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小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)恶性程度高,早期易出现血运转移,且治疗效果差。对于广泛期SCLC,放疗主要用于姑息治疗,如骨转移、脑转移的治疗等,对于缓解局部症状起到了重要作用。文献报道广泛期SCLC的5年生存率为2%左右[1]。近年来,胸部放疗(thoracic radiotherapy,TRT)对广泛期SCLC患者的应用逐渐增多,中国医学科学院肿瘤医院回顾性分析显示,化疗有效且接受TRT的广泛期SCLC患者,1年和2年生存率分别达到60%和30%以上,多因素分析显示TRT是长期生存的独立预后因素[2]。TRT对于化疗有效的广泛期SCLC患者,能明显提高2年生存时间,但也增加了相应的不良反应,特别是放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)的发生。本研究旨在通过回顾性分析,探讨接受胸部IMRT的广泛期SCLC患者发生RP的各相关危险因素,为降低RP的发生提供参考。
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收集2007年1月至2012年12月在我院接受至少4个周期含铂类方案的化疗且有效,之后行胸部IMRT的广泛期SCLC(根据美国癌症联合委员会分期第7版[3]分期为IV期)患者130例,其中男性94例、女性36例。患者年龄31~81岁(中位数60岁)。Karnofsky(KPS)评分≥80分患者119例,<80分患者11例。有吸烟史患者90例,无吸烟史患者40例。114例患者未出现体重减轻,16例患者存在体重减轻。119例患者无上腔静脉压迫综合征,11例患者反之。治疗前78例患者有阻塞炎症,52例患者未出现阻塞炎症。肿瘤位于左肺上叶最多(33例),左肺下叶20例,左肺门9例,右肺上叶31例,右肺下叶17例,右肺中叶7例,右肺中心12例,纵隔1例。其他情况见表 1。
临床特点 例数 性别 男 94 女 36 年龄(岁) 30~50 29 50~70 82 70~90 19 KPS评分 ≥80 119 <80 11 T分期 1 20 2 35 3 36 4 39 N分期 1 10 2 57 3 63 肿瘤部位 左肺 62 右肺 67 纵隔 1 注:表中,KPS:Karnofsky。 表 1 130例患者的一般临床资料
Table 1. General clinical data of 130 patients
所有患者或其家属均于检查前签署了知情同意书。
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全部患者均先行4~6个周期的化疗,化疗有效患者再行TRT。化疗采用基于铂类的依托泊甙+顺铂、卡铂+依托泊甙的治疗方案。
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有35例患者行预防性全脑照射,均采用左右对穿野的二维常规放疗技术,处方剂量为25 Gy(2.5 Gy/次,共10次)。
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患者取仰卧位,C枕热塑膜固定身体,CT扫描范围为颅底至腰2椎体水平,扫描层距5 mm。采用Pinnacle TPS软件进行放疗靶区勾画及计划设计。靶区勾画综合化疗前、后影像学资料,大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)为化疗后影像学可见的原发灶,转移淋巴结为化疗前影像学可见转移淋巴结。临床靶体积为GTV外扩5 mm并包括化疗前转移淋巴结的受侵范围。中心型肺癌临床靶体积需包括原发灶放疗前生长部位的支气管。计划靶体积(planning target volume,PTV)为临床靶体积外扩5 mm形成。PTV平均处方剂量为55.3 Gy(32~63 Gy),剂量分割1.8~2.3 Gy/次,1次/d,每周5次。处方剂量至少覆盖95%的PTV,且热点最高剂量限制在处方剂量的107%以内,脊髓最大剂量限制为≤40 Gy。使用IMRT技术进行计划设计。射线选择6 MV-X线,通过Pinnacle TPS软件获得剂量-体积直方图等相关物理学参数。
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RP采用常见不良反应事件评价标准4.0版[4]进行评价,分为0~5级,其中,1级:没有症状,仅有影像学改变,仅需要临床观察,不需治疗干预;2级:有症状,需要药物治疗,影响日常工作,活动受限;3级:有严重症状,日常生活不能自理,需要吸氧;4级:危及生命的呼吸功能不全,需要紧急干预,如气管切开或插管等;5级:死亡。
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放疗前留存基线CT片,放疗中及放疗结束后均行胸部CT检查。2年内每3个月检查1次,之后每6个月检查1次。
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采用SPSS 22.0进行数据统计学分析。本研究主要分析各临床因素、物理学剂量参数与RP之间的相关性。连续性变量采用“均数±标准差”表示,行t检验或非参数检验;分类变量用“率”表示,行卡方检验;采用Logistic回归分析RP发生的相关影响因素。P < 0.05表示差异有统计学意义。
