-
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤,其早期诊治过程一直是临床研究的重点。20世纪90年代提出的“腋窝前哨淋巴结活检术”已逐渐发展成为保乳术的常规部分,不仅能有效地反映腋窝淋巴结病理状态,同时又大大减少了不必要的手术并发症。内乳淋巴结(international mammary lymph node,IMLN)是乳腺癌淋巴转移的第二大区域,其重要性已被纳入2012年的《NCCN乳腺癌临床实践指南》[1],但是否将IMLN作为前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)活检的对象现在仍存在争议。作为术前、术中SLN示踪定位的重要手段,核素SLN显像技术正不断优化以满足当前临床对腋窝SLN和内乳SLN显影的需求,包括放射性示踪剂的选择、注射技术、探测技术等方面,以下对近十年来国内外乳腺癌SLN核素显像的最新进展进行综述。
-
传统SLN核素示踪剂主要有三大类:胶体类、蛋白质类和高分子聚合物类,在制备难易程度、颗粒大小及获取的可行性等方面各有优劣[2],我国主要以99Tcm标记的硫胶体(99Tcm-sulfur colloid,99Tcm-SC)为主(表 1)。99Tcm-SC等传统示踪剂均为通过性示踪剂,不具有特异性,依靠淋巴结内巨噬细胞的吞噬作用而被摄取,其颗粒大小是示踪剂在SLN内的滞留时间、次级淋巴结显影的影响因素,并对操作者有较高要求。为满足次级淋巴结不显影以及能够有良好的显像质量,目前核素示踪剂的研究方向主要为:①99Tcm-SC的颗粒直径的控制,尤其针对内乳SLN的显影时需要较小的颗粒直径;②新型特异性药物的研制。
类型 示踪剂 颗粒大小(nm) 特点 使用范围 胶体类 99Tcm-硫胶体 15~5000 标记方法复杂,但可在淋巴结内长时间滞留 美国、中国 99Tcm-硫化锑 3~25 标记方法复杂,淋巴结摄取率较高 澳洲、加拿大 蛋白质类 99Tcm-白蛋白
纳微胶体
毫微胶体4~100
200~2000标记方法简单,但淋巴结摄取率较低 欧洲 高分子聚合物类 99Tcm-右旋糖酐 5~50 颗粒小,淋巴系统内移行速度快,适合动态显像 国内外应用广泛 表 1 传统的前哨淋巴结示踪剂
Table 1. Traditional radiopharmaceuticals of sentinel lymph node lymphscintigraphy
-
99Tcm-SC的颗粒直径为15~5000 nm,当颗粒直径<4~5 nm时,胶体通过毛细血管基底膜进入血液循环;当颗粒直径>500 nm时将滞留于注射点,其中100~200 nm被认为是理想的直径大小[3]。既可减少99Tcm-SC在注射点的滞留,加快在淋巴管内的移行速度,同时又能在SLN内保持足够长时间,避免次级淋巴结显影。如何获取理想大小的99Tcm-SC,制备过程中的加热时间和是否过滤为主要因素,加热时间越长,获得的胶体越大,借助一定孔径滤膜的过滤可将胶体的大小控制在一定范围内,国内外学者对此做了大量研究。Michenfelder等[3]通过比较5 min、3 min不同沸水浴时间下经0.2 μm滤膜过滤后99Tcm-SC的颗粒直径,发现尽管两组颗粒直径有轻微差异,但无统计学意义,均在理想直径范围内。但是,李蕾等[4]对加热时间1~12 min的6个时间点进行系统性研究发现:①加热时间<3 min的各时间段比较,或>5 min的各时间段比较,过滤后胶体直径大小无显著差异;②加热时间在3 min、5 min时,过滤后直径大小有明显差异,前者直径<100 nm的比后者明显增多,且注射后腋窝SLN显示率无明显差异(100% vs. 95%,P > 0.05);而内乳SLN显示率有明显差别(70% vs. 47.5%,P < 0.05),即沸水浴3 min与5 min条件下制备的99Tcm-SC对腋窝SLN显示率无显著影响,沸水浴3 min制备的99Tcm-SC颗粒直径小,更有利于内乳区SLN的显示。
-
一种是特异性显像剂,利用受体和配体的特异性结合进行SLN显像,如单克隆抗体显像、甘露糖受体显像等;另一种是染料和放射性核素结合为一体的显像剂,如脂质体包裹染料和99Tcm标记的显像剂,达到一次注射可实现肉眼观察和γ探测,获得更好的效果。
