STAT家族包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6共7个高度同源的蛋白质，其中STAT3由Lütticken等^[3]在1994年首次克隆纯化，最初被称为急性期反应因子（acute-phase response factor，APRF）。STAT3的结构具有STAT家族的典型特征，由一个N末端域，一个卷曲螺旋域，一个SH2域，一个DNA结合域和一个C端反式激活域组成^[4]，它存在4种异构体：STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ，其中STAT3α是最主要的表达亚型^[5]。

大量研究表明，STAT3在诸如炎症信号、免疫抑制等病理过程中起着重要作用，STAT3通过调控细胞周期蛋白、血管生成因子和抗凋亡基因等促使肿瘤的发生^[6]。非激活状态的STAT3存在于细胞质中，Janus相关激酶（Janus kinase，JAK）或非受体酪氨酸激酶（Src家族蛋白）可以通过对STAT3酪氨酸705位残基的磷酸化将其激活^[7]。激活的STAT3分子通过SH2结构域相互作用形成二聚体，并进入细胞核与DNA结合，在转录水平调控多种靶基因的表达^[8-9]。在正常细胞中，STAT3的激活被严格控制^[10]。但在肿瘤细胞中，STAT3对细胞增殖的影响可随Fas等前凋亡因子的下调而间接减弱，引起其下游靶基因和BCL家族蛋白等抗凋亡蛋白的下调^[11]。同时STAT3还是调控肿瘤细胞免于免疫监督、促进肿瘤进程的关键调控分子^[12]。

电离辐射可以对STAT3的表达水平产生影响。Gao等^[13]研究发现辐射促进STAT3 705位点磷酸化并进行核移位，这种激活可能是由于辐射诱导表皮生长因子受体的激活以及IL-6的分泌造成的。STAT3的表达水平也可以反作用于细胞，STAT3的抑制可以提高肿瘤细胞的辐射敏感性。例如，千金藤碱可通过抑制STAT3诱导体内外的HeLa细胞产生辐射敏化作用^[14]；STAT3小分子抑制剂可提高鼻咽癌的辐射敏感性^[15]；STAT3的抑制还可减缓头颈部鳞状细胞癌的生长并提高其辐射敏感性^[16]；肝癌的辐射抵抗也可以通过抑制STAT3途径克服^[17]。此外，You等^[18]发现电离辐射可以诱导多种人类肺癌细胞JAK2和STAT3的磷酸化作用，同时在辐射抵抗肺癌细胞的细胞核中也发现有高水平的STAT3聚集。总之，STAT3的过表达与肿瘤细胞的生长、存活以及辐射抵抗有关，STAT3有可能成为肿瘤基因治疗和辐射敏化作用的分子治疗靶点，阻断STAT3信号途径可能会提高对辐射治疗抵抗的肿瘤患者的治疗效果。

DNA损伤修复对维持基因稳定和细胞存活十分必要。Yun等^[19]报道，肿瘤细胞DNA损伤可增加IL-6的表达分泌，诱导JAK1和STAT3的磷酸化。IL-6/STAT3信号通路的抑制可以阻碍DNA损伤肿瘤细胞的生长。Liao等^[20]还发现STAT3可以抑制紫外线引起的DNA损伤。总之，STAT3缺乏的细胞修复损伤DNA的能力较弱，且低水平STAT3细胞降低了ATM-Chk2和ATR-Chk1途径的活性，对部分受ATM-Chk2和ATR-Chk1途径调节的有效DNA修复来说，STAT3显得十分必要^[21]。

细胞增殖是肿瘤发生的重要过程，STAT3能够促进相关肿瘤细胞的增殖。Hu等^[22]研究发现，在体外，STAT3可以通过与Rac1的相互作用促进肿瘤细胞的迁移和增殖。You等^[18]研究发现，STAT3低表达使细胞克隆形成率和体内外的增殖能力显著下降，且STAT3抑制显著提高了非小细胞肺癌细胞体内外的辐射敏感性。Xiao等^[23]还发现持续的STAT3信号通路抑制可以减少人肿瘤细胞的增殖并促使其凋亡。这些都表明STAT3的表达水平在肿瘤进程中的重要作用，低表达的STAT3使肿瘤细胞的增殖能力下降；而辐射引起的STAT3过表达则可能促进肿瘤细胞迁移和增殖，导致辐射抵抗。

自噬是蛋白质和细胞器的一种降解途径。正常情况下，自噬通过减少氧化应激反应、炎症反应和基因不稳定性抑制肿瘤的发生。在饥饿、生长因子缺失、缺氧、放疗等应激条件下，自噬可被诱导，使胞质成分得到循环利用，为细胞提供氨基酸和ATP。STAT3信号通路与自噬过程的多个方面紧密相关，不同的STAT3亚细胞定位模式以不同的方式影响自噬。例如，核STAT3通过对一些自噬相关基因（如BCL2家族成员和自噬调节靶向的microRNAs）转录调节进行自噬过程的微调。细胞质STAT3与其他自噬相关信号分子（如FOXO1和FOXO3）相互作用基本抑制了自噬进程。此外，STAT3的线粒体易位抑制了氧化应激引起的自噬，有效避免了线粒体自噬引起的线粒体减少^[24]。Maycotte等^[25]研究还发现，高STAT3活性的肿瘤细胞比低STAT3活性的肿瘤细胞对自噬抑制更敏感。Gong等^[26]研究也发现STAT3失活可降低自噬相关蛋白LC3-II的水平和表达，这也说明了STAT3对自噬转录调节的作用。同时抑制胶质瘤细胞自噬相关基因5亦可进一步增强STAT3抑制剂的辐射敏感效果。此外，最新研究发现PTTG1（垂体肿瘤转化基因1）缺陷肿瘤细胞中自噬对辐射诱导衰老是必需的，抑制自噬可以造成细胞由辐射诱导的衰老向凋亡的转变，衰老的肿瘤细胞还可通过释放信号因子以及激活JAK2-STAT3、AKT途径促进未辐射旁细胞的侵袭和迁移^[27]。

