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放疗是肿瘤的主要治疗手段之一，肿瘤的辐射抗性是放疗过程中存在的一个重要问题。肿瘤的辐射效应对其放疗效果至关重要，也是确定肿瘤组织辐射敏感或辐射耐受的一个重要因素。多种因素影响肿瘤的辐射效应，包括肿瘤的内在因素（肿瘤的组织学来源、细胞的分化程度、生长方式等）、肿瘤微环境（周围血供状态）、宿主因素等。由于某些肿瘤组织对射线天生不敏感，所以增强肿瘤的放射敏感性是目前提高放疗疗效、延长肿瘤患者生存期的一个办法。现在对辐射抗拒的机制有待进一步了解，然而越来越多的研究表明miRNA参与细胞辐射敏感性的调节。
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已有研究证实miRNA通过影响DNA损伤修复、细胞周期检查点、凋亡、信号转导、肿瘤组织微环境等因素参与肿瘤辐射敏感性的调控。miRNA也可以通过阻断非同源DNA末端链接修复和同源DNA重组修复途径调控肿瘤细胞的辐射敏感性，涉及到多种辐射诱导的信号转导途径[磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号转导通路、核转录因子kappa B（nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB）信号转导通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、转化生长因子β信号通路][3]。很多研究证实了miRNA的异常表达可影响细胞的辐射敏感性[4-11]。表 1对几种miRNA在肿瘤辐射敏感性调节中的靶基因及其分子机制进行了总结。
miRNA名称 调节靶点 调节机制 miRNA-21 PTEN 下调其表达可通过激活PTEN；增强肿瘤细胞的辐射敏感性 miRNA-210 AIFM3 下调其表达抑制细胞增殖；诱导G1期阻滞；促进细胞凋亡 miRNA-221/222 p27、p57、Bmf、PTEN 下调其表达抑制肿瘤细胞增殖；促进凋亡 miRNA-15家族 Bcl-2 与Bcl-2蛋白表达呈负相关；通过调节Bcl-2转录后水平从而诱导凋亡 miRNA-205 ZEB1、Ubc13 其高表达可抑制ZEB1和Ubc13的表达，从而抑制DNA损伤的修复；调控肿瘤的辐射敏感性 miRNA-34家族 CDK4/6、Cyclin D1/E2、E2F3、MET、Bcl-2 其高表达诱导细胞周期阻滞，诱发细胞凋亡阻止细胞侵袭转移，抑制细胞增殖 let-7家族 Lin28、NF-κB1 抑制NF-κB1的表达提高放射敏感性；通过Lin28/let-7信号通路调控辐射敏感性 注：表中，PTEN：第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因，抑癌基因；AIFM3：凋亡诱导因子的同源基因；p27、p57：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子；Bmf：Bcl-2蛋白修饰因子；Bcl-2：B淋巴细胞瘤2基因，抗凋亡基因；ZEB1：锌脂类蛋白结构转录因子，在肿瘤细胞中高表达；Ubc13：一种泛素缀合酶；CDK4/6：周期蛋白依赖性激酶4/6；Cyclin D1/E2：细胞周期蛋白D1/E2；E2F3：E2F转录调节家族的一员，细胞周期调控因子；MET：间质表皮转化因子；Lin28：一种致癌基因；NF-κB1：核转录因子kappa B1。 表 1 miRNA在肿瘤辐射敏感性调节中的靶基因及其分子机制
Table 1. The target genes and molecular mechanisms of miRNA in regulating tumor radiation sensitivity
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miRNA-21定位于17q23.2染色体上。多种肿瘤标本以及细胞系都检测出miRNA-21表达水平异常升高，包括乳腺癌、子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、胶质瘤和胆管癌等，因此miRNA-21是一个公认的致癌性miRNA[4]。Griveau等[5]在脑胶质瘤的研究中发现，miRNA-21的表达可促进肿瘤的发生，降低肿瘤细胞凋亡率，下调miRNA-21的表达可增强肿瘤细胞的辐射敏感性。Huang等[6]在食管癌的研究中得到同样的结论，而且证实肿瘤细胞辐射敏感性增加与miRNA-21的靶基因第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）的激活有关。乳腺癌中miRNA-21的研究比较多见，研究表明miRNA-21是乳腺癌诊断、治疗和预后的重要生物学标志物。狄英波等[7]研究发现miRNA-21在辐射敏感性不同的3种乳腺癌细胞株中表达存在差异，且miRNA-21的高表达会使细胞辐射敏感性降低。此外，电离辐射对miRNA-21表达的影响还具有时间效应和剂量效应[8]。以上研究表明，miRNA-21可以作为潜在的肿瘤辐射敏感性调节靶点，改善肿瘤放疗的疗效。