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全组中位随访时间为37个月(4~66个月)。在130例患者中,9例(6.9%)患者放疗后未随访到有效的影像学资料,无法进行评价,随访率为93.1%。放疗期间,6例(4.6%)患者出现了RP,其中1级1例、2级3例、3级1例、4级1例,经对症治疗后均缓解,因为例数较少,未作相关统计分析;放疗结束后有48例(36.9%)患者出现1级RP,37例(28.5%)患者出现了≥2级的RP,其中2级27例(20.8%)、3级8例(6.2%)、5级2例(1.5%)。临床上出现≥2级RP的患者生活质量下降,出现症状并需要药物干预。本研究主要分析放疗结束后≥2级RP发生的危险因素。除2例死亡患者,其余≥2级RP的患者经过对症治疗(激素或抗生素或激素联合抗生素),症状均得到有效控制。
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本研究以患者65岁为界进行年龄分层分析。单因素分析显示,65岁以下患者发生≥2级RP的几率更高(35.6% vs. 16.1%),差异具有统计学意义(χ2=4.099,P<0.05);其余单因素分析结果显示,放疗后≥2级RP的发生率与性别、KPS评分、吸烟史、体重减轻、上腔静脉压迫综合征、阻塞性肺炎、T分期、N分期的差异均无统计学意义(表 2)。
项目 例数 ≥2级RP χ2值 P值 性别 男 89 26(29.2%) 0.295 0.656 女 32 11(34.4%) 年龄(岁) ≤65 90 32(35.6%) 4.099 0.045 >65 31 5(16.1%) KPS评分 ≥80 111 36(32.4%) 2.175 0.280 <80 10 1(10.0%) 吸烟史 有 84 23(27.4%) 1.323 0.287 无 37 14(37.8%) 体重减轻 有 14 4(28.6%) 0.030 1.000 无 107 33(30.8%) SVCS 有 11 3(27.3%) 0.062 1.000 无 110 34(30.9%) 阻塞性肺炎 有 73 24(32.9%) 0.458 0.550 无 48 13(27.1%) T分期 1 19 6(31.6%) 0.568 0.904 2 31 8(25.8%) 3 35 12(34.3%) 4 36 11(30.6%) N分期 1 10 1(10.0%) 2.720 0.257 2 50 18(36.0%) 3 61 18(29.5%) 化疗方案 EP 50 15(30.0%) 0.764 0.683 CE 57 19(33.3%) 其他方案 14 3(21.4%) 化疗疗效 CR 6 0 2.628 0.453 PR 85 29(34.1%) SD 30 8(26.7%) 注:表中,RP:放射性肺炎;KPS:Karnofsky;EP:顺铂+依托泊甙;CE:卡铂+依托泊甙;SVCS:上腔静脉压迫综合征;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定;其他方案:采用环磷酰胺+阿霉素+长春新碱、泰索帝+顺铂、异环磷酰胺+顺铂、依托泊甙等化疗方案。 表 2 临床因素与≥2级RP相关性的单因素分析
Table 2. The univariate analysis between clinical factorand RP≥gradeⅡ
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全组130例患者的处方剂量平均值为55.3 Gy(32~67 Gy),V20平均值为25.04%(5%~33%),均处于较低水平。单因素分析显示,放疗后≥2级RP的发生率与双肺V5、V10、V20、V30(双肺中分别接受>5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比)以及双肺平均肺剂量(mean lung dose,MLD)呈正相关,但与双肺体积呈显著负相关。2 Gy分次放射等效剂量、GTV、PTV与≥2级RP的均无相关性,具体结果见表 4。
影响因素 偏回归系数 偏回归系数标准误 Wald P值 OR值 OR值95%CI 年龄 -0.822 0.593 1.920 0.166 0.440 0.137~1.406 双肺V5 0.091 0.046 3.945 0.047 1.095 1.001~1.198 双肺V10 -0.111 0.077 2.074 0.150 0.895 0.769~1.041 双肺V20 0.147 0.120 1.510 0.219 1.159 0.916~1.466 双肺V30 -0.004 0.151 0.001 0.977 0.996 0.741~1.337 双肺MLD 0.001 0.002 0.359 0.549 1.001 0.997~1.005 双肺体积 0.000 0.000 2.692 0.101 1.000 0.999~1.000 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5、V10、V20、V30:双肺中分别接受>5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比;MLD:平均肺剂量;OR:优势比。 表 4 广泛期SCLC患者胸部IMRT后≥2级RP的多因素分析