99Tcm-Rituximab(利妥昔单克隆抗体),其原理不同于通过性显像剂的巨噬细胞吞噬作用,而是一种针对B淋巴细胞膜上CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体,能与CD20特异性结合并定位于淋巴细胞内。其优势:①结合紧密、不易脱落,可使SLN显影时间较长(24 h内);②因淋巴结内靶结合点CD20分子充足,SLN对99Tcm-亚氨基噻吩-Rituximab摄取的饱和阈值较大,当注射量低于阈值时,几乎无次级、第三级淋巴结显影[5-6]。目前,北京肿瘤医院已实现了99Tcm-Rituximab的药盒研制[7]和初步临床试验[5],取得了满意的显像结果。
99Tcm-Tilmanocept(甘露糖基团),研究发现淋巴结内巨噬细胞上有甘露糖受体,用99Tcm标记甘露糖基化的大分子,如人血清白蛋白、右旋糖苷等,可特异性与淋巴结巨噬细胞结合,其摄取性能好[8-9]。与传统示踪剂比较其优势在于:注射点滞留少,次级淋巴结摄取显影率低[10]。目前,美国已完成了Ⅲ期临床研究,被食品药品监督管理局批准上市[11]。
99Tcm-脂质体是一种具有双层脂质的球型胶体颗粒,其内可容纳亲水性物质(如蓝色染料、荧光材料、放射性示踪剂),保护内容物免于降解并增加药动学特性,将含有多种示踪剂的脂质体注入皮下后,进入淋巴系统被SLN内的巨噬细胞吞噬而滞留,这种方法一次注射即可同时具备核素法和蓝染法,或核素法与荧光法两种特性,提高了SLN的识别率,便于临床应用[12]。
乳腺癌前哨淋巴结核素显像新进展
Evolution of radionuclide imaging of sentinel node lymphscintigraphy in breast cancer
-
摘要: 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤, 为保证患者的生存率、减少术后并发症, 20世纪90年代用"腋窝前哨淋巴结活检术取代腋窝淋巴结清扫"的观点被提出并逐渐发展成为乳腺癌患者保乳术的常规方法。除腋窝前哨淋巴结外, 内乳前哨淋巴结的重要性同样不容忽视, 但是否将其作为前哨淋巴结活检的对象仍存在争议。面对目前形势, 核医学工作者做了大量研究, 在保证腋窝前哨淋巴结高显示率的同时尽可能提高内乳前哨淋巴结的显示率。笔者对近十年来国内外研究者在乳腺癌前哨淋巴结核素显像中的核素示踪剂、注射技术、显像仪器等方面的最新进展进行综述。Abstract: Breast cancer is the most common cancer that affects women worldwide. Axillary sentinel lymph node biopsy was introduced in the 1900s and has become a routine in breast-conserving surgery to ensure survival of patients and reduce complications related to the disease. The importance of the internal mammary sentinel lymph node, in addition to the axillary sentinel lymph node, cannot be ignored. A controversial issue is whether to accept the internal mammary sentinel lymph node as object of sentinel node biopsy. Nuclear medicine researchers have extensively investigated the response of sentinel node lymphoscintigraphy to clinical requirements, thereby improving the detection rate of both axillary and internal mammary sentinel lymph nodes. This review presents the evolution of sentinel node lymphoscintigraphy in terms of nuclide tracer, injection technology, and imaging devices over an almost 10-year period locally and internationally.