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miRNA-210位于11p15.5染色体上的AK123483 基因内含子内。miRNA-210是目前一致公认的在乏氧的正常或肿瘤细胞中表达变化最显著的miRNA，在恶性肿瘤环境中miRNA-210对乏氧细胞的增殖、凋亡、血管生成、DNA损伤修复和能量代谢起重要作用[9]。越来越多的研究表明，低氧微环境是导致肿瘤临床治疗效果差的主要因素之一，它能够增强肿瘤细胞对放、化疗的抵抗，同时也使其更易发生侵袭和转移[10]。Yang等[11]乏氧培养人肝癌细胞72 h后，用克隆存活实验评估细胞辐射敏感性，结果发现下调miRNA-210表达明显抑制细胞体外增殖活性，并可以诱导G1期阻滞，促进细胞凋亡，提高细胞辐射敏感性。此外，还发现了一个miRNA-210的新的靶基因——凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）的同源基因AIFM3，在miRNA-210敲低的乏氧人肝癌细胞中，AIFM3的表达下调能够减少辐射造成的细胞凋亡，提示miRNA-210敲低引起的辐射诱导细胞凋亡的增加至少部分是由于AIFM3基因所起的作用。在进一步的研究中发现，miRNA-210下调表达可明显增强裸鼠移植人肝癌细胞的放疗效果，其机制可能与其低表达抑制移植瘤增殖和血管生成，促进肝癌细胞凋亡有关[12]。以上研究结果提示miRNA-210可能是肝癌放射增敏的新靶点。Grosso等[13]用慢病毒载体建立了稳定转染过表达miRNA-210的人非小细胞肺癌细胞株，分别在常氧和乏氧条件下接受照射，结果显示，常氧照射下表达miRNA-210的细胞的辐射抗性与乏氧照射的对照组细胞相仿。在乏氧照射下，miRNA-210高表达的细胞凋亡率降低，即使受到10 Gy剂量照射，细胞仍然有一定的生长，下调miRNA-210表达则能促进细胞凋亡。总之，miRNA-210在细胞对乏氧的反应中起着至关重要的作用，随着研究的深入，miRNA-210将发展成为一个新型高效的诊断和治疗靶点。
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miRNA-221和miRNA-222由位于X染色体的相同基因簇编码，其基因序列定位于Xp11.3，两者具有高度同源性[14-15]。miRNA-221和miRNA-222在多种恶性肿瘤中表达上调，在肿瘤演进中可能通过转录后基因沉默机制（post-transcriptional gene silencing，PTGS）而发挥类似“癌基因”的作用。越来越多的研究表明，miRNA-221的过表达能增强肿瘤细胞的侵袭能力，促进肿瘤的发生发展[16-17]。miRNA-221参与了血液系统、生殖系统及多种肿瘤的发生发展过程，已经证实的靶基因有p27、p57和Bmf等[18-21]。其中CDKN1C/p57 [cyclin-dependent kinase inhibitor 1C（p57，Kip2）]是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子家族重要的一员，由于其能发挥细胞周期的负性调控作用而成为近年来研究的热点[22]。miRNA-221和miRNA-222通过对PTEN表达的调控提高肿瘤辐射敏感度。经实验证明，在胃癌细胞中，miRNA-221和miRNA-222通过与PTEN的3′-非翻译区上的靶向位点结合，上调PTEN的表达，抑制了丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶Akt的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，提高了肿瘤细胞辐射敏感度[23]。也有实验结果可证明，抑制miRNA-221表达可能会影响miRNA-221/p57kip2调控通路来提高结直肠癌细胞的辐射敏感性，为直肠癌的个体化放疗提供了新的思路[24]。
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miRNA-15家族包括miRNA-15a、miRNA-15b、miRNA-16、miRNA-195、miRNA-424和miRNA-497等[25]。在miRNA-15家族中发现，miRNA-15a/16-1和miRNA-15b/16-2为两个基因簇，其中miRNA-16-1与miRNA-16-2序列完全一致，miRNA-15a与miRNA-15b有4个核苷酸不同，但种子区序列完全一致[26]。miRNA-15/16可抑制细胞增殖，促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤生成。miRNA-15a和miRNA-16-1可靶向作用于多种癌基因，包括B淋巴细胞瘤2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、髓样细胞白血病1基因（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）、细胞周期蛋白D1基因及乳腺癌相关致癌基因Wnt3a[27-29]。据研究报道，在慢性淋巴细胞型白血病、垂体腺瘤、前列腺肿瘤中均存在miRNA-15家族一些成员表达下调的情况[27-30]，这些结果提示miRNA-15家族为重要的肿瘤抑制因子。已有研究显示，大部分人类慢性B淋巴细胞白血病患者血液中CD5+B细胞中的miRNA-15a/16家族表达缺失或下调，抗凋亡蛋白Bcl-2过表达，miRNA-15a/16与Bcl-2蛋白表达呈负相关，miRNA-15a/16通过调节Bcl-2转录后水平从而诱导细胞凋亡[27]。Tsang等[31]研究表明，在多重耐药的胃癌细胞中，miRNA-16与P-糖蛋白的表达上调，Bcl-2的表达下调，提示miRNA-16的表达增加可能是肿瘤耐药的机制之一。miRNA-15家族已被证实能调节细胞周期相关蛋白以及通过直接抑制Bcl-2的表达来促进细胞发生凋亡[32]。有研究表明，miRNA-15家族在Bcl-2阳性的乳腺癌中存在低表达，且其能通过抑制细胞G2期监控点蛋白Cdc25c来减少辐射诱导的G2期阻滞，从而提高乳腺癌细胞的放射敏感性[33]。
