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甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）约占92%，且其发病率在世界范围内逐年上升[1-2]。目前，全切或次全切手术+术后选择性131I治疗+ TSH抑制治疗是国际上公认的DTC治疗方案[3]，可明显降低DTC的复发率和病死率。131I治疗主要包括3个方面：清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗，其中，清甲治疗是指采用131I清除术后残留的甲状腺组织。
清甲治疗的剂量一般给予131I 1.1~3.7 GBq，而多中心临床研究显示，对于非高危DTC患者术后使用1.11 GBq（30 mCi）和3.70 GBq（100 mCi）进行清甲治疗，两者疗效并无显著差异[4-5]，但此结果仍存争议。本研究主要探讨非高危DTC患者术后给予131I剂量为1.11 GBq和3.70 GBq清甲治疗的疗效差异，从而指导临床非高危DTC患者清甲治疗的131I剂量选择。
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对2014年1月4日至2016年7月1日在我院进行清甲治疗的63例非高危DTC患者进行回顾性分析，其中男性13例、女性50例，平均年龄（45.3±12.7）岁。全部患者均行双侧甲状腺全切或次全切术，术后病理结果证实均为低危或中危（即非高危）DTC，术后均行131I清甲治疗，剂量为1.11 GBq或3.70 GBq。131I治疗4~6个月后，均在TSH刺激状态下行血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）及抗Tg抗体测定、全身碘扫描和颈部超声检查，所有患者的基本特征详见表 1。所有患者均于治疗前签署了知情同意书。
临床特征 例数 性别 男 13 女 50 年龄/岁 < 45 27 ≥45 36 首次手术距清甲时间/d 25~60 43 60~90 15 >90 5 24 h摄碘率 < 10% 58 10%~20% 3 20%~30% 2 血清TSH水平/（mU/L） 30~70 17 70~100 14 >100 32 清甲剂量/GBq 1.11 27 3.70 36 表 1 63例非高危分化型甲状腺癌患者的基本特征
Table 1. The basic characteristics of the 63 non-high-risk differentiated thyroid carcinoma patients
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患者131I清甲治疗前停服左旋甲状腺素（levothyrocine，L-T4）3~4周（术后3~4周不服L-T4直接行131I治疗或补充L-T4后再停药3~4周），期间低碘饮食（< 50 μg/d），避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。
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在停服L-T4后3~4周，患者清晨空腹采集静脉血，使用电化学发光免疫分析仪（Cobase411，德国罗氏）、采用电化学发光免疫分析法检测TSH，所用试剂盒由德国罗氏诊断股份有限公司生产。
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患者清晨空腹口服碘[131I]化钠溶液74~185 kBq（2~5 μCi），另取等量的碘[131I]化钠溶液放入颈部模型中作为标准源。于服药后2、4和24 h分别测量甲状腺部位、标准源以及本底的计数率，使用仪器为甲状腺功能测定仪（SN-6200，上海核所日环光电仪器有限公司）。正常参考值范围分别为2 h：7%~15%、4 h：12%~25%、24 h：20%~35%。当甲状腺24 h摄碘率 > 30%时，为避免或减轻服碘后的不良反应，131I的用量可适量减少[6]。
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患者禁食禁水2~6 h后口服碘[131I]化钠溶液，服用后2 h方可进食。本研究纳入的63例非高危DTC患者中，27例患者给予1.11 GBq（30 mCi）、36例患者给予3.70 GBq（100 mCi）的131I清甲治疗。5~6 d后使用SPECT/CT仪（Symbia T16，德国西门子公司）行后前位、前后位扫描，并且联合颈、胸部断层融合显像。
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131I清甲治疗后4~6个月停服甲状腺素药物，低碘饮食，避免含碘食物及使用造影剂，空腹口服诊断剂量碘[131I]化钠溶液111~185 MBq（3~5 mCi），48 h后行131I全身显像+断层融合显像。同时采集患者清晨空腹静脉血，采用电化学免疫发光法测定Tg。甲状腺床无放射性浓聚或刺激性Tg < 1 μg/L，且抗Tg抗体阴性，则认为清甲成功[7]。
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采用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料以x±s表示。多因素分析采用Binary Logistic回归分析，统计非高危DTC患者年龄、首次手术距清甲的时间间隔、甲状腺24 h摄碘率、清甲前血清TSH水平及清甲剂量对清甲疗效的影响；Pearson χ2检验评价低剂量（1.11 GBq）和高剂量（3.70 GBq）131I清甲成功率的差异，P < 0.05表示差异有统计学意义。
