
图 1 327例广泛期小细胞肺癌患者综合治疗后的总生存率曲线
Figure 1. Overall survival curve of 327 patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with chemotherapy combined with or without thoracic radiation therapy
图 2 327例广泛期小细胞肺癌患者综合治疗后的无进展生存率曲线
Figure 2. Progression-free survival curve of 327 patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with chemotherapy combined with or without thoracic radiation therapy
在全组患者中对与OS相关的多项临床因素(包括性别、年龄、卡氏功能状态评分、吸烟史、T分期、N分期、初诊时脑转移状态、初诊时转移器官数、化疗周期数、化疗疗效、是否脑预防照射、是否TRT)进行单因素分析,结果显示男性、化疗未达PR、未行脑预防照射、未行TRT是显著影响OS的不良预后因素(表 2)。
临床因素 例数 中位生存时间/月 5年OS/% χ2值 P值 性别 男 256 13.3 7.5 4.410 0.036 女 71 18.0 18.1 年龄(岁) < 65 229 14.2 11.2 1.510 0.219 ≥65 98 13.3 6.5 KPS评分 < 80 42 12.7 4.9 3.363 0.067 ≥80 285 13.8 10.5 吸烟 否 83 14.3 14.9 1.003 0.316 是 244 13.4 7.8 T分期 T1 16 12.7 12.5 3.550 0.470 T2 101 14.2 7.6 T3 85 14.1 14.1 T4 99 13.7 10.8 Tx 26 10.9 0.0 N分期 N0 14 13.1 22.6 2.140 0.543 N1 16 16.0 18.8 N2 128 13.5 9.9 N3 169 13.5 8.3 初诊时脑转移 无 281 13.7 10.2 0.667 0.414 有 46 14.2 7.3 初诊时转移器官数 < 3 253 14.1 11.2 3.520 0.061 ≥3 74 11.7 4.9 化疗周期数 ≤6 306 13.5 9.5 1.806 0.179 >6 21 22.4 14.3 化疗疗效 CR+PR 257 15.0 12.1 18.490 < 0.001 SD 70 10.5 1.5 脑预防照射 是 35 32.5 35.6 28.990 < 0.001 否 292 13.1 6.5 胸部放疗 是 130 20.0 3.5 50.060 < 0.001 否 197 11.4 18.8 注:表中,OS:总生存率;KPS:卡氏功能状态;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定。 表 2 327例化疗后无进展的广泛期小细胞肺癌患者单因素预后分析结果
Table 2. Univariate analysis for overall survival of 327 extensive-stage small cell lung cancer patients reaching complete response+partial response+stable disease after chemotherapy
多因素分析结果显示化疗周期数、化疗疗效、脑预防照射及TRT是与OS相关的独立预后因素(表 3)。
影响因素 偏回归系数 偏回归系数标准误 Wald P值 OR值 OR值95%CI 性别 -0.301 0.207 2.122 0.145 0.740 0.494~1.110 年龄 -0.038 0.134 0.081 0.776 1.039 0.799~1.351 KPS评分 -0.081 0.176 0.210 0.647 0.923 0.654~1.302 吸烟 -0.299 0.192 2.425 0.119 0.742 0.509~1.080 T分期 -0.006 0.059 0.011 0.916 0.994 0.885~1.116 N分期 -0.140 0.083 2.856 0.091 1.15 0.978~1.352 初诊时脑转移 -0.112 0.183 0.377 0.539 1.119 0.782~1.602 初诊时转移器 官数 -0.250 0.160 2.448 0.118 0.779 0.569~1.065 化疗周期数 -0.469 0.235 3.970 0.046 0.626 0.394~0.992 化疗疗效 -0.674 0.151 20.019 0.000 1.963 1.461~2.637 脑预防照射 -0.723 0.241 9.033 0.003 0.485 0.303~0.778 胸部放疗 -0.725 0.147 24.281 0.000 0.484 0.363~0.646 注:表中,KPS:卡氏功能状态。 表 3 327例化疗后无进展的广泛期小细胞肺癌患者Cox模型多因素预后分析结果
Table 3. Multivariate analysis for overall survival of 327 patients with extensive-stage small cell lung cancer reaching complete response+partial response+stable disease after chemotherapy