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miRNA-205定位于1q32.2的LOC642587基因中，位于基因组中易发生变异的区域，而此种变异的出现常伴随肿瘤的发生[34]，目前已证实miRNA-205与多种肿瘤的发生相关，且在不同肿瘤中表达水平不同，例如在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中低表达，而在子宫内膜癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌及黑色素瘤等肿瘤中明显高表达，提示miRNA-205可能在特定组织中起抑癌或致癌作用。Zhang等[35]研究发现，miRNA-205的表达可调控乳腺癌细胞的辐射敏感性。在表现辐射抗性的乳腺癌细胞系亚群中miRNA-205低表达，通过脂质体转染将miRNA-205模拟物导入肿瘤细胞中可促进其辐射敏感性，并且这一结论在随后的动物移植肿瘤模型中得到了验证。这些结果证实了miRNA-205作为肿瘤辐射增敏剂的可能性。miRNA-205参与调控肿瘤辐射敏感性与锌脂结构转录因子1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）和泛素缀合酶Ubc13有关。Ubc13与乳腺癌细胞扩散密切相关，ZEB1与肿瘤的高迁移有关，通过诱导上皮细胞间质转化，将非侵袭性的基底型肿瘤细胞转化为高度恶性的肿瘤干细胞。电离辐射通过诱导共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）激活使ZEB1磷酸化，导致细胞周期检测点激酶1去泛素化，从而介导DNA损伤的同源性重组修复，使肿瘤呈现辐射抗性[36]。miRNA-205高表达可抑制ZEB1和Ubc13的表达，从而抑制DNA损伤的修复，调控肿瘤辐射敏感性。
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除了上述报道的miRNAs，近年来研究最多的参与肿瘤辐射敏感性调控的两个miRNA家族是miRNA-34家族和let-7家族。miRNA-34s是抑癌基因p53的直接转录靶点。当细胞受到电离辐射或DNA损伤时，miRNA-34s能被抑癌基因p53直接转录，生成的miRNA-34s通过下调CDK4/6（周期蛋白依赖性激酶4/6）、Cyclin D1/E2（细胞周期蛋白D1/E2）和E2F3（一种细胞周期调控因子）诱导细胞周期阻滞，导致Bcl-2下调，进而诱发细胞凋亡，下调间质表皮转化因子阻止细胞侵袭转移，下调c-Myc抑制细胞增殖，下调Notchl信号阻滞细胞分化等[37-43]。在胸膜间皮瘤的研究中，Maki等[44]发现miRNA-34b/c的表达可增强细胞的辐射敏感性。γ-H2AX焦点实验显示，在miRNA-34b/c转染的细胞中，DNA双链断裂的损伤修复延迟，受照后G1期细胞增多，Cyclin-D1、CDK4/6、Bcl-2的表达受到抑制。
Let-7家族的研究同样广泛，其中Lin28/let-7通路是近年来let-7参与肿瘤辐射敏感性调控机制研究的重点。let-7作为抑癌基因，在人类多种肿瘤中的表达降低，Lin28是一个高度保守的小RNA结合蛋白，在恶性肿瘤中表达升高，let-7和Lin28互为对方的靶基因，表现为一对相互抑制和负向调控的因子，形成“双向负反馈环”[45]。与Lin28/let-7信号通路相关的影响因子包括原癌基因（C-myc）、癌基因（ras）、高迁移率族蛋白A2、抑制元素1沉默转录因子和NF-κB等[46]。有研究发现，在高表达Lin28的乳腺癌细胞中干扰Lin28能增强辐射敏感性，而在稳转Lin28的乳腺癌细胞系中过表达Let-7a能够抑制细胞辐射抗性[47]。此外，Arora等[48]研究发现，let-7g可通过抑制NF-κB1的表达增强肺癌放疗疗效。
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随着分子生物学技术的飞速发展，人们发现了越来越多的miRNA家族，并发现它们在各种肿瘤中的异常表达及对肿瘤辐射敏感度的显著影响。但是，大部分miRNA在调节肿瘤细胞辐射敏感度的机制还未研究清楚。miRNA对某一种肿瘤辐射敏感度的调节作用及分子机制是否适用于其他肿瘤细胞，需要进一步验证。而且miRNA对肿瘤细胞辐射敏感度的调节目前还处于科学实验阶段，从实验室研究到临床治疗应用，需要更先进的实验技术和更多元的实验数据的支撑，需要更大量的动物实验做基础。miRNA是很有潜力的肿瘤辐射敏感性调节的新靶点，它会成为肿瘤辐射治疗的新突破点和发展方向。
