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子宫颈癌是在全球妇女中发病率仅次于乳腺癌的妇科恶性肿瘤[1-2],且多数患者就诊时已处于中晚期,体外照射联合腔内治疗是中晚期宫颈癌的经典放疗方法。IMRT因能给予靶区更好适形的剂量照射,减少周围正常组织的受量,被广泛应用于宫颈癌的盆腔外照射中[3-5]。近距离腔内放疗是中晚期根治性放疗中的一个重要组成部分,但在患者接受腔内后装照射时,因为肿瘤的解剖位置异常或消退不明显,导致腔内后装陡峭的剂量曲线并不能包绕整个靶区,或是患者因害怕后装带来的痛苦和恐惧,而抵触腔内治疗。在IMRT基础上对肿瘤进行同步推量调强放疗(simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy,SIB-IMRT),可以在给予盆腔较低剂量照射的同时,给予转移淋巴结、原发宫颈肿瘤及宫旁受浸组织高剂量照射,在不延长外照射治疗时间的前提下使肿瘤局部单次剂量和总剂量提高,从而有望减少腔内后装的应用次数,减轻患者对后装治疗的恐惧[6-7]。本研究回顾性分析277例中晚期宫颈癌患者资料,以IMRT作为对照,观察SIB-IMRT的不良反应和远期疗效,探讨SIB-IMRT治疗中晚期宫颈癌的安全性及可行性。
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2009年1月至2015年6月在我院肿瘤科接受根治性放疗同期化疗的中晚期宫颈癌患者,随访成功者277例,卡氏评分≥80,患者无明显放化疗禁忌,平均年龄(52.7±9.77)岁。按照国际妇产科联盟分期标准进行分期,Ⅱb期165例、Ⅲ期97例、Ⅳ期15例。277例患者中鳞癌262例、腺癌12例、腺鳞癌2例、宫颈小细胞癌1例。所有患者实行同步放化疗,其中70例行IMRT,207例行SIB-IMRT。化疗方案为铂类+紫杉醇类,放疗开始前使用紫杉醇类135 mg/m2(1次/d,第1天)+顺铂或奈达铂75 mg/m2(1次/d,第1天),诱导化疗一次。放疗正式开始后,使用顺铂或奈达铂40 mg/m2每周一次单药同步化疗,其中使用顺铂者79例,奈达铂者198例。本研究入组患者均签署知情同意书。两组不同放疗方式患者的一般临床资料分布与可比性见表 1。
临床因素 调强放疗 同步推量调强放疗 χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 年龄 ≤53岁 35 50.0 129 62.3 3.287 0.070 >53岁 35 50.0 78 37.7 临床分期 Ⅱb期 38 54.3 127 61.4 1.085 0.298 Ⅲ~Ⅳ期 32 45.7 80 38.6 病理类型 鳞癌 66 94.3 196 94.7 0.016 0.898 非鳞癌 4 5.7 11 5.3 治疗前淋巴结状态 阳性 18 25.7 60 29.0 0.277 0.599 阴性 52 74.3 147 71.0 化疗周期数 1~3个 25 35.7 71 34.3 0.046 0.830 4~6个 45 64.3 136 65.7 化疗方案 顺铂类 36 51.4 43 20.8 24.110 0.000 奈达铂类 34 48.6 164 79.2 表 1 277例中晚期宫颈癌患者的临床资料分组分布与比较
Table 1. Distribution and comparison of clinical data of 277 patients with advanced cervical cancer
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根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)62号报告,确定肿瘤靶区体积(gross tumor volume,GTV)为CT或MRI上的可见肿瘤,包括宫颈病灶及宫旁受浸范围,同步推量的靶区(GTV-SIB)定义为GTV减去浸及膀胱、直肠的肿瘤体积。临床靶区体积包括GTV外放0.5 cm的范围、阴道上段1/3、宫旁及相应淋巴结引流区(闭口、骶前、髂内外、髂总)。将临床靶区体积外放0.5 cm获得计划靶区体积(planning target volume,PTV)。所有患者遵医嘱于定位前1 h排空膀胱,并饮水500 mL。定位时均采用仰卧位,使用胸腹体膜固定。放疗计划由美国Varian公司eclipse10.0工作站制定,能量选择6 MV X射线。IMRT组及SIB-IMRT组患者采用七野均分等中心照射,照射角度为0°、50°、100°、150°、210°、260°、310°。两组计划的PTV单次处方剂量为1.8~2.0 Gy,照射25~28次,总剂量为50.0~50.4 Gy,PTV覆盖均达到95%。SIB-IMRT组中194例患者GTV(GTVtotal)单次处方剂量为2.0~2.1 Gy,照射28次,总剂量为56.0~58.0 Gy。SIB-IMRT组中另13例患者在GTV外缘向内缩1 cm的区域内,给予单次处方剂量2.0 Gy,总处方剂量56.0 Gy;而在靠近GTV中心区域(GTVcenter)给予高剂量照射(单次处方剂量2.3 Gy,总处方剂量64.0 Gy),从而形成GTV由外到内逐渐递增的剂量分布。危及器官的剂量设定为直肠V50<40%、膀胱V50<40%、小肠V50<10%、股骨头V50<5%。放疗计划传输到Varian 21EX加速器,使用Varian公司的OBI系统图像配准软件进行实时影像采集,完成精确摆位,每周一次,共5次。治疗前患者遵循与其定位时相同的膀胱充盈方法。患者自外照射3周后每周加1次后装治疗,A点(解剖位置位于宫颈口上2 cm,宫颈轴线旁2 cm)6.0 Gy/次。患者全盆腔(外照+后装)剂量以等效2.0 Gy(equivalent dose in 2.0 Gy fraction,EQD2)计算,公式如下:$EQD_{2}=n·d· \frac{{({\rm d}+α/β)}}{{(2+α/β)}}$。其中,肿瘤α/β=10.0 Gy,d为分次剂量,n为分次数,IMRT组患者接受4~5次后装治疗(此时A点EQD2=E外照+E后装=81.6~90.0 Gy,其中,E外照为49.6~50.0 Gy,E后装为32.0~40.0 Gy),SIB-IMRT组患者接受3~4次后装治疗(此时A点EQD2=E外照+E后装=80.0~90.0 Gy,其中,E外照为56.0~58.0 Gy,E后装为24.0~32.0 Gy)。