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63例非高危DTC患者中，清甲成功者46例，清甲总成功率为73.02%（46/63）。Binary Logistic回归分析表明，清甲剂量是影响非高危DTC患者131I清甲成功的最重要因素（Wald=6.42，P=0.011），具体数据见表 2。
影响因素 B S.E Wald df Sig. Exp（B） 患者年龄 -0.017 0.028 0.392 1 0.531 0.983 血清TSH水平 0.008 0.016 0.212 1 0.645 1.008 甲状腺24 h摄碘率 1.623 6.746 0.058 1 0.810 5.067 首次手术距清甲的时间间隔 -0.006 0.008 0.729 1 0.393 0.994 清甲剂量 0.027 0.011 6.420 1 0.011 1.027 注：表中，B：回归系数；S.E：回归系数的标准误；Wald、df、Sig.：回归系数的Wald χ2检验；Exp（B）：优势比（OR）值。 表 2 影响清甲成功率因素的Binary Logistic回归分析结果
Table 2. The results of binary logistic regression analysis about the factors for the efficacy of ablation
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在27例给予低剂量131I清甲治疗的患者中，清甲成功者15例（55.56%，15/27）、清甲未成功者12例（44.44 %，12/27）；在36例给予高剂量131I清甲治疗的患者中，清甲成功者31例（86.11%，31/36）、未成功者5例（13.89%，5/36）。高、低两种不同剂量131I清甲成功率的差异采用Pearson χ2检验，χ2 =7.311，P=0.007，差异具有统计学意义。
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DTC一般被认为是预后相对较好的恶性肿瘤，其10年和15年生存率分别可达94.7%和87.4%[8]，但DTC术后有10%~30%的患者会发生复发或转移[9-10]，使其10年生存率降低25%~40%[11]。手术是甲状腺癌最根本的治疗方法，但DTC术后同时选择性给予放射性131I治疗，可以降低复发率，并且改善预后。与手术+TSH抑制治疗模式相比，手术+选择性131I清甲治疗+TSH抑制治疗可以使DTC的复发率和病死率明显降低[12]。
131I治疗包括清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗，欧美国家对于131I清甲治疗已有多年的研究，并分别形成了各自的治疗指南。尽管如此，在131I清甲剂量的选择上仍然存在分歧。清甲剂量一般给予131I 1.11~3.70 GBq，为了避免不必要的辐射暴露以及减少不良反应，不少学者主张采用小剂量131I清甲治疗。多中心临床研究显示，对于非高危甲状腺癌全切的DTC患者用1.11 GBq（30 mCi）或3.70 GBq（100 mCi）131I进行清甲治疗，两者疗效无明显差异[4-5]。最新美国甲状腺协会2015版甲状腺结节和DTC诊治指南推荐低中危患者使用1.11 GBq的清甲剂量，指南中对于非高危患者也有新的定义，即不满足以下任何一项条件的为非高危DTC患者：肉眼下可见肿瘤侵犯甲状腺周围组织或器官；肿瘤未能完整切除；伴有远处转移；术后血清Tg水平高提示有远处转移；任一转移淋巴结最大径≥3 cm；甲状腺滤泡癌伴有广泛血管侵犯（血管侵犯病灶＞4 cm，或有膜外血管侵犯）[13]。
本研究主要收集在我科治疗的非高危DTC患者，回顾性分析对于非高危DTC患者低剂量和高剂量131I清甲疗效是否有差异。首先对可能影响非高危DTC患者131I清甲成功的因素（患者年龄、首次手术距清甲的时间间隔、甲状腺24 h摄碘率、清甲前血清TSH水平、清甲剂量）进行Binary Logistic回归分析，结果显示，清甲剂量是影响非高危DTC患者清甲成功的重要因素。131I清甲效果可以受很多因素影响，有报道认为首次手术距清甲的时间间隔、甲状腺24 h摄碘率、清甲前血清TSH水平都是影响清甲成功与否的关键因素[14-15]。然而，本研究统计的影响非高危DTC患者清甲的因素中，并未将上诉因素列为关键因素。分析其主要原因可能有两个方面，一是我院对于DTC的治疗严格遵守国际甲状腺癌治疗指南，纳入的63例患者基本都在3个月内行131I清甲治疗，短期间隔对其清甲效果影响不大；二是有学者认为清甲治疗前残余的甲状腺大小对DTC术后首次清甲成功率也有影响[16-17]。目前临床上所使用的颈部超声和甲状腺显像来评估甲状腺残余量受到人为和机器等因素的影响，难以精确计算残余甲状腺实际质量。而如果使用诊断剂量131I进行甲状腺扫描评估，则可能发生“顿抑显像”[18]而影响清甲治疗。然而，甲状腺131I吸收率与残留甲状腺组织的多少是相关的[19]，因此本研究的24 h 131I吸收率亦可间接反映残留甲状腺组织的多少。本研究所涉及的患者为非高危DTC患者，无甲状腺周围组织或器官的侵犯，手术切除较彻底，同时清甲治疗前经过严格的禁碘，其甲状腺摄碘率均较低，无明显差异。正常的甲状腺滤泡上皮细胞表达钠/碘协同转运体，当血清TSH＞30 mU/L可明显增加DTC肿瘤组织对131I的摄取。同时也有研究显示，当血清TSH＞30 mU/L时，清甲疗效较好，而血清TSH水平过高，并不能进一步提高清甲效果[14]。本研究所有患者清甲治疗前均要求TSH水平＞30 mU/L，所以Binary Logistic回归分析并未将其作为清甲成功的重要因素。综上原因可见，在临床实践中，当实施规范化131I清甲治疗时，清甲剂量可能是影响非高危DTC患者清甲效果的主要因素。
