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11C-蛋氨酸(11C-methionine,11C-MET)是肿瘤氨基酸代谢显像剂,在脑胶质瘤的良恶性、疗效评价、治疗后残留或复发的鉴别诊断中有着重要意义[1-2],在临床诊断多发性骨髓瘤、多灶性白质脑病、肢端肥大症等方面也有着独特优势[3-6]。目前,临床研究中所用的11C-MET的制备方法主要是C-18柱固相合成法和液相合成法[7-8],固相合成法反应面积小,11C-CH3I不能与前体充分反应,合成效率受到影响;液相合成法的合成时间长,放化产率低。Gómez等[9]使用LOOP环法合成11C-MET,其操作过程复杂,合成效率低;张政伟等[10]使用LOOP环法合成11C-MET,自制LOOP环管径较大,管壁产品残留多,产品产量较低,合成效率不高。本研究对国产11C-多功能合成模块进行了改进,寻求在国产模块上以LOOP环法合成合格的11C-MET,实验中使用的聚四氟乙烯LOOP环(1 mm×0.5 mm×2 m),管径较小,表面积大,反应充分,管壁产品残留少,取得了较好的效果,并与C-18柱固相合成法进行了比较,固相合成法参见文献[11]。
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11C-MET在不同碱量下的合成效率见图 2(n=3,未校正效率):NaOH碱量相对于前体摩尔量5.6~11.5 eq,合成效率稳定,为55%~68%。碱当量3.1 eq的合成效率为41.53%,碱当量逐渐减小,合成效率不断下降;碱当量 > 11.5 eq,随碱量增加,合成效率迅速下降;碱当量20.7 eq的合成效率为44.57%,产品放射化学纯度78.36%,见图 3(峰1是产品;峰2为副产物)。
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本研究分析了正电子药物常用反应溶剂,合成效率结果见表 1。乙腈、丙酮等溶剂中的反应效率均低于乙醇,可见NaOH的乙醇溶液更适合LOOP环法合成11C-MET。
溶剂 11C-蛋氨酸合成效率(n=3,未校正效率) 丙酮 (35.96±2.06)% 乙腈 (28.24±2.10)% 丙酮:乙腈(1:1) (31.47±1.63)% 乙醇 (64.74±0.60)% 表 1 不同溶剂对11C-蛋氨酸合成的影响
Table 1. Effect of solvent on the 11C-methionine synthesis
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不同量的11C-MET前体药分别与在线合成的11C-CH3I反应,其合成效率见图 4。11C-MET前体量为1~3 mg的合成效率均超过60%,降低前体量至0.5 mg时合成效率为45.20%;如果前体量较大(> 3 mg),产品的合成效率并没有太大的提高。
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优化11C-MET自动化合成条件为:2~3 mg 11C-MET前体溶于100 μl新鲜配制的NaOH(2 mol/L)溶液中,再加入100 μl乙醇,将混合液装于自动合成器的LOOP环内,通入在线转化的11C-CH3I,待LOOP环处放射性不再升高停止通气,室温静置反应;打开V9、V12,用5 ml NaH2PO4溶液(0.3 mmol/L)经C-18纯化柱和无菌滤膜淋洗至收集瓶。11C-CO2传至LOOP环后,开启自动合成程序,从11C-CO2到取代反应、纯化至终产品,总计用时为11 min。产品的外观、pH值、HPLC检测放化纯、细菌内毒素检测、气相色谱仪检测溶剂残留等质量控制结果均符合静脉注射要求,并与C-18柱固相法进行比较,结果见表 2。
项目 C-18柱固相合成法 LOOP环法 欧洲药典8.0 外观 无色澄明 无色澄明 无色澄明 pH值 6.5~7.0 6.5~7.0 4.5~8.5 放化纯 >95% >97% >95% 乙腈残留 < 0.3 mg/ml < 0.2 mg/ml < 0.41 mg/ml 丙酮残留 < 1 mg/ml < 0.6 mg/ml < 5 mg/ml 乙醇含量 < 4.3 mg/ml < 4.1mg/ml < 5 mg/ml 细菌内毒素 < 4 Eu/ml < 4 Eu/ml < 175/V IU/ml 表 2 11C-蛋氨酸的质控结果(n=4)
Table 2. Result of quality control of 11C-methionine(n=4)
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本研究优化了11C-MET的LOOP环法合成条件, 并与常用的C-18柱固相合成法进行了比较, 其合成效率明显提高, 见图 5。国产11C多功能模块经LOOP环法合成11C-MET与C-18柱固相合成法相比较, 合成效率、产量、最大产量、制备用时分别为:(65.31±4.32)%、54.3±3.41)%(n1=24, n2=29, CH3I未校正效率); (6.61±1.38) GBq、(3.83±0.77) GBq; 9.03 GBq、5.38 GBq; 11 min、12 min; 比活度分别不低于(3.32±0.62) TBq/g和(1.93±0.39) TBq/g。LOOP环法与C-18柱固相法合成的11C-MET在临床应用中进行了比较, 由图 6可知两种合成11C-MET的图像质量并无太大差别, 均可应用于临床研究。
