神经炎性反应是清除脑内碎片与外来异物的重要防御机制，也是许多神经退行性疾病的一个共同特征。近年来，有研究表明，神经炎性反应能够引起神经元的变性与死亡，尽管病因不同，但神经炎症反应却是引起各种神经退行性疾病的一个重要机制^[1]。

MG是中枢神经系统（central nerve system，CNS）中主要的免疫细胞，主要功能是监视CNS的微环境，并释放影响周围神经元和星形胶质细胞的因子。正常时MG处于静止状态或呈分枝状，病理刺激下则变为阿米巴样或呈激活态。MG也是神经炎性反应介导神经元免疫损伤的主要细胞，其在AD发病过程中具有免疫损伤和神经保护作用。当Aβ沉积而激活MG时称为M1，M1能够诱导诱导型一氧化氮合酶和核因子-κB信号转导通路，产生许多活性细胞因子和分子并发挥神经毒性作用。常见的细胞炎性因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和补体等。这些因子的主要作用是在AD的不同阶段促进炎性反应和细胞毒性效应的发展，最终通过慢性炎症导致局部脑区胆碱能神经元的变性和死亡^[2]。M2在神经炎症反应的早期被激活，其包括选择性活化和获得性失活两种方式，分别由IL-4或IL-13和IL-10或生长转化因子β诱导形成。M2既能够促进细胞碎片和错误折叠蛋白的吞噬及细胞外基质的重建和组织修复；又可以分泌神经营养因子支持神经元的存活，从而对抗M1的致炎作用，发挥免疫抑制和神经保护作用^[3]。但在AD的慢性炎症过程中，由于MG的持续激活，成为脑内细胞类因子和活性自由基的持续来源而使得MG过度激活，最终导致其营养障碍并失去神经保护功能^[4]。现在仍然不清楚MG激活后的这两种表型在形态上是否存在区别以及它们是否可以同时存在，但这两种表型却可以互相转变从而促进神经退行性疾病的炎症病理进程。在AD的进展过程中，由于MG吞噬局部区域分布的Aβ沉积物和NFTs，使得这两种表型之间的相互转换变得较为复杂。因此，在适当的时间窗内掌握M1和M2表型相互转换的特定阶段将有助于为AD提供更好的治疗效果。

转运蛋白TSPO（18kDa）又称PBR，正常条件下其在合成类固醇激素的细胞中表达最高，在肾上腺、肾脏、肺和脾脏等器官中也呈高表达^[5]。PBR在CNS中除了室管膜、脉络丛以及嗅球的嗅神经层高表达外，在其他部位的表达较低；但MG在应对各种病原体和损害而被激活时其线粒体外膜上的TSPO表达上调^[6]。在AD患者中，神经炎症出现在疾病的早期阶段且MG在淀粉样蛋白沉积物附近聚集并激活，TSPO表达上调并成为神经炎症可检测的生物标志物。因此，使用TSPO放射性配体对活化的MG进行显像被认为是发现AD早期炎性反应的一种有应用价值的方法。

目前，¹¹C标记有机分子最常用的方法是通过使用放射性示踪剂¹¹C-甲基碘和¹¹C-甲基磺酸酯对有机物进行甲基化反应。其他试剂也被使用，如¹¹C-碳酸氯和¹¹C-一氧化碳。¹¹C-羰基能够引入到不同的化学结构（如TSPO配体的制备）中，且具有多样性；¹¹C-酰胺类或¹¹C-氨基甲酸酯类能够标记在同一分子的不同化学位置上^[7]，有利于放射性药物的合成。