-
Key words:
- Breast neoplasma /
- Radionuclide imaging /
- Sentinel lymph node
-
表 1 传统的前哨淋巴结示踪剂
Table 1. Traditional radiopharmaceuticals of sentinel lymph node lymphscintigraphy
类型 示踪剂 颗粒大小(nm) 特点 使用范围 胶体类 99Tcm-硫胶体 15~5000 标记方法复杂,但可在淋巴结内长时间滞留 美国、中国 99Tcm-硫化锑 3~25 标记方法复杂,淋巴结摄取率较高 澳洲、加拿大 蛋白质类 99Tcm-白蛋白
纳微胶体
毫微胶体4~100
200~2000标记方法简单,但淋巴结摄取率较低 欧洲 高分子聚合物类 99Tcm-右旋糖酐 5~50 颗粒小,淋巴系统内移行速度快,适合动态显像 国内外应用广泛 -
[1] National Comprehensive Cancer Network: NCCN Breast Cancer Clinical Practice Guidelines in Oncology(Version 1. 2012)[EB/OL]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. [2] Wilhelm AJ, Mijnhout GS, Franssen EJ. Radiopharmaceuticals in sentinel lymph-node detection-an overview[J]. Eur J Nucl Med, 1999, 26(4 Suppl):S36-42. [3] Michenfelder MM, Bartlett LJ, Mahoney DW, et al. Particle-size and radiochemical purity evaluations of filtered 99mTc-sulfur colloid prepared with different heating times[J]. J Nucl Med Technol, 2014, 42(4):283-288. DOI:10.2967/jnmt.114.145391. [4] 李蕾, 张秀丽, 霍宗伟, 等. 99Tcm-硫胶体不同制备条件及注射部位对乳腺癌前哨淋巴结检出的影响[J].中华核医学与分子影像杂志, 2014, 34(4):296-300. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2014.04.007.
Lei L, Zhang XL, Huo ZW, et al. Effects of different preparation methods and injection sites of 99Tcm-sulfur colloid on sentinel lymph node detection in breast cancer[J]. Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 34(4):296-300. doi: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2014.04.007[5] 李囡, 林保和, 欧阳涛, 等. 99mTc-美罗华用于原发性乳腺癌前哨淋巴结活检[J].中国医学影像技术, 2009, 25(4):681-684. DOI:10.3321/j.issn:1003-3289.2009.04.047.
Li N, Lin BH, Ouyang T, et al. Sentinel lymph node biopsy with a novel sentinel lymphoscintigraphy agent 99mTc-Rituximab for breast cancer[J]. Chin J Med Imaging Technol, 2009, 25(4):681-684. doi: 10.3321/j.issn:1003-3289.2009.04.047[6] Kameswaran M, Subramanian S, Pandey U, et al. Preliminary evaluation of the potential of 99mTc carbonyl-DTPA-Rituximab as a tracer for sentinel lymph node detection[J]. Appl Radiat Isot, 2016, 107:195-198. DOI:10.1016/j.apradiso.2015.10.025. [7] 李艳, 李囡, 翟士桢, 等.特异性前哨淋巴结显像剂99Tcm-rituximab药盒的制备及生物评价[J].同位素, 2011, 24 suppl:S85-89.
Li Y, Li N, Zhai SZ, et al. Preparation and evaluation of a freeze-dried Kit of 99Tcm-rituximab for sentinel lymph node imaging[J]. J Isot, 2011, 24 suppl:S85-89.[8] 杨春慧, 李洪玉, 梁积新, 等. 99Tcm标记右旋糖苷衍生物的制备及其生物分布[J].同位素, 2012, 25(3):149-154.