有学者主张使用大剂量131I清甲治疗以获得较高的清甲成功率。相反，有些学者却主张小剂量，其目的是减少不必要的辐射，尽量减少因治疗而出现的不良反应等。本研究63例非高危DTC患者中，有27例患者给予1.11 GBq 131I清甲治疗，15例清甲成功，其清甲成功率为55.56%；36例患者给予3.70 GBq 131I清甲治疗，清甲成功者31例，清甲成功率为86.11%。对于非高危DTC患者术后行131I清甲治疗，高剂量（3.70 GBq）131I的清甲成功率明显高于低剂量（1.11 GBq）。可能是因为随着131I剂量的增加残余甲状腺组织单位面积受到的辐射量也增大，所以从本研究得到的结果来看，主张对非高危DTC患者行高剂量131I清甲治疗。不可否认，清甲疗效受到很多因素的影响，然而，对于本研究所纳入的63例非高危DTC患者来说，通过研究发现清甲剂量是影响其清甲疗效的主要因素，且高剂量的清甲成功率明显大于低剂量。同时也有文献报道，在部分DTC患者中（尤其是低、中危患者）较低剂量（如1.11~2.03 GBq）也能完成清甲治疗，但单次清甲成功率可能偏低[20-22]，这与本研究的结果基本一致。然而，对于残余甲状腺组织较多的患者，如采用较大剂量的131I清甲治疗，可能因为患者颈部受到较大的辐射剂量会导致颈部严重水肿、放射性腮腺炎等不良反应的发生。
2015版美国甲状腺协会指南在碘治疗部分进行了更新，对于非高危DTC患者，强调用最小的辐射剂量达到清甲的目的[13]，相对来说更为保守。但任何指南都有可能受到检索文献的范围、时效性，甚至是区域医疗保险制度等多种因素的影响。因此，在临床实践中应该考虑到我国医疗制度的特点、各医院医疗水平存在差异等情况，审慎地借鉴和学习。从本研究回顾性分析结果来看，更倾向于主张对非高危DTC患者给予3.70 GBq 131I清甲治疗，虽然与2015版美国甲状腺协会指南[13]的观点相左，但确是基于我院临床研究得出的结论，可以为临床实践提供一定的参考价值，当然，如能进一步扩大样本量研究，则更有意义。同时，关于高低剂量131I治疗对于非高危DTC患者的预后影响是否有差异，更值得我们进一步研究。
综上，在临床131I清甲治疗中，对于非高危DTC患者，当甲状腺组织残留较少时应考虑采取较大剂量131I清甲治疗，争取一次清甲成功。不可否认，由于我院对于非高危DTC患者给予低剂量131I治疗刚刚起步，收集的患者病例数相对较少，对非高危DTC患者清甲剂量的研究有待进一步扩大样本量。
非高危分化型甲状腺癌低剂量和高剂量131I清甲疗效的分析
Ablation efficacy in non-high-risk differentiated thyroid carcinoma patients with low-dose and high-dose 131I
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摘要:
目的 研究应用低剂量（1.11 GBq）和高剂量（3.70 GBq）放射性131I清除非高危分化型甲状腺癌（DTC）术后残留甲状腺组织的疗效。 方法 回顾性分析行131I清甲治疗的63例非高危DTC患者的临床资料，采用Binary Logistic回归分析年龄、首次手术距清甲的时间间隔、甲状腺24 h摄碘率、血清TSH水平和清甲剂量对清甲疗效的影响；27例患者给予低剂量、36例患者给予高剂量的131I清甲治疗，采用Pearsonχ2检验分析低剂量和高剂量131I清甲疗效的差异，P < 0.05表示差异有统计学意义。 结果 63例非高危DTC患者中，清甲成功者46例（73.02%，46/63）、未成功者17例（26.98%，17/63）；Binary Logistic回归分析显示，131I清甲剂量是清甲成功与否的主要影响因素（Wald=6.42，P=0.011）；27例给予低剂量131I清甲患者中有15例清甲成功，36例给予高剂量131I清甲者中31例清甲成功，Pearsonχ2检验结果表明，高剂量131I清甲成功率（86.11%，31/36）明显高于低剂量（55.56%，15/27）（χ2=7.311，P=0.007）。 结论 在临床实践中，当残余甲状腺组织较少时，对于非高危DTC患者可考虑采用高剂量131I清甲治疗，提高一次清甲成功率。 