¹¹C-PK11195是在1994年被发现^[8]和命名的，用¹¹C标记的非苯二氮类的TSPO选择性配体（Ki=9.3nM）。¹¹C-PK11195包括R型和S型两种对应异构体，在大鼠实验中发现，R型的亲合力比相应S型高两倍，因此R型¹¹C-PK11195比S型¹¹C-PK11195和外旋¹¹C-PK11195更具显像应用价值^[8]。尽管R型¹¹C-PK11195对MG进行PET显像研究已经有20多年，但仍然存在方法和动力学的问题：①与TSPO结合的特异性低，影响图像质量及MG活化的定量分析；②与外周受体的大量结合，使得其与脑内受体的亲合力降低，结合潜能下降；③脂溶性高，不仅使其被动进入脑内的速率减慢，还使得其与脑内脂肪和蛋白的非特异性结合增加，降低靶本底比值；④与血清中炎性反应急性期蛋白结合，影响对受体活化的定量分析；⑤灵敏度低，对于神经炎症性疾病的早期诊断及干预治疗后轻微疗效的评估不适用；⑥¹¹C的半衰期较短（T_1/2=20.4 min），需要现场的回旋加速器进行核素制备，限制了其在临床中的广泛应用。但是，R型¹¹C-PK11195作为神经炎性的经典显像剂，目前在不同CNS疾病的动物模型和人类试验研究中仍是最常用的显像剂。

¹¹C-DAA1106通过¹¹C-CH₃I甲基化反应而合成。¹¹C-DAA1106具有较高的亲合力，比¹¹C-PK11195高10倍；¹¹C-DAA1106对大鼠（Ki=0.043 nM）和猿猴（Ki=0.188 nM）的PBR具有选择性，与其他的PBR配体结构（如¹¹C-PK11195和Ro5-4864）也不同，且¹¹C-DAA1106（LogP=3.7）的亲脂性也比¹¹C-PK11195（LogP=2.7）高^[9]。在动物实验中，¹¹C-DAA1106能够在小鼠脑内浓聚^[9]；在猿猴注射¹¹C-DAA1106 30 min后，其在大脑内的放射性是R型¹¹C-PK11195的4倍，并且¹¹C-DAA1106能被非标记的DAA1106和PK11195明显抑制，表明¹¹C-DAA1106与PBR结合特异性高^[10]。尽管这种放射性示踪剂在血浆内快速代谢，但其放射性代谢产物不易透过大鼠的血脑屏障^[9]，从而减少了放射性代谢产物对图像的影响。Yasuno等^[11]在7例轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）、10例AD患者和10名健康受试者中发现，¹¹C-DAA1106在MCI患者中的摄取明显高于健康受试者，而MCI患者与AD患者的摄取相似或高于AD患者，表明MG激活发生在痴呆的临床症状之前，¹¹C-DAA1106有利于对疾病的早期诊断，是一个具有临床应用前景的显像剂。

¹¹C-PBR28是具有高亲合力（是R型¹¹C-PK11195的80倍^[12]）和适合体内动力学的第二代TSPO配体。在对猿猴的实验中，¹¹C-PBR28在脑内的信噪比高于R型¹¹C-PK11195^[12]。Kreisl等^[13]对MCI和AD患者进行¹¹C-PBR28显像时发现，AD患者摄取增加，而MCI患者摄取未增加，故不利于对AD患者的早期诊断^[13]。另外¹¹C-PBR28还能与星形胶质细胞的TSPO结合，故¹¹C-PBR28高摄取既可以表示MG激活的急性损伤，也可以表示有星形胶质细胞积聚的陈旧性病灶，如慢性癫痫^[14]。因此，在AD患者中，¹¹C-PBR28摄取增加并不一定反映持续活化的MG。

