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乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其早期诊治过程一直是临床研究的重点。20世纪90年代提出的“腋窝前哨淋巴结活检术”已逐渐发展成为保乳术的常规部分，不仅能有效地反映腋窝淋巴结病理状态，同时又大大减少了不必要的手术并发症。内乳淋巴结（international mammary lymph node，IMLN）是乳腺癌淋巴转移的第二大区域，其重要性已被纳入2012年的《NCCN乳腺癌临床实践指南》[1]，但是否将IMLN作为前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）活检的对象现在仍存在争议。作为术前、术中SLN示踪定位的重要手段，核素SLN显像技术正不断优化以满足当前临床对腋窝SLN和内乳SLN显影的需求，包括放射性示踪剂的选择、注射技术、探测技术等方面，以下对近十年来国内外乳腺癌SLN核素显像的最新进展进行综述。
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传统SLN核素示踪剂主要有三大类：胶体类、蛋白质类和高分子聚合物类，在制备难易程度、颗粒大小及获取的可行性等方面各有优劣[2]，我国主要以99Tcm标记的硫胶体（99Tcm-sulfur colloid，99Tcm-SC）为主（表 1）。99Tcm-SC等传统示踪剂均为通过性示踪剂，不具有特异性，依靠淋巴结内巨噬细胞的吞噬作用而被摄取，其颗粒大小是示踪剂在SLN内的滞留时间、次级淋巴结显影的影响因素，并对操作者有较高要求。为满足次级淋巴结不显影以及能够有良好的显像质量，目前核素示踪剂的研究方向主要为：①99Tcm-SC的颗粒直径的控制，尤其针对内乳SLN的显影时需要较小的颗粒直径；②新型特异性药物的研制。
类型 示踪剂 颗粒大小（nm） 特点 使用范围 胶体类 99Tcm-硫胶体 15~5000 标记方法复杂，但可在淋巴结内长时间滞留 美国、中国 99Tcm-硫化锑 3~25 标记方法复杂，淋巴结摄取率较高 澳洲、加拿大 蛋白质类 99Tcm-白蛋白
纳微胶体
毫微胶体4~100
200~2000标记方法简单，但淋巴结摄取率较低 欧洲 高分子聚合物类 99Tcm-右旋糖酐 5~50 颗粒小，淋巴系统内移行速度快，适合动态显像 国内外应用广泛 表 1 传统的前哨淋巴结示踪剂
Table 1. Traditional radiopharmaceuticals of sentinel lymph node lymphscintigraphy
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99Tcm-SC的颗粒直径为15~5000 nm，当颗粒直径＜4~5 nm时，胶体通过毛细血管基底膜进入血液循环；当颗粒直径＞500 nm时将滞留于注射点，其中100~200 nm被认为是理想的直径大小[3]。既可减少99Tcm-SC在注射点的滞留，加快在淋巴管内的移行速度，同时又能在SLN内保持足够长时间，避免次级淋巴结显影。如何获取理想大小的99Tcm-SC，制备过程中的加热时间和是否过滤为主要因素，加热时间越长，获得的胶体越大，借助一定孔径滤膜的过滤可将胶体的大小控制在一定范围内，国内外学者对此做了大量研究。Michenfelder等[3]通过比较5 min、3 min不同沸水浴时间下经0.2 μm滤膜过滤后99Tcm-SC的颗粒直径，发现尽管两组颗粒直径有轻微差异，但无统计学意义，均在理想直径范围内。但是，李蕾等[4]对加热时间1~12 min的6个时间点进行系统性研究发现：①加热时间＜3 min的各时间段比较，或＞5 min的各时间段比较，过滤后胶体直径大小无显著差异；②加热时间在3 min、5 min时，过滤后直径大小有明显差异，前者直径＜100 nm的比后者明显增多，且注射后腋窝SLN显示率无明显差异（100% vs. 95%，P > 0.05）；而内乳SLN显示率有明显差别（70% vs. 47.5%，P < 0.05），即沸水浴3 min与5 min条件下制备的99Tcm-SC对腋窝SLN显示率无显著影响，沸水浴3 min制备的99Tcm-SC颗粒直径小，更有利于内乳区SLN的显示。
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一种是特异性显像剂，利用受体和配体的特异性结合进行SLN显像，如单克隆抗体显像、甘露糖受体显像等；另一种是染料和放射性核素结合为一体的显像剂，如脂质体包裹染料和99Tcm标记的显像剂，达到一次注射可实现肉眼观察和γ探测，获得更好的效果。
99Tcm-Rituximab（利妥昔单克隆抗体），其原理不同于通过性显像剂的巨噬细胞吞噬作用，而是一种针对B淋巴细胞膜上CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，能与CD20特异性结合并定位于淋巴细胞内。其优势：①结合紧密、不易脱落，可使SLN显影时间较长（24 h内）；②因淋巴结内靶结合点CD20分子充足，SLN对99Tcm-亚氨基噻吩-Rituximab摄取的饱和阈值较大，当注射量低于阈值时，几乎无次级、第三级淋巴结显影[5-6]。目前，北京肿瘤医院已实现了99Tcm-Rituximab的药盒研制[7]和初步临床试验[5]，取得了满意的显像结果。
