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乏氧是实体瘤的一个重要生物学特征，肿瘤乏氧往往提示预后不良。处于乏氧状态的肿瘤可以产生一系列生理生化改变，刺激活性氧自由基的生成，从而促进缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的产生，进一步使肿瘤表达更多有利于其进展和侵袭的基因，如血管内皮生长因子、细胞球蛋白和环氧合酶2等，促进肿瘤细胞的分裂、肿瘤间质血管的生成，并抑制肿瘤细胞凋亡，从而提高肿瘤侵袭转移的能力和对放化疗的耐受力[1]。放射性核素标记的乏氧显像能在活体水平上整体、无创地评价肿瘤的乏氧程度，在多种肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等方面有广阔的应用前景，也为临床选择及调整合理的肿瘤治疗方案提供了客观依据。本文就乏氧PET显像在肿瘤临床研究中的应用进展及与肿瘤乏氧相关的治疗进展进行综述。
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目前诊断乏氧的方法可分成3种：①直接测定肿瘤内的氧浓度，如氧电极、磷光淬灭、电子顺磁共振等；②检测乏氧导致异常表达的胞内分子，如HIF-1α、骨桥蛋白等；③检测乏氧引起的生理学变化，如近红外光谱、光声成像、乏氧PET显像等[4]。诊断乏氧的金标准是极谱电极法，将微电极插入肿瘤内部，氧分子在铂电极上被还原，产生电势，而其与标准电极的电势差即可直接反映氧分子的含量，即肿瘤内部的氧供状态，每个电极所能涵盖的范围约50~100个细胞。这是一种有创的诊断方法，且只能反映局部的氧供情况，缺乏对肿瘤整体氧供状态的评估[5]。
利用放射性核素标记的乏氧显像剂在活体内对乏氧区进行动态显像，是评估肿瘤乏氧的常用方法。乏氧显像剂可以选择性地被乏氧组织摄取并滞留其中，而正常组织对其摄取较少。通常将乏氧显像剂分为硝基咪唑类（图 1）和非硝基咪唑类，前者被细胞摄取后，其分子中的硝基（-NO2）在硝基还原酶的作用下被还原成羟胺基（-NHOH），当氧浓度正常时，该反应可逆，而在乏氧环境中，羟胺基多与胞内大分子结合，滞留于胞内[6]。常用的硝基咪唑类乏氧显像剂有18F-fluoromisonidazole（18F-FMISO）、18F-fluoroazomycin arabinoside（18F-FAZA）、18F-fluoroerythronitroimidazole（18F-FETNIM）、18F-2-nitroimidazol-pentafluoropropyl acetamide（18F-EF5）、18F-2-nitroimidazol-trifluoropropyl acetamide（18F-EF3）等。而非硝基咪唑类乏氧显像剂如60Cu-labeled methylthiosemicarbazone（62Cu-ATSM）、Iodine-124-labelled antibody chimeric G250（124I-cG250）等（图 2）也是近年来研究的热点[7]。
图 1 硝基咪唑类乏氧显像剂的基本结构
Figure 1. Structure of nitroimidazole hypoxia tracer
图 2 常用的硝基咪唑类乏氧显像剂
Figure 2. Nitroimidazolehypoxia tracer grouped by parent radiosensitizers
PET肿瘤乏氧显像相比其他肿瘤乏氧诊断方法具有以下优点：可根据不同的显像需求选择最适合的乏氧显像剂；所得图像分辨率高，组织结构清晰；能对肿瘤进行三维重建，对治疗计划的确定及实施有指导意义；可通过后续的计算对显像结果进行半定量及定量分析，便于病情评估；创伤小，易于被患者接受等[8]。
用于描述乏氧病灶摄取显像剂多少的指标包括SUV、肿瘤/血浆比值（the ratio of tumor to blood，T/B）、肿瘤/肌肉比值（the ratio of tumor to muscle，T/M）以及乏氧体积比。其中，乏氧体积比是PET图像中，T/B或T/M高于阈值（常为1.2~1.4）的像素所占的比例，乏氧体积比需要选取肿瘤确切边缘计算出的肿瘤体积作分母，而且会受到肿瘤坏死区大小的影响。