Yang CH, Li HY, Liang JX, et al. Preparation and biodistribution study of 99Tcm labelled dextran conjugates[J]. J Isot, 2012, 25(3):149-154.[9] Morais M, Campello MP, Xavier C, et al. Radiolabeled mannosylated dextran derivatives bearing an NIR-fluorophore for sentinel lymph node imaging[J]. Bioconjug Chem, 2014, 25(11):1963-1970. DOI:10.1021/bc500336a. [10] Surasi DS, O'Malley J, Bhambhvani P. 99mTc-Tilmanocept:A Novel Molecular Agent for Lymphatic Mapping and Sentinel Lymph Node Localization[J]. J Nucl Med Technol, 2015, 43(2):87-91. DOI:10.2967/jnmt.115.155960. [11] Van Den Berg NS, Buckle T, Kleinjan GI, et al. Hybrid tracers for sentinel node biopsy[J]. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 58(2):193-206. [12] Deininger RA, Lee JY. Comment on "An ATP-based method for monitoring the microbiological drinking water quality in a distribution network" by E. Delahaye et al., 2003. Water Res. 37, 3689-3696[J]. Water Res, 2005, 39(12):2778-2779. DOI:10.1016/j.watres.2005.04.030. [13] Sappey MPC. Anatomie, Physiologie, Pathologie des vaisseaux Lymphatiques consideres chez L'homme at les Vertebres[M]. Paris: A. Delahaye and E. Lecrosnier, 1874. [14] Tanis PJ, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, et al. Anatomy and physiology of lymphatic drainage of the breast from the perspective of sentinel node biopsy[J]. J Am Coll Surg, 2001, 192(3):399-409. DOI:10.1016/S1072-7515(00)00776-6 [15] Suami H, Pan WR, Mann GB, et al. The lymphatic anatomy of the breast and its implications for sentinel lymph node biopsy:a human cadaver study[J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(3):863-871. DOI:10.1245/s10434-007-9709-9. [16] Mudun A, Sanli Y, Ozmen V, et al. Comparison of different injection sites of radionuclide for sentinel lymph node detection in breast cancer:single institution experience[J]. Clin Nucl Med, 2008, 33(4):262-267. DOI:10.1097/RLU.0b013e3181662fc7. [17] 邱鹏飞, 刘雁冰, 赵荣荣, 等.乳腺癌内乳区前哨淋巴结显像新技术[J].中华肿瘤杂志, 2013, 35(11):858-862. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.11.013.
Qiu PF, Liu YB, Zhao RR, et al. A novel technique for scintigraphic visualization of internal mammary sentinel lymph nodes in breast cancer patients[J]. Chin J Oncol, 2013, 35(11):858-862. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.11.013[18] Sadeghi R, Asadi M, Treglia G, et al. Axillary concordance between superficial and deep sentinel node mapping material injections in breast cancer patients:systematic review and meta-analysis of the literature[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 144(2):213-222. DOI:10.1007/s10549-014-2866-1. [19] 贺青卿, 姜军, 杨新华, 等.乳腺癌淋巴引流途径的临床研究[J].中华乳腺病杂志:电子版, 2008, 2(2):140-148. DOI:10.3969/j.issn.1674-0807.2008.02.004.
He QQ, Jiang J, Yang XH, et al. Clinical study on lymphatic drainage patterns of breast cancer[J]. Chin J Breast Dis(Electronic Version), 2008, 2(2):140-148. doi: 10.3969/j.issn.1674-0807.2008.02.004[20] Madsen E, Gobardhan P, Bongers V, et al. The impact on post-surgical treatment of sentinel lymph node biopsy of internal mammary lymph nodes in patients with breast cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(4):1486-1492. DOI:10.1245/s10434-006-9230-6. [21] Sun X, Liu JJ, Wang YS, et al. Roles of preoperative lymphoscintigraphy for sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients[J]. Jpn J Clin Oncol, 2010, 40(8):722-725. DOI:10.1093/jjco/hyq052. [22] Giammarile F, Alazraki N, Aarsvold JN, et al. The EANM and SNMMI practice guideline for lymphoscintigraphy and sentinel node localization in breast cancer[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(12):1932-1947. DOI:10.1007/s00259-013-2544-2.