Table 4. The mutivariate analysis for RP≥ grade Ⅱ in extensive stage small cell lung cancer patients receiving IMRT thoracic radiotherapy
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本研究中,60例患者采用EP方案(第1~3天:顺铂30 mg/m2,第1~5天:依托泊甙100 mg);62例患者采用CE方案(第1天:卡铂500 mg,第1~5天依托泊甙100 mg),其余8例患者采用环磷酰胺+阿霉素+长春新碱、泰索帝+顺铂、异环磷酰胺+顺铂、依托泊甙等化疗方案。单因素分析显示,EP方案化疗患者≥2级RP的发生率为30%、CE方案为33.3%、其他方案为21.4%,差异无统计学意义(χ2=0.764,P=0.683)。化疗后疗效达到部分缓解的患者,≥2级RP的发生率为34.1%;疗效评价为稳定的患者,发生率为26.7%;达到完全缓解的患者,发生率为0,但差异无统计学意义(χ2=2.628,P=0.453)(表 2)。放疗前化疗周期数、巩固化疗周期数、化疗周期总数与≥2级RP的发生均无显著相关性(表 3)。
项目 ≥2级RP t值 P值 无 有 放射等效剂量 55.47±4.93 55.28±6.97 0.146 0.885 双肺V5 58.29±12.86 67.52±11.85 -3.603 0.000 双肺V10 41.73±8.86 47.05±9.24 -2.907 0.004 双肺V20 24.68±4.81 26.63±3.03 -2.270 0.025 双肺V30 17.00±4.09 18.67±2.13 -2.840 0.005 双肺MLD 1422.07±285.94 1572.23±195.09 -2.904 0.004 GTV 47.68±69.82 39.25±60.81 0.588 0.558 PTV 481.18±227.92 477.36±192.43 0.086 0.932 双肺体积 3417.81±968.88 3018.74±732.93 2.169 0.032 放疗前化疗周期数 5.29±2.51 4.76±1.25 1.212 0.228 巩固化疗周期数 0.88±1.18 1.32±1.71 -1.649 0.102 化疗周期总数 6.14±2.36 6.19±1.82 -0.106 0.916 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5、V10、V20、V30:双肺中分别接受>5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比;MLD:平均肺剂量;GTV:大体肿瘤体积;PTV:计划靶体积。 表 3 剂量参数、化疗周期数与≥2级RP相关性的单因素分析
Table 3. The univariate analysis of dosimetric parameters and cycles of chemotherapy related with RP ≥grade Ⅱ
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将单因素分析中P<0.05的临床及物理因素纳入多因素分析,结果显示,仅双肺V5是≥2级RP发生的独立影响因素,优势比值为1.095,具体结果见表 4。卡方分析显示,当V5≥55%时,发生≥2级RP的几率显著增加(表 5)。
双肺V5 ≥2级RP发生率 χ2值 P值 <50% 15.0% 2.993 0.112 ≥50% 34.8% <55% 11.1% 10.015 0.002 ≥55% 40.8% <60% 16.7% 10.322 0.002 ≥60% 46.8% 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5:双肺中接受>5 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比。 表 5 双肺V5不同界值与≥2级RP的相关性分析
Table 5. The correlation analysis between different cutoffs of total lung V5 and RP≥ grade Ⅱ
广泛期小细胞肺癌胸部IMRT后发生放射性肺炎的危险因素分析
Risk factor analysis for predicting radiation pneumonitis in extensive stage small cell lung cancer patients receiving IMRT thoracic radiotherapy
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摘要:
目的 评价广泛期小细胞肺癌(SCLC)化疗后接受胸部IMRT, 发生放射性肺炎(RP)的临床和剂量-体积因素。 方法 回顾性分析2007年至2012年接受化疗和IMRT的130例初治广泛期SCLC患者, 化疗方案以顺铂、依托泊甙方案为主, 放疗平均剂量为55.3 Gy(32~67 Gy)。RP采用常见不良反应事件评价标准(4.0版)进行评价, 分析放疗结束后2级及以上RP发生的危险因素。通过单因素和多因素统计学方法分析预测因子。 结果 全组中位随访时间37个月(4~66个月)。37例(28.5%)患者出现了≥2级的RP。单因素分析显示, 年龄和剂量学参数(双肺V5、V10、V20、V30、平均肺剂量、双肺体积)与RP显著性相关; 多因素分析显示, 只有双肺V5是≥2级RP的独立危险因素。 结论 多个临床和剂量学参数与RP的发生存在风险相关性, 尤其是双肺V5。对化疗有效的广泛期SCLC患者行胸部放疗时, 应综合考虑这些因素, 适当降低V5的体积。 Abstract:Objective To evaluate the clinical factors and dose-volume histogram-based factors as predictors of radiation pneumonitis(RP)in extensive-stage small cell lung cancer(ES-SCLC) patients treated with thoracic IMRT after chemotherapy. Methods Medical records of 130 ES-SCLC patients irradiated in our institution between 2007 and 2012 were retrospectively reviewed. Most patients received an initial chemotherapy regimen of combined carboplatin and etoposide or with cisplatin combined with etoposide. The median thoracic radiation dose was 55.3 Gy(32-67 Gy) with 1.8-2.3 Gy per fraction. RP was graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0, and RP at a grade of ≥Ⅱ is considered as a complication. Univariate and multivariate analyses were conducted to identify the predictive factors. Results Median follow-up period was 37 months (range:4-66 months). A total of 37 patients(28.5%) showed an RP grade of ≥Ⅱ. The univariate analysis revealed that in the entire population, age and many dosimetric parameters(V5, V10, V20, V30, mean lung dose, and total lung volume)were significantly associated with RP. By contrast, multivariate analysis showed that only V5 was significantly associated with RP. Conclusions In this study, a number of clinical and dosimetric factors are associated with a high risk of RP. However, V5 was the only significant factor associated with this condition. Multiple clinical and dosimetric factors should be considered in IMRT planning for ES-SCLC patients receiving thoracic radiotherapy after chemotherapy. It is proposed that V5 should be kept low to reduce the development of RP in ES-SCLC patients after chemotherapy. -
表 1 130例患者的一般临床资料
Table 1. General clinical data of 130 patients
临床特点 例数 性别 男 94 女 36 年龄(岁) 30~50 29 50~70 82 70~90 19 KPS评分 ≥80 119 <80 11 T分期 1 20 2 35 3 36 4 39 N分期 1 10 2 57 3 63 肿瘤部位 左肺 62 右肺 67 纵隔 1 注:表中,KPS:Karnofsky。 表 2 临床因素与≥2级RP相关性的单因素分析
Table 2. The univariate analysis between clinical factorand RP≥gradeⅡ