血管生成对肿瘤的发生、发展及其辐射损伤修复起着关键的作用。血管生成通过血管扩张为肿瘤提供营养和氧气，并排除代谢废物^[28]。STAT3是肿瘤血管生成和转移的促进者。Zhang等^[29]研究表明STAT3的过表达抑制了肿瘤血管生成。Qi等^[30]研究发现STAT3磷酸化的减少在体外抑制了人类乳腺癌细胞系的肿瘤血管生成。Kang等^[31]研究发现B7-H3（一种免疫调节蛋白）通过JAK2/STAT3/Slug途径调节上皮-间质细胞转化，其下调可以显著减少肝癌细胞的迁移。另一方面，照射导致STAT3活化并使其迁移至细胞核，从而激活血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶2的转录，最终导致A549细胞的侵袭^[32]。最近研究还发现，辐射可以通过激活EGFR-p38/ERK-CREB-1/STAT3-EMT信号通路诱导肿瘤细胞的侵袭和迁移^[33]。这些证据均预示着STAT3是肿瘤治疗潜在的分子靶点。

STAT3是调控肿瘤免于受免疫系统监视、促进肿瘤进程分子机制的关键调控者，在肿瘤免疫逃避中具有重要作用。活化的STAT3可以诱导血管内皮生长因子和IL-10等肿瘤因子的产生，随后这些因子在多种免疫细胞亚群中又激活STAT3^[34]。在这些免疫细胞中，STAT3的激活降低了它们产生免疫刺激分子的能力，却增加了免疫抑制因子IL-10、IL-23和转化生长因子的产生^[35]。Ferguson等^[12]经研究提出STAT3的活化不利于树突状细胞的激活，使其无法激活抗原特异性T细胞，阻碍了抗肿瘤免疫反应的进行。STAT3的激活在M2巨噬细胞极化中也起着重要作用，其有助于局部的免疫抑制。同时STAT3还对肿瘤基质的调节性T细胞的积聚起着重要作用，这有助于抗肿瘤免疫反应的抑制。此外，在肿瘤微环境中，STAT3的持续激活不仅下调了Th1细胞因子和其他关键的有效抗肿瘤免疫反应调控元件，还激活了许多连接免疫细胞和肿瘤细胞免疫抑制的基因。总的来说，STAT3的过度激活通过多种机制影响天然免疫反应从而干扰抗肿瘤免疫反应^[36]。

尽管辐射抵抗与肿瘤的局部复发和远端转移密切相关，但是辐射抵抗肿瘤细胞临床相关分子标记和关键信号通路还不明确。STAT3在肿瘤发生、发展中起着十分重要的作用，多种恶性肿瘤中都存在STAT3的过表达，因此，STAT3作为肿瘤基因治疗和辐射敏感性潜在的分子治疗靶点受到广泛关注。Kim等^[37]近期研究发现人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性乳腺癌细胞中HER2-STAT3生存素的调节与其辐射抵抗密切相关，抑制STAT3的激活可以提高HER2阳性乳腺癌细胞对辐射的敏感性。Lau等^[38]研究表明辐射诱导的前神经元-间叶细胞转化与STAT3转录因子的激活相关，STAT3活性抑制与辐射共同作用于前神经胶质瘤患者将是预防复发性间叶细胞瘤发生的新策略。You等^[18]研究表明，不管是STAT3活性的抑制还是STAT3表达的抑制都可以在体外逆转细胞的辐射抵抗。Li等^[39]研究发现STAT3 shRNA可以提高体内异种移植喉癌细胞的辐射敏感性。Bonner等^[40]研究也发现通过抑制STAT3活性可以显著提高细胞的辐射敏感性。最新研究采用一种纳米疫苗原位删除STAT3基因，可以有效调整体内树突状细胞的功能紊乱，其中的免疫抑制基因沉默子（STAT3 siRNA）体内共传输是提高肿瘤疫苗治疗效果的有效策略^[41]。上述发现都为克服辐射抵抗提供了更为有效的方法。尽管STAT3特异性抑制剂有很好的应用前景，但是其有效性受到药物介导的蛋白质-蛋白质、DNA-蛋白质相互作用的破坏和药物稳定性等因素的制约，目前临床上尚未应用^[42-43]，仍需深入探索。

STAT3在肿瘤的发生、发展中扮演着重要的角色，它还是调控肿瘤细胞免于免疫监督、促进肿瘤进程的关键调控分子。STAT3的过表达与肿瘤细胞的生长、存活以及辐射抵抗有关，其极可能成为肿瘤基因治疗和辐射敏化作用的分子治疗靶点，阻断STAT3信号途径可能会提高辐射治疗抵抗的肿瘤患者的治疗效果。随着STAT3信号通路的研究越来越多且越来越深入，多种信号分子及信号通路被发现，多种药物分子也在研究中，相信以STAT3为突破口的辐射敏感性研究将会为肿瘤治疗带来新的希望，STAT3特异性抑制剂等研究成果将会造福肿瘤患者。