¹¹C-DPA713是具有高亲合力并且是第一个用¹¹C进行标记的吡唑并嘧啶类的PBR配体。James等^[15]在健康狒狒体内注射¹¹C-DPA713后发现，显像剂在脑内和外周器官都有大量的摄取；而预先用非标记的PK11195对动物进行处理后脑内对¹¹C-DPA713的摄取减少，但用氟马西尼进行预处理后则对¹¹C-DPA713的摄取没有影响。该研究表明，¹¹C-DPA713是TSPO的特异性配体，有助于研究体内TSPO结合位点密度的改变。在健康大鼠实验中，脑组织内¹¹C-DPA713的SUV明显低于R型¹¹C-PK11195，表明其非特异性摄取低^[16]。在神经退行性疾病的大鼠模型实验中，¹¹C-DPA713的信噪比高于R型¹¹C-PK11195，有利于对TSPO的定量分析^[17]，这可能与¹¹C-DPA713（LogP=2.4）的脂溶性比R型¹¹C-PK11195（LogP=3.4）低有关^[15]。Endres等^[18]首次将¹¹C-DPA713应用到健康人体的研究发现，¹¹C-DPA713在脑内的摄取和信噪比要优于R型¹¹C-PK11195，认为其是一个具有临床应用前景的TSPO配体。但目前尚未有关¹¹C-DPA713在AD患者中的研究报道，故其在临床中的实用价值还需要进一步的验证。

较¹¹C标记的药物而言，用¹⁸F进行标记的药物具有以下优点：① ¹⁸F（T_1/2=109.7 min）的半衰期比¹¹C（T_1/2=20.4 min）长，可以进行更复杂的化学合成，并允许药物在不同医疗单位使用，同时其相对缓慢的动力学过程有利于需要较长扫描时间的PET显像研究；②¹⁸F的标记合成反应相对简单，并且可标记大多数的配体；③¹⁸F发射的正电子射线能量较低且衰变距离（2.3 mm）短，具有更好的空间分辨率，并且在所有可用于PET显像的正电子核素中，¹⁸F也是具有最高图像分辨率的核素。

¹⁸F-DPA714是具有高亲合力的吡唑并嘧啶类的TSPO配体，且目前已广泛应用到动物和人类的PET显像研究中。¹⁸F-DPA714是TSPO激动剂，由正电子核素¹⁸F标记，在由喹啉酸损伤纹状体激活MG的大鼠模型实验中，¹⁸F-DPA714在损伤侧的亲合力是对侧的8倍^[19]，表明这种高摄取有选择性地结合TSPO。在急性炎症的大鼠模型中，在确定神经炎症位置时¹⁸F-DPA714和¹¹C-DPA713在体外具有相似的信噪比，但¹⁸F-DPA714在体内病灶处的摄取比¹¹C-DPA713和R型¹¹C-PK11195都高，并且具有最高的结合潜能^[20]，表明¹⁸F-DPA714在脑组织中比R型¹¹C-PK11195有更好的生物利用度和更低的非特异性结合。在健康人体的初步研究中，¹⁸F-DPA714在体内的代谢稳定性和生物分布较好，并且有效剂量（17.2 uSv/MBq）适中，认为其可能是一种对神经炎症敏感的具有临床实验应用前景的PET显像剂^[21]。但最近，Golla等^[22]首次将¹⁸F-DPA714应用到了AD患者的临床研究中，对10例AD患者和6名健康受试者分别注射适量的¹⁸F-DPA714（250±10）MBq进行动态扫描，发现在AD患者和健康受试者之间，局部区域的示踪剂摄取并没有显著的差别，认为¹⁸F-DPA714可能不利于对AD的早期诊断，但还需要进一步的临床实验验证。