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化放疗组的中位生存时间以及2年、3年、5年OS分别为20.0个月、42.5%、27.8%、18.8%,单纯化疗组分别为11.4个月、11.6%、6.6%、3.5%,两组比较差异有统计学意义(χ2=50.730,P < 0.001);化放疗组的中位PFS为10.8个月,单纯化疗组为7.7个月,两组比较差异有统计学意义(χ2=27.530,P < 0.001)。化放疗组的OS和PFS均显著高于单纯化疗组(图 3、图 4)。
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化疗后疗效评价为CR+PR的患者中,化放疗组的中位生存时间和中位PFS显著高于单纯化疗组,分别为20.2个月vs. 12.7个月(χ2=34.280,P < 0.001)和11.2个月vs. 9.1个月(χ2=12.590,P < 0.001),差异有统计学意义;化疗后疗效评价为SD的患者中,化放疗组和单纯化疗组的中位生存时间和中位PFS分别为17.6个月vs. 8.7个月(χ2=15.910,P < 0.001)和9.3个月vs. 5.7个月(χ2=10.590,P=0.001),差异有统计学意义。
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初诊时即出现脑转移的患者有46例(14.1%),与初诊无脑转移患者相比,2年、3年、5年OS分别为:21.8% vs. 24.6%、12.1% vs. 16.1%、7.3% vs. 10.2%,差异无统计学意义(χ2=0.279,P=0.597);PFS分别为:9.9% vs. 11.7%、4.9% vs. 8.3%、2.5% vs. 5.3%,差异无统计学意义(χ2=0.408,P=0.523)。
无论初诊是否有脑转移,化疗后行TRT均能显著提高生存率。无脑转移患者在化放疗组的中位生存时间为20.1个月,明显高于单纯化疗组患者(11.2个月),差异有统计学意义(χ2=42.560,P < 0.001);有脑转移患者在化放疗组的中位生存时间为20.0个月,明显高于单纯化疗组患者(11.5个月),差异有统计学意义(χ2=6.510,P=0.011)。
无脑转移的患者中,化疗后行TRT能显著提高中位PFS(11.1个月vs. 7.9个月,χ2=21.120,P < 0.001);但有脑转移患者行TRT不能显著提高中位PFS(9.5个月vs. 7.0个月,χ2=0.567,P=0.451)。
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全组患者中疾病进展275例(84.1%),其中局部区域进展、远处进展、局部区域和远处同时进展分别为159例(48.6%)、101例(30.9%)和15例(4.6%),包括化放疗组的22例(16.9%)、66例(50.8%)和3例(2.3%)以及单纯化疗组的137例(69.5%)、35例(17.8%)和12例(6.1%)。化放疗组的局部区域复发率为19.2%,而单纯化疗组患者的局部区域复发率为75.6%,TRT大大降低了局部区域复发率,两者间差异有统计学意义(χ2=100.080,P=0.001)。
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化放疗组在放疗后有46例患者出现3级以上血液学毒性,发生率为35.4%(46/130);单纯化疗组有63例患者出现3级以上血液学毒性,发生率为31.9%(63/197),两组间差异无统计学意义(χ2=0.409,P=0.550)。放疗的加入并未明显增加化疗后的血液学毒性。放疗相关不良反应主要表现为放射性肺炎和放射性食管炎,化放疗组≥2级的放射性肺炎和放射性食管炎的发生率分别为28.5%(37/130)和12.3%(16/130)。
327例广泛期小细胞肺癌综合治疗的疗效分析
Clinical outcomes of 327 patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with chemotherapy combined with or without thoracic radiation therapy
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摘要:
目的比较广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)化疗后加或不加胸部放疗的疗效,为ES-SCLC患者的综合治疗提供依据。 方法回顾性分析2007年至2012年接受化疗±胸部放疗的327例初治ES-SCLC患者资料。其中,130例(39.8%)患者进行了胸部放疗(化放疗组),197例(60.2%)接受单纯化疗(单纯化疗组)。化疗方案以EP(依托泊苷+顺铂)、CE(卡铂+依托泊苷)方案为主,胸部放疗采用调强放射治疗,放疗剂量为32~67 Gy。采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log Rank法进行单因素预后分析,Cox回归模型进行多因素预后分析。 结果全组随访率为95.1%。化疗后达完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)者分别占2.5%、76.1%和21.4%。全组中位生存时间为13.7个月,中位无进展生存时间(PFS)为9.3个月。化放疗组的生存时间和PFS均显著提高,中位生存时间为20.0个月,中位PFS为10.8个月,而单纯化疗组分别为11.4个月和7.7个月。化放疗组的2年、3年、5年总生存率(OS)分别为42.5%、27.8%、18.8%,而单纯化疗组分别为11.6%、6.6%、3.5%(χ2=50.730,P < 0.001)。亚组分析结果显示,按初诊脑转移状态和化疗疗效(CR+PR、SD)分层,胸部放疗均能显著提高OS,但不能延长初诊有脑转移的患者的PFS。胸部放疗能显著降低化放疗组的局部区域复发率至19.2%,而单纯化疗组为75.6%(χ2=100.080,P < 0.001)。 结论对于化疗后无进展的ES-SCLC,胸部放疗可提高局部控制率,延长患者的总生存时间和PFS。 