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(1)不良反应:急性期反应包括急性放射性膀胱炎、直肠炎及骨髓抑制;远期反应包括远期放射性膀胱炎、直肠炎、骨髓抑制、肠梗阻、下肢水肿、肾积水等。相关急慢性不良反应根据美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)分级标准记录。(2)生存情况:计算患者1年及3年总生存率(overall survival,OS)。
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使用SPSS22.0软件行Kaplan-Meier法计算患者OS;使用Cox法行患者生存多因素(包括患者年龄、分期、病理类型、治疗前淋巴结状态及化疗周期数)预后分析;对患者一般资料及不良反应的比较行χ2检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
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记录患者2级及以上急性与远期骨髓抑制、直肠炎、膀胱炎,结果详见表 2。IMRT组和SIB-IMRT组患者直肠及膀胱的急性毒性反应(χ2=0.306、0.971,P均 > 0.05)和远期毒性反应(χ2=0.014、0.381,P均 > 0.05)发生率的差异无统计学意义;SIB-IMRT组急性骨髓抑制发生率比IMRT组高,且差异有统计学意义(χ2=5.898,P < 0.05);两组患者的远期骨髓抑制、下肢水肿、肾积水及肠梗阻的发生率差异无统计学意义(χ2=2.259、0.740、0.141和1.492,P均 > 0.05)。在SIB-IMRT组中,两种不同GTV推量方式患者间急性及远期不良反应的发生率差异无统计学意义(χ2=0.000~1.497,P均 > 0.05)(表 3)。
不良反应 调强放疗 同步推量调强放疗 χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 急性骨髓抑制 50 71.4 175 84.5 5.898 0.015 急性直肠炎 14 20.0 48 23.2 0.306 0.580 急性膀胱炎 3 4.3 16 7.7 0.971 0.324 远期骨髓抑制 3 5.6 3 1.4 2.259 0.133 远期直肠炎 7 13.0 21 10.1 0.014 0.906 远期膀胱炎 1 1.4 6 2.9 0.381 0.537 下肢水肿 1 1.9 1 0.6 0.740 0.390 肾积水 1 1.9 2 1.2 0.141 0.707 肠梗阻 2 3.7 2 1.2 1.492 0.222 表 2 接受调强放疗与同步推量调强放疗的中晚期宫颈癌患者的急性及远期不良反应比较
Table 2. Comparison of acute and long-term toxicities in patients with advanced cervical cancer receiving IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy
不良反应 GTVcenter GTVtotal χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 急性骨髓抑制 11 84.6 164 85.0 0.000 0.994 急性直肠炎 3 23.1 45 23.2 0.000 0.992 急性膀胱炎 0 0.0 16 8.2 1.161 0.281 远期骨髓抑制 0 0.0 3 18.8 0.191 0.662 远期直肠炎 0 0.0 21 13.1 1.497 0.221 远期膀胱炎 0 0.0 6 3.8 0.389 0.533 下肢水肿 0 0.0 1 0.5 0.067 0.795 肾积水 0 0.0 2 1.0 0.135 0.713 肠梗阻 0 0.0 2 1.0 0.135 0.713 注:表中,对GTVcenter给予单次处方剂量2.3 Gy,总处方剂量64 Gy;对GTVtotal给予单次处方剂量2 Gy,总处方剂量56 Gy;GTV:肿瘤靶区体积。 表 3 207例不同GTV推量方式调强放疗的中晚期宫颈癌患者的急性及远期不良反应比较
Table 3. Comparison of acute and long-term toxicities in 207 cases of patients with advanced cervical cancer receiving different simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy
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所有患者均完成了放疗。截至2016年7月,所有患者随访时间为9~82个月(中位时间为26个月)。两组患者的生存曲线见图 1。IMRT组及SIB-IMRT组患者1年OS分别为100%和99.5%,3年OS为75.0%和84.7%。两组患者的1年及3年OS差异无统计学意义(χ2=0.339、0.674,P均 > 0.05)。SIB-IMRT组中两种不同GTV推量方式患者的1年OS差异无统计学意义(χ2=0.067,P > 0.05)。随访期间有7例患者出现照射部位局部复发,复发时间为11~16个月(中位时间为13个月);50例患者出现远处转移,主要位于腹膜后、肝、肺、左侧锁骨上等位置,转移时间为2~35个月(中位时间为13个月);47例患者死亡,均为肿瘤所致。
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将患者年龄、分期、病理类型、治疗前淋巴结状态、化疗周期数纳入Cox多因素分析模型,分别对所有入组患者和SIB-IMRT组患者进行多因素分析,结果发现年龄和疗前淋巴结状态是影响所有入组患者(χ2=7.971和15.938,P均 < 0.05)及SIB-IMRT组患者(χ2=7.503和10.048,P均 < 0.05)生存的预后影响因素。
中晚期宫颈癌患者调强放疗与同步推量调强放疗预后比较
Clinical effects of IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy: a comparative study of 277 patients with advanced cervical cancer
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摘要:
目的 探讨同步推量调强放疗(SIB-IMRT)技术治疗中晚期宫颈癌患者的不良反应、远期疗效及相关预后因素。 方法 回顾性分析2009年1月至2015年6月收治的277例中晚期未手术的宫颈癌患者,其中70例行IMRT,207例行SIB-IMRT。比较中晚期宫颈癌患者行IMRT与SIB-IMRT后的不良反应,并进行远期疗效及预后因素分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率,Cox法行多因素预后分析。 结果 IMRT组与SIB-IMRT组的随访率均为100%。与IMRT相比,SIB-IMRT未增加患者直肠及膀胱的急性毒性反应(χ2=0.306和0.971,P均>0.05)和远期毒性反应(χ2=0.014和0.381,P均>0.05)。IMRT组及SIB-IMRT组患者1年总生存率(OS)分别为100%和99.5%,3年OS分别为75.0%和84.7%,差异无统计学意义(χ2=0.339和0.674,P均>0.05)。患者年龄和治疗前淋巴结状态是所有入组患者(χ2=7.971和15.938,P均 < 0.05)及SIB-IMRT组患者(χ2=7.503和10.048,P均 < 0.05)生存的预后影响因素。 结论 初步结果表明SIB-IMRT技术安全可行,且可以减少后装治疗次数,减轻患者后装治疗的不适及痛苦。对于中晚期宫颈癌患者,SIB-IMRT是一种可尝试的外照射技术。 Abstract:Objective To explore the toxicity, long-term overall survival(OS), and prognostic factors in advanced cervical cancer treated with IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy(SIB-IMRT). Methods A retrospective analysis was performed on 277 patients with advanced cervical cancer. These patients were admitted from January 2009 to June 2015. Among the 277 patients, 70 patients received IMRT, and 207 patients received SIB-IMRT. Toxicities, survival rates, and prognostic factors were compared between the two groups. The Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rates, and the Cox model was used for multivariate prognostic analysis. Results The follow-up rate was 100% in both the IMRT and SIB-IMRT groups. Compared with IMRT, SIB-IMRT showed no significant differences in acute proctitis and cystitis toxicities(χ2=0.306, 0.971, both P>0.05), as well as in long-term toxicity(χ2=0.014, 0.381, both P>0.05). The 1-year OS rates for the IMRT and SIB-IMRT groups were 100% and 