¹⁸F-FEDAA1106对大鼠线粒体的PBR亲合力较高，至少是¹¹C-PK11195的10倍，且具有高选择性^[23]。¹⁸F标记的N-（2，5-dimethoxybenzyl）-N-（5-fluro-2-phtnoxyphenyl）acetamide（DAA1106）包括N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）-N-（2-[¹⁸F]fluoromethyl-5-methoxybenzyl）acetamide（¹⁸F-FMDAA1106）（代谢不稳定）和¹⁸F-FEDAA1106；其中FEDAA1106在大鼠中的亲合力至少是DAA1106的两倍，易通过血脑屏障，且与PBR结合的特异性高^[24]。在灵长类动物的研究中发现，¹⁸F-FEDAA1106在脑组织中的摄取较R型¹¹C-PK11195和¹¹C-DAA1106高，并且代谢稳定性好^[25]。¹⁸F-FEDAA1106在已开展的健康人体研究中，对其在人体内的生物分布和辐射剂量都进行了量化分析^[26]，这种放射性配体在人脑组织中表现出高摄取并从中缓慢清除，辐射剂量也与其他¹⁸F标记的放射性配体相似（略高于¹⁸F-FDG）。但Varrone等^[27]对9例AD患者和7名健康受试者研究中发现，他们的摄取并没有明显的区别，表明¹⁸F-FEDAA1106并不是一种探测AD患者脑内激活MG的有效显像剂。

¹⁸F-PBR111是由¹⁸F标记的咪唑并吡啶类的TSPO受体，Fookes等^[28]报道了¹⁸F-PBR111在大鼠体内生物分布的情况，其放射性分布与PBR在体内的密度分布情况基本一致，其中在脑部区域里嗅球部位的放射性分布最高，且能被非标记的PK11195明显抑制，表明¹⁸F-PBR111是一种特异性的PBR受体显像剂。Van Camp等^[29]在大鼠急性炎症的PET显像中发现，¹⁸F-PBR111易透过血脑屏障，稳定性较好，且在体内外与TSPO结合的特异性均高，认为这是一个有应用前景的TSPO神经炎症显像剂。但Verschuer等^[30]研究发现，¹⁸F-PBR111在灵长类动物模型体内的生物分布剂量学参数要比大鼠模型的参数更适合于人类的临床研究。Guo等^[31]在21名健康受试者中发现，¹⁸F-PBR111在脑内表现为特异性的高信号，且在个体间信号差异较大，可能是由于TSPO基因表型差异和年龄不同造成的，表明¹⁸F-PBR111能够用于脑内TSPO表达的定量分析。另外，¹⁸F-PBR111在TRACERLAb FX-FN合成器上的自动合成和质量控制不仅使得产率增加，而且药物质量得到提高，能够满足临床和实验研究的需求^[32]。所以，¹⁸F-PBR111在神经炎症显像中的价值很有实验和临床应用前景。

最近，James等^[33]第一次在AD小鼠模型中进行N-[¹⁸F]Fluoroacetyl-N-（2，5-dimethoxybenzyl）-2-phenoxyaniline（¹⁸F-PBR06）研究发现，15~16个月大的淀粉样前体蛋白转基因小鼠在皮质和海马部位的¹⁸F-PBR06摄取增加与MG激活上调TSPO表达的部位一致，认为¹⁸F-PBR06对激活的MG的显像有助于对AD的疾病进程和治疗效果的监测。Suridjan等^[34]用N-Acetyl-N-（2-[¹⁸F]fluoroethoxybenzyl）-2-phenoxy-5-pyridinamine（¹⁸F-FEPPA）对33名不同年龄（19~82岁）的健康受试者中进行了关于TSPO结合位点数量的改变与年龄相关性的研究，结果表明¹⁸F-FEPPA可用于检测与年龄相关的神经退行性疾病所存在的炎症反应，如AD患者等。

综上所述，神经炎性反应在神经退行性疾病中起着重要作用，尽管其具体机制仍不明确，但MG在疾病过程中的激活已经得到认可。故对激活的MG进行显像有助于疾病进展的评估和治疗反应的监测，但MG只占脑内非神经细胞的15%，激活部分则更少。所以，开发具有高亲合力、高信噪比且生物分布性好和代谢稳定的显像剂很有必要。另一方面，可对MG激活时上调表达的2型大麻素受体进行显像，该受体只表达在MG上^[35]，不仅对于显像具有特异性，而且可以避免TSPO基因多态性对受体亲合力的影响，是一个很有前景的治疗和显像靶点。