Abstract:Objective To investigate the efficacy of low-dose(1.11 GBq) and high-dose(3.70 GBq) radioactive 131I on residual thyroid tissues in patients after a non-high-risk differentiated thyroid carcinoma(DTC) resection. Methods Clinical data of a total of 63 patients with non-high-risk DTC who had experienced 131I therapy were analyzed retrospectively. Binary logistic regression was employed to analyze the effects of age, interval from initial resection to initial 131I ablation, rate of thyroid iodine uptake for 24 h, serum TSH level, and 131I dose on efficacy of thyroid remnant ablation. Out of 63 patients, 27 were given low doses while 36 patients were given high doses of 131I therapy. Pearson's chi-square test was used to differentiate the efficacy of low-dose and high-dose 131I on residual thyroid tissues. P < 0.05 was considered statistically significant. Results Among the 63 non-high-risk DTC patients, 46 patients achieved successful thyroid remnant ablation(73.02%, 46/63) but 17 failed(26.98%, 17/63). Binary logistic regression analysis indicated that the ablation dose of 131I was the main factor for the efficacy of ablation(Wald=6.42, P=0.011). Among the 27 patients who had low doses of 131I therapy, 15 achieved effective thyroid remnant ablation. However, 31 patients achieved effective thyroid remnant ablation after high doses of 131I therapy among 36 patients. Pearson's chi-square test revealed that the ablation efficacy in patients with high-dose 131I(86.11%, 31/36) was higher than those with low-dose 131I(55.56%, 15/27)(χ2=7.311, P=0.007). Conclusion In clinical practice, high-dose 131I on residual thyroid tissues should be considered for patients after non-high-risk DTC resection to improve the efficacy of 131I ablation at first dose when the volume of thyroid remnant tissues is low. -
表 1 63例非高危分化型甲状腺癌患者的基本特征
Table 1. The basic characteristics of the 63 non-high-risk differentiated thyroid carcinoma patients
临床特征 例数 性别 男 13 女 50 年龄/岁 < 45 27 ≥45 36 首次手术距清甲时间/d 25~60 43 60~90 15 >90 5 24 h摄碘率 < 10% 58 10%~20% 3 20%~30% 2 血清TSH水平/（mU/L） 30~70 17 70~100 14 >100 32 清甲剂量/GBq 1.11 27 3.70 36 
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表 2 影响清甲成功率因素的Binary Logistic回归分析结果
Table 2. The results of binary logistic regression analysis about the factors for the efficacy of ablation
影响因素 B S.E Wald df Sig. Exp（B） 患者年龄 -0.017 0.028 0.392 1 0.531 0.983 血清TSH水平 0.008 0.016 0.212 1 0.645 1.008 甲状腺24 h摄碘率 1.623 6.746 0.058 1 0.810 5.067 首次手术距清甲的时间间隔 -0.006 0.008 0.729 1 0.393 0.994 清甲剂量 0.027 0.011 6.420 1 0.011 1.027 注：表中，B：回归系数；S.E：回归系数的标准误；Wald、df、Sig.：回归系数的Wald χ2检验；Exp（B）：优势比（OR）值。
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