调节肿瘤放射敏感性的miRNAs研究进展
Progress of microRNAs in regulating tumor radiation sensitivity
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摘要: miRNA是一类非编码的小RNA, 它主要利用碱基互补配对的方式与特异性靶基因信使RNA的3'-非翻译区结合, 通过降解靶RNA或抑制蛋白质的翻译合成, 从而实现对靶基因转录后水平的调控。放射治疗是治疗肿瘤的主要手段之一, 肿瘤的辐射生物效应对其放疗效果至关重要, 也是确定某肿瘤组织辐射敏感或辐射耐受的一个重要因素。研究证实, miRNAs通过影响DNA损伤修复、细胞周期检查点、凋亡、信号转导、肿瘤组织微环境等因素参与肿瘤放疗敏感性的调控, miRNAs为肿瘤放射治疗提供了新途径。
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关键词:
- 微RNAs /
- 放射疗法, 计算机辅助 /
- 辐射耐受性
Abstract: MiRNA is a small non-protein coding RNA that play an important role in gene regulation by targeting the 3'untranslated region of specific target gene mRNA, leading to the degradation of target RNA or inhibition of protein synthesis in post-transcriptional level. Radiation therapy is a main method for cancer treatment. Tumor radiation biological effect is critical in radiotherapy and a core determining factor of tumor radioresistance or radiosensitivity. Recent studies have demonstrated that miRNA can regulate tumor radiosensitivity by affecting DNA damage repair, cell cycle checkpoint, apoptosis, signal transduction pathways and tumor microenvironment etc. miRNA offer potential new approach to complement the radiotherapy for tumor treatment.-
Key words:
- MicroRNAs /
- Radiotherapy, computer-assisted /
- Radiation tolerance
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表 1 miRNA在肿瘤辐射敏感性调节中的靶基因及其分子机制
Table 1. The target genes and molecular mechanisms of miRNA in regulating tumor radiation sensitivity
miRNA名称 调节靶点 调节机制 miRNA-21 PTEN 下调其表达可通过激活PTEN；增强肿瘤细胞的辐射敏感性 miRNA-210 AIFM3 下调其表达抑制细胞增殖；诱导G1期阻滞；促进细胞凋亡 miRNA-221/222 p27、p57、Bmf、PTEN 下调其表达抑制肿瘤细胞增殖；促进凋亡 miRNA-15家族 Bcl-2 与Bcl-2蛋白表达呈负相关；通过调节Bcl-2转录后水平从而诱导凋亡 miRNA-205 ZEB1、Ubc13 其高表达可抑制ZEB1和Ubc13的表达，从而抑制DNA损伤的修复；调控肿瘤的辐射敏感性 miRNA-34家族 CDK4/6、Cyclin D1/E2、E2F3、MET、Bcl-2 其高表达诱导细胞周期阻滞，诱发细胞凋亡阻止细胞侵袭转移，抑制细胞增殖 let-7家族 Lin28、NF-κB1 抑制NF-κB1的表达提高放射敏感性；通过Lin28/let-7信号通路调控辐射敏感性 注：表中，PTEN：第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因，抑癌基因；AIFM3：凋亡诱导因子的同源基因；p27、p57：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子；Bmf：Bcl-2蛋白修饰因子；Bcl-2：B淋巴细胞瘤2基因，抗凋亡基因；ZEB1：锌脂类蛋白结构转录因子，在肿瘤细胞中高表达；Ubc13：一种泛素缀合酶；CDK4/6：周期蛋白依赖性激酶4/6；Cyclin D1/E2：细胞周期蛋白D1/E2；E2F3：E2F转录调节家族的一员，细胞周期调控因子；MET：间质表皮转化因子；Lin28：一种致癌基因；NF-κB1：核转录因子kappa B1。 
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