项目 例数 ≥2级RP χ2值 P值 性别 男 89 26(29.2%) 0.295 0.656 女 32 11(34.4%) 年龄(岁) ≤65 90 32(35.6%) 4.099 0.045 >65 31 5(16.1%) KPS评分 ≥80 111 36(32.4%) 2.175 0.280 <80 10 1(10.0%) 吸烟史 有 84 23(27.4%) 1.323 0.287 无 37 14(37.8%) 体重减轻 有 14 4(28.6%) 0.030 1.000 无 107 33(30.8%) SVCS 有 11 3(27.3%) 0.062 1.000 无 110 34(30.9%) 阻塞性肺炎 有 73 24(32.9%) 0.458 0.550 无 48 13(27.1%) T分期 1 19 6(31.6%) 0.568 0.904 2 31 8(25.8%) 3 35 12(34.3%) 4 36 11(30.6%) N分期 1 10 1(10.0%) 2.720 0.257 2 50 18(36.0%) 3 61 18(29.5%) 化疗方案 EP 50 15(30.0%) 0.764 0.683 CE 57 19(33.3%) 其他方案 14 3(21.4%) 化疗疗效 CR 6 0 2.628 0.453 PR 85 29(34.1%) SD 30 8(26.7%) 注:表中,RP:放射性肺炎;KPS:Karnofsky;EP:顺铂+依托泊甙;CE:卡铂+依托泊甙;SVCS:上腔静脉压迫综合征;CR:完全缓解;PR:部分缓解;SD:疾病稳定;其他方案:采用环磷酰胺+阿霉素+长春新碱、泰索帝+顺铂、异环磷酰胺+顺铂、依托泊甙等化疗方案。 表 4 广泛期SCLC患者胸部IMRT后≥2级RP的多因素分析
Table 4. The mutivariate analysis for RP≥ grade Ⅱ in extensive stage small cell lung cancer patients receiving IMRT thoracic radiotherapy
影响因素 偏回归系数 偏回归系数标准误 Wald P值 OR值 OR值95%CI 年龄 -0.822 0.593 1.920 0.166 0.440 0.137~1.406 双肺V5 0.091 0.046 3.945 0.047 1.095 1.001~1.198 双肺V10 -0.111 0.077 2.074 0.150 0.895 0.769~1.041 双肺V20 0.147 0.120 1.510 0.219 1.159 0.916~1.466 双肺V30 -0.004 0.151 0.001 0.977 0.996 0.741~1.337 双肺MLD 0.001 0.002 0.359 0.549 1.001 0.997~1.005 双肺体积 0.000 0.000 2.692 0.101 1.000 0.999~1.000 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5、V10、V20、V30:双肺中分别接受>5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比;MLD:平均肺剂量;OR:优势比。 表 3 剂量参数、化疗周期数与≥2级RP相关性的单因素分析
Table 3. The univariate analysis of dosimetric parameters and cycles of chemotherapy related with RP ≥grade Ⅱ
项目 ≥2级RP t值 P值 无 有 放射等效剂量 55.47±4.93 55.28±6.97 0.146 0.885 双肺V5 58.29±12.86 67.52±11.85 -3.603 0.000 双肺V10 41.73±8.86 47.05±9.24 -2.907 0.004 双肺V20 24.68±4.81 26.63±3.03 -2.270 0.025 双肺V30 17.00±4.09 18.67±2.13 -2.840 0.005 双肺MLD 1422.07±285.94 1572.23±195.09 -2.904 0.004 GTV 47.68±69.82 39.25±60.81 0.588 0.558 PTV 481.18±227.92 477.36±192.43 0.086 0.932 双肺体积 3417.81±968.88 3018.74±732.93 2.169 0.032 放疗前化疗周期数 5.29±2.51 4.76±1.25 1.212 0.228 巩固化疗周期数 0.88±1.18 1.32±1.71 -1.649 0.102 化疗周期总数 6.14±2.36 6.19±1.82 -0.106 0.916 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5、V10、V20、V30:双肺中分别接受>5、10、20、30 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比;MLD:平均肺剂量;GTV:大体肿瘤体积;PTV:计划靶体积。 表 5 双肺V5不同界值与≥2级RP的相关性分析
Table 5. The correlation analysis between different cutoffs of total lung V5 and RP≥ grade Ⅱ
双肺V5 ≥2级RP发生率 χ2值 P值 <50% 15.0% 2.993 0.112 ≥50% 34.8% <55% 11.1% 10.015 0.002 ≥55% 40.8% <60% 16.7% 10.322 0.002 ≥60% 46.8% 注:表中,RP:放射性肺炎;双肺V5:双肺中接受>5 Gy剂量照射的肺体积占双肺总体积的百分比。 -
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