国产模块LOOP环改良法合成11C-蛋氨酸
Synthesis of 11C-methionine on home-made module by the improved LOOP method
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摘要:
目的 用国产11C-多功能合成模块经LOOP环法合成放射性药物11C-蛋氨酸(11C-MET), 与C-18柱固相法合成11C-蛋氨酸进行比较。 方法 对国产模块LOOP环法制备11C-MET的合成工艺进行探讨, 研究碱当量、溶剂效应及前体量等影响因素。 结果 LOOP环法制备11C-MET优化后的合成条件:前体量2~3 mg溶于NaOH溶液(2 mol/L), 碱当量5.6~11.5 eq, 加入乙醇100 μl, 室温反应。此条件下11C-MET的合成效率为(65.31±4.32)%(n=24, 11C-CH3I未校正效率), 产品的放化纯度>95%, 产量为(6.61±1.38) GBq。 结论 LOOP环法提高了11C-MET合成效率, LOOP环可以多次重复利用, 降低了生产成本, 提高了合成产量, 实现了稳定、全自动化合成11C-MET, 且产品能满足临床需求。 -
关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 甲硫氨酸 /
- 碳放射性同位素 /
- LOOP环法 /
- 全自动化合成
Abstract:Objective The synthesis of radiopharmaceutical 11C-methionine(11C-MET) by LOOP and C-18 on-column method on home-made 11C-multifunction synthesis module was compared. Method The synthesis conditions of 11C-MET with home-made synthesis module by LOOP method was studied, which included the alkali equivalent, solvents and the amount of precursor. Results The optimum condition was 2-3 mg of precursor in NaOH solution(2 mol/L), alkali equivalent(5.6-11.5 eq) and ethanol(100 μL), and at room temperature for synthesis of 11C-MET. It could be got with radiochemical yield of (65.31±4.32)%(n=24, end of synthesis of 11C-CH3I). The radiochemical purity of 11C-MET was higher than 95% and the production radioactivity was (6.61±1.38) GBq(n=24). Conclusions By the method of LOOP, it showed that the production efficiency was increased, the output was increased and production cost of synthetic was reduced. The synthetic process was reliable and full automatic, and the product synthesized by this process was suitable for clinical use. -
Key words:
- Positron-emission tomography /
- Methionine /
- Carbon radioisotope /
- LOOP method /
- Full automated synthesis
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表 1 不同溶剂对11C-蛋氨酸合成的影响
Table 1. Effect of solvent on the 11C-methionine synthesis
溶剂 11C-蛋氨酸合成效率(n=3,未校正效率) 丙酮 (35.96±2.06)% 乙腈 (28.24±2.10)% 丙酮:乙腈(1:1) (31.47±1.63)% 乙醇 (64.74±0.60)% 表 2 11C-蛋氨酸的质控结果(n=4)
Table 2. Result of quality control of 11C-methionine(n=4)
项目 C-18柱固相合成法 LOOP环法 欧洲药典8.0 外观 无色澄明 无色澄明 无色澄明 pH值 6.5~7.0 6.5~7.0 4.5~8.5 放化纯 >95% >97% >95% 乙腈残留 < 0.3 mg/ml < 0.2 mg/ml < 0.41 mg/ml 丙酮残留 < 1 mg/ml < 0.6 mg/ml < 5 mg/ml 乙醇含量 < 4.3 mg/ml < 4.1mg/ml < 5 mg/ml 细菌内毒素 < 4 Eu/ml < 4 Eu/ml < 175/V IU/ml -
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