99Tcm-Tilmanocept（甘露糖基团），研究发现淋巴结内巨噬细胞上有甘露糖受体，用99Tcm标记甘露糖基化的大分子，如人血清白蛋白、右旋糖苷等，可特异性与淋巴结巨噬细胞结合，其摄取性能好[8-9]。与传统示踪剂比较其优势在于：注射点滞留少，次级淋巴结摄取显影率低[10]。目前，美国已完成了Ⅲ期临床研究，被食品药品监督管理局批准上市[11]。
99Tcm-脂质体是一种具有双层脂质的球型胶体颗粒，其内可容纳亲水性物质（如蓝色染料、荧光材料、放射性示踪剂），保护内容物免于降解并增加药动学特性，将含有多种示踪剂的脂质体注入皮下后，进入淋巴系统被SLN内的巨噬细胞吞噬而滞留，这种方法一次注射即可同时具备核素法和蓝染法，或核素法与荧光法两种特性，提高了SLN的识别率，便于临床应用[12]。
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目前，学者们对乳房淋巴引流的解剖知识主要是来自18世纪70年代解剖学家Sappey[13]的研究成果，他认为乳房包括皮下浅表和腺体实质内深部两套淋巴系统，均由乳头乳晕区域淋巴丛起源呈辐射状向外引流，皮下淋巴管大部分注入腋窝淋巴结，极少数注入IMLN；乳腺实质内的淋巴管部分注入腋窝淋巴结，部分随内乳血管走行穿过胸肌和肋间肌注入IMLN，作为第一站淋巴结，通过腋窝淋巴结、IMLN后的淋巴引流至锁骨下、锁骨上淋巴结，最后汇入胸导管进入血液循环，此为主要引流途经，极少数可出现IMLN引流到对侧乳房和引流向膈肌淋巴结的罕见路径。在这个理论基础上结合临床经验，核医学工作者不断地对核素SLN显像注射技术进行试验和改进，但显像中出现的部分假阴性结果却无法完全用该理论解释。之后Tanis等[14]开始质疑Sappey的乳晕区域淋巴丛起源的学说，认为其过度重视乳晕淋巴丛的意义。2007年，Suami等[15]对乳房的淋巴引流路径再次深入研究，推翻了Sappey乳晕区域淋巴丛起源的学说，认为尽管乳晕周围淋巴丛丰富但并非整个乳房淋巴的起源，而是由淋巴管向心性引流通过乳晕区域再向腋窝区域引流，故肿瘤周围注射较乳晕周围注射更能反映肿瘤的淋巴引流路径；细分乳房的淋巴系统，提出了浅表淋巴与深部淋巴之间相互联系的吻合支淋巴系统的概念，以解释临床应用中腺体实质内淋巴通路与被覆皮肤的浅表淋巴可引流到同一腋窝淋巴结，也可引流到不同腋窝淋巴结的现象，解释了部分假阴性的结果，故腺体实质内注射结合皮下注射才能更真实地反映淋巴引流路径。
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最佳注射方法已成为近年来核素SLN显像的研究重点，基于上述乳房淋巴引流路径的理论基础，20世纪90年代核素SLN显像开展以来，尝试过多种注射方法，按注射深度可分为皮下或皮内的浅表注射，腺体实质内的深部注射及肿块内注射；按注射部位可分为肿瘤位置及其体表、乳晕周围和肿块周围注射。目前，临床研究已达成共识：肿瘤内注射示踪剂不易通过肿块进入淋巴管，故不被推广；腺体实质内注射较浅表注射能显著增加内乳SLN的显示率[16]。尚存在争议的有邱鹏飞等[17]，他们的研究认为乳晕周围注射与肿瘤周围注射显像结果无显著差异，均能取得较好的SLN显示结果，同时又可减少核素散射对SLN干扰造成的假阴性，故支持乳晕周围注射。还有Tanis等[14]认为尽管乳晕区域淋巴丛丰富，但肿瘤周围注射较乳晕周围注射更能反映肿块的淋巴引流路径。部分学者研究认为，皮下注射与腺体内注射都能获得较好的腋窝SLN显示率，同时皮下注射又可减轻患者注射时的痛苦、淋巴引流速度快，故支持当以腋窝SLN显影为主要目的时选择皮下注射[18]。但有研究者在Suami等[15]研究理论上认为，只有腺体实质内注射与皮下注射两者联合才能真实反映肿瘤淋巴的引流路径[19-20]。总之，核素SLN显像在注射部位、深度、显像时间等方面多种多样，尚未达到统一，因此有待提出一种适用于临床的规范化操作，利于SLN核素显像技术的推广。
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由于术中γ计数仪可高灵敏度地探测并定位SLN，Sun等[21]研究认为，术前淋巴显像较未行淋巴显像者并不能提高SLN活检的成功率，也不能降低其假阴性率，故不支持术前常规行核素显像。但SPECT/CT的三维断层技术为SLN定位提供了更多的信息，其意义不容忽视：①可在术前为外科医师提供准确的腋窝SLN、内乳SLN的数目和三维立体位置，识别因注射点或皮肤污染等原因导致的假阳性结果，或放射性散射效应遮盖SLN的假阴性结果，避免了术中的盲目探查[11]；②可作为示踪剂注射技术及药物制备质量控制的依据。尤其是近年来SPECT/CT（16排）的问世，除具备上述大多数SPECT/CT的共同优势外，还可借助高分辨率的诊断性CT对SLN的解剖结构进行分析，术前预估SLN的病理状态，对于核素显影阴性的情况，可根据SLN解剖结构判断是否为SLN宏转移所致的假阴性结果。因此，2013年欧洲核医学协会年会和美国核医学与分子影像学会年会实践指南高度推荐术前行核素SLN显像[22]。