Abstract:ObjectiveTo evaluate the influence of thoracic radiation therapy (TRT) on the survival of patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) after chemotherapy. MethodsA retrospective review was conducted on patients with ES-SCLC who received chemotherapy±TRT from January 2007 to December 2012. Most patients received initial chemotherapy with carboplatin plus etoposide or chemotherapy with cisplatin plus etoposide. A total of 130 cases of patients (39.8%) underwent TRT. TRT was performed through intensive modified radiotherapy. The median thoracic radiation dose was 56 Gy(32-67 Gy), with 1.8-2.3 Gy per fractions. The Kaplan-Meier, Log Rank test, and Cox regression were used for survival analysis and identification of prognostic factors. Statistically significant difference was set at P < 0.05. ResultsOverall, 327 consecutive patients were enrolled. The follow-up rate was 95.1%. Patients reaching complete response(CR), partial response(PR), and stable disease(SD) after chemotherapy accounted for 2.4%, 76.1%, and 21.4%, respectively. The median follow-up time for survival patients was 69 months. The median overall survival (OS) of the whole group was 13.7 months, and the median progression-free survival(PFS) was 9.3 months. These results showed that TRT significantly improved the OS and PFS of patients. The median OS was 20.0 and 11.4 months in the TRT and non-TRT groups, respectively. Correspondingly, their median PFS was 10.8 and 7.7 months, respectively. The two-, three-, and five-year OS were 42.5%, 27.8%, and 18.8% in the TRT group and 11.6%, 6.6%, and 3.5% in the non-TRT group, respectively(χ2=50.730, P < 0.001). Stratified analysis indicated that TRT can increase the OS in all the subgroups when the participants were divided according to different brain metastasis statuses and responses after chemotherapy(CR+PR, SD). However, TRT cannot improve the PFS of patients with brain metastasis. TRT can significantly decrease the locoregional recurrence rate to 19.2% and that of the non-TRT group was approximately 75.6%(χ2=100.080, P < 0.001). ConclusionTRT can significantly improve the OS and PFS and decrease the locoregional recurrence rate in all patients with ES-SCLC with different brain metastasis statuses and responses after chemotherapy. -
Key words:
- Lung neoplasms /
- Carcinoma, small cell /
- Radiotherapy /
- Chemotherapy /
- Currative effect
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表 1 化放疗组和单纯化疗组广泛期小细胞肺癌患者的一般临床资料比较
Table 1. Comparison of the general clinical data between the patients with extensive-stage small cell lung cancer of thoracic radiation therapy and non-thoracic radiation therapy groups