99.5%, respectively, and the 3-year OS rates were 75.0% and 84.7%, correspondingly(χ2=0.339, 0.674, both P>0.05). The age and status of the pretreatment lymph nodes were the prognostic factors for all patients(χ2=7.971, 15.938, both P < 0.05), including the SIB-IMRT group(χ2=7.503, 10.048, both P < 0.05) in terms of OS. Conclusion Results indicated that SIB-IMRT can feasibly treat advanced cervical cancer. SIB-IMRT is a promising alternative treatment for patients who are not fit for brachytherapy treatment; this method also helps to reduce treatment fractions. Hence, SIB-IMRT is a recommended external beam technology for cervical cancer treatment. -
表 1 277例中晚期宫颈癌患者的临床资料分组分布与比较
Table 1. Distribution and comparison of clinical data of 277 patients with advanced cervical cancer
临床因素 调强放疗 同步推量调强放疗 χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 年龄 ≤53岁 35 50.0 129 62.3 3.287 0.070 >53岁 35 50.0 78 37.7 临床分期 Ⅱb期 38 54.3 127 61.4 1.085 0.298 Ⅲ~Ⅳ期 32 45.7 80 38.6 病理类型 鳞癌 66 94.3 196 94.7 0.016 0.898 非鳞癌 4 5.7 11 5.3 治疗前淋巴结状态 阳性 18 25.7 60 29.0 0.277 0.599 阴性 52 74.3 147 71.0 化疗周期数 1~3个 25 35.7 71 34.3 0.046 0.830 4~6个 45 64.3 136 65.7 化疗方案 顺铂类 36 51.4 43 20.8 24.110 0.000 奈达铂类 34 48.6 164 79.2 表 2 接受调强放疗与同步推量调强放疗的中晚期宫颈癌患者的急性及远期不良反应比较
Table 2. Comparison of acute and long-term toxicities in patients with advanced cervical cancer receiving IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy
不良反应 调强放疗 同步推量调强放疗 χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 急性骨髓抑制 50 71.4 175 84.5 5.898 0.015 急性直肠炎 14 20.0 48 23.2 0.306 0.580 急性膀胱炎 3 4.3 16 7.7 0.971 0.324 远期骨髓抑制 3 5.6 3 1.4 2.259 0.133 远期直肠炎 7 13.0 21 10.1 0.014 0.906 远期膀胱炎 1 1.4 6 2.9 0.381 0.537 下肢水肿 1 1.9 1 0.6 0.740 0.390 肾积水 1 1.9 2 1.2 0.141 0.707 肠梗阻 2 3.7 2 1.2 1.492 0.222 表 3 207例不同GTV推量方式调强放疗的中晚期宫颈癌患者的急性及远期不良反应比较
Table 3. Comparison of acute and long-term toxicities in 207 cases of patients with advanced cervical cancer receiving different simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy
不良反应 GTVcenter GTVtotal χ2值 P值 例数 百分比/% 例数 百分比/% 急性骨髓抑制 11 84.6 164 85.0 0.000 0.994 急性直肠炎 3 23.1 45 23.2 0.000 0.992 急性膀胱炎 0 0.0 16 8.2 1.161 0.281 远期骨髓抑制 0 0.0 3 18.8 0.191 0.662 远期直肠炎 0 0.0 21 13.1 1.497 0.221 远期膀胱炎 0 0.0 6 3.8 0.389 0.533 下肢水肿 0 0.0 1 0.5 0.067 0.795 肾积水 0 0.0 2 1.0 0.135 0.713 肠梗阻 0 0.0 2 1.0 0.135 0.713 注:表中,对GTVcenter给予单次处方剂量2.3 Gy,总处方剂量64 Gy;对GTVtotal给予单次处方剂量2 Gy,总处方剂量56 Gy;GTV:肿瘤靶区体积。 -
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