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综上所述，乳腺癌SLN活检技术已日趋成熟，其中占据重要地位的核素SLN显像技术近年来在传统示踪剂颗粒直径的控制、新型特异性示踪剂的研制、最优注射部位的选择等方面已获得大量研究成果，但仍缺乏统一的标准，有待进一步探索和研究。随着更精细仪器的应用以及显像技术的不断优化，核素SLN显像在乳腺癌分期和治疗方案的制定及手术过程中将处于不可或缺的地位，并有望在口腔实体肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌等临床手术中推广应用。
乳腺癌前哨淋巴结核素显像新进展
Evolution of radionuclide imaging of sentinel node lymphscintigraphy in breast cancer
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摘要: 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤, 为保证患者的生存率、减少术后并发症, 20世纪90年代用"腋窝前哨淋巴结活检术取代腋窝淋巴结清扫"的观点被提出并逐渐发展成为乳腺癌患者保乳术的常规方法。除腋窝前哨淋巴结外, 内乳前哨淋巴结的重要性同样不容忽视, 但是否将其作为前哨淋巴结活检的对象仍存在争议。面对目前形势, 核医学工作者做了大量研究, 在保证腋窝前哨淋巴结高显示率的同时尽可能提高内乳前哨淋巴结的显示率。笔者对近十年来国内外研究者在乳腺癌前哨淋巴结核素显像中的核素示踪剂、注射技术、显像仪器等方面的最新进展进行综述。Abstract: Breast cancer is the most common cancer that affects women worldwide. Axillary sentinel lymph node biopsy was introduced in the 1900s and has become a routine in breast-conserving surgery to ensure survival of patients and reduce complications related to the disease. The importance of the internal mammary sentinel lymph node, in addition to the axillary sentinel lymph node, cannot be ignored. A controversial issue is whether to accept the internal mammary sentinel lymph node as object of sentinel node biopsy. Nuclear medicine researchers have extensively investigated the response of sentinel node lymphoscintigraphy to clinical requirements, thereby improving the detection rate of both axillary and internal mammary sentinel lymph nodes. This review presents the evolution of sentinel node lymphoscintigraphy in terms of nuclide tracer, injection technology, and imaging devices over an almost 10-year period locally and internationally.
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Key words:
- Breast neoplasma /
- Radionuclide imaging /
- Sentinel lymph node
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表 1 传统的前哨淋巴结示踪剂
Table 1. Traditional radiopharmaceuticals of sentinel lymph node lymphscintigraphy
类型 示踪剂 颗粒大小（nm） 特点 使用范围 胶体类 99Tcm-硫胶体 15~5000 标记方法复杂，但可在淋巴结内长时间滞留 美国、中国 99Tcm-硫化锑 3~25 标记方法复杂，淋巴结摄取率较高 澳洲、加拿大 蛋白质类 99Tcm-白蛋白
纳微胶体
毫微胶体4~100
200~2000标记方法简单，但淋巴结摄取率较低 欧洲 高分子聚合物类 99Tcm-右旋糖酐 5~50 颗粒小，淋巴系统内移行速度快，适合动态显像 国内外应用广泛 
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