临床因素 总例数 化放疗组 单纯化疗组 χ2值 P值 性别 男 256 94 162 4.539 0.040 女 71 36 35 年龄(岁) < 65 229 93 136 0.234 0.712 ≥65 98 37 61 KPS评分 < 80 42 11 31 3.702 0.063 ≥80 285 119 166 吸烟 否 83 42 41 5.464 0.027 是 244 88 156 T分期 T1 16 9 7 2.794 0.593 T2 101 36 65 T3 85 36 49 T4 99 39 60 Tx 26 16 10 N分期 N0 14 6 8 3.163 0.367 N1 16 4 12 N2 128 57 71 N3 169 63 106 初诊时脑转移 无 281 115 166 1.142 0.331 有 46 15 31 初诊时转移器官数 < 3 253 125 128 43.480 < 0.001 ≥3 74 5 69 化疗周期数 ≤6 306 123 183 0.386 0.648 >6 21 7 14 化疗疗效 CR+PR 257 110 147 4.651 0.038 SD 70 20 50 注:表中,KPS:卡氏功能状态;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定。 表 2 327例化疗后无进展的广泛期小细胞肺癌患者单因素预后分析结果
Table 2. Univariate analysis for overall survival of 327 extensive-stage small cell lung cancer patients reaching complete response+partial response+stable disease after chemotherapy
临床因素 例数 中位生存时间/月 5年OS/% χ2值 P值 性别 男 256 13.3 7.5 4.410 0.036 女 71 18.0 18.1 年龄(岁) < 65 229 14.2 11.2 1.510 0.219 ≥65 98 13.3 6.5 KPS评分 < 80 42 12.7 4.9 3.363 0.067 ≥80 285 13.8 10.5 吸烟 否 83 14.3 14.9 1.003 0.316 是 244 13.4 7.8 T分期 T1 16 12.7 12.5 3.550 0.470 T2 101 14.2 7.6 T3 85 14.1 14.1 T4 99 13.7 10.8 Tx 26 10.9 0.0 N分期 N0 14 13.1 22.6 2.140 0.543 N1 16 16.0 18.8 N2 128 13.5 9.9 N3 169 13.5 8.3 初诊时脑转移 无 281 13.7 10.2 0.667 0.414 有 46 14.2 7.3 初诊时转移器官数 < 3 253 14.1 11.2 3.520 0.061 ≥3 74 11.7 4.9 化疗周期数 ≤6 306 13.5 9.5 1.806 0.179 >6 21 22.4 14.3 化疗疗效 CR+PR 257 15.0 12.1 18.490 < 0.001 SD 70 10.5 1.5 脑预防照射 是 35 32.5 35.6 28.990 < 0.001 否 292 13.1 6.5 胸部放疗 是 130 20.0 3.5 50.060 < 0.001 否 197 11.4 18.8 注:表中,OS:总生存率;KPS:卡氏功能状态;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定。 表 3 327例化疗后无进展的广泛期小细胞肺癌患者Cox模型多因素预后分析结果
Table 3. Multivariate analysis for overall survival of 327 patients with extensive-stage small cell lung cancer reaching complete response+partial response+stable disease after chemotherapy
影响因素 偏回归系数 偏回归系数标准误 Wald P值 OR值 OR值95%CI 性别 -0.301 0.207 2.122 0.145 0.740 0.494~1.110 年龄 -0.038 0.134 0.081 0.776 1.039 0.799~1.351 KPS评分 -0.081 0.176 0.210 0.647 0.923 0.654~1.302 吸烟 -0.299 0.192 2.425 0.119 0.742 0.509~1.080 T分期 -0.006 0.059 0.011 0.916 0.994 0.885~1.116 N分期 -0.140 0.083 2.856 0.091 1.15 0.978~1.352 初诊时脑转移 -0.112 0.183 0.377 0.539 1.119 0.782~1.602 初诊时转移器 官数 -0.250 0.160 2.448 0.118 0.779 0.569~1.065 化疗周期数 -0.469 0.235 3.970 0.046 0.626 0.394~0.992 化疗疗效 -0.674 0.151 20.019 0.000 1.963 1.461~2.637 脑预防照射 -0.723 0.241 9.033 0.003 0.485 0.303~0.778 胸部放疗 -0.725 0.147 24.281 0.000 0.484 0.363~0.646 注:表中,KPS:卡氏功能状态。 -
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