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18F-FMISO是应用最多的硝基咪唑类乏氧显像剂，从1986年至今，广泛的临床试验足以证明其可靠性。18F-FMISO脂溶性较高，可以快速在组织中扩散并穿过细胞膜；而由于脂溶性较高，18F-FMISO在氧含量正常的组织及血液中清除较慢，对比度不佳，影响成像质量。另外，18F-FMISO在体内代谢较快，不利于后期成像[8]。
18F-FAZA是一类新型的硝基咪唑类乏氧显像剂，其脂溶性比18F-FMISO弱，因而灌注与清除的速度都比18F-FMISO快。乏氧组织与非乏氧组织对18F-FAZA的摄取量有明显的差异，对比度好，在非乏氧组织中清除快[9]，显像更清晰。注射后2 h显像，18F-FAZA的T/M和T/B均高于18F-FMISO[10]。
18F-EF5是一种脂溶性较高的硝基咪唑类乏氧显像剂，其半衰期约7.5~10 h。18F-EF5经静脉注射后能快速分布于全身各个器官，对颅脑肿瘤的乏氧显像有特定的优势，有多个18F的标记位点，显像效果好。除此以外，18F-EF5性质非常稳定，也是目前研究的热门显像剂之一[4]。
Cu-ATSM（图 3）是一类常用的非硝基咪唑类乏氧显像剂，不同的核素Cu有不同的半衰期。乏氧细胞对62Cu-ATSM的摄取量为氧含量正常细胞的3倍，与18F-FMISO相比，62Cu-ATSM在肿瘤组织内的浓集速度快，细胞摄取率高，且从正常氧合组织中清除的速率快。62Cu-ATSM成像所需的时间比硝基咪唑类乏氧显像剂短，注射后30 min即可进行显像，其合成也较简单，是一种极具潜力的PET肿瘤乏氧显像剂[7]。
图 3 Cu-ATSM的结构
Figure 3. Structure of Cu-labeled methylthiosemicarbazone
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Thomlinson和Gray[11]在首次发现恶性肿瘤中存在乏氧细胞与氧含量正常的细胞后，进一步的研究表明乏氧细胞对放化疗的抵抗力和耐受力明显高于氧含量正常的细胞，同时还发现，乏氧细胞修复辐射所致DNA损伤的速度变慢，DNA修复机制与细胞凋亡信号通路也发生改变，产生放疗抵抗的细胞表型[12]。因此，诊断肿瘤乏氧对预后的判断及后续的治疗方案的选择有重要的价值。
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头颈部肿瘤的乏氧显像是研究的重点，头颈部肿瘤原发部位多变、病理类型差别大，同时，头颈部重要器官比较集中，解剖关系复杂，乏氧显像对于头颈部肿瘤的评估有重要意义。近年来，国内外学者对乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用的研究见表 1。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Abolmaali等[13] 2011年 23 SUVmax，2h：2.2（范围：1.3~3.4）、T/M2h：1.46
SUVmax，4h：2.4（范围：1.1~4.4）、T/M4h：1.6用18F-FMISO进行乏氧显像，注射后4 h成像所得的图像质量要比注射后2 h成像所得图像质量高 18F-FMISO Kikuchi等[14] 2011年 17 SUVmax中位数：2.3、T/M中位数：1.3
注射后150 min
乏氧界定值：T/B＞1.3治疗前SUVmax与T/Mmax较高的患者疾病特异生存率低 18F-FMISO Yamane等[15] 2011年 13 治疗前：SUVmax：2.2（范围：0.7~3.6）、T/M：1.6（范围：1.1~2.2）
治疗后：敏感患者SUVmax下降18.7%、T/M下降22.5%、乏氧区体积减少82.65%；不敏感患者SUVmax下降5.5%、T/M下降10.2%、乏氧区体积减少8.8%
注射后150 min经过新辅助化疗后SUVmax、T/M及乏氧区体积均有明显下降 18F-FMISO Sato等[16] 2013年 23 18F-FMISO SUVmax中位数：1.83（范围：0.8~2.7）
18F-FDG SUVmax中位数：16.5（范围：1.0~32.3）肿瘤组织对18F-FMISO与18F-FDG的摄取无明显相关性，而HIF-1α高表达的组织对18F-FMISO的摄取明显增高 18F-FMISO Okamoto等[17] 2013年 11 治疗前：SUVmax：3.16±1.29、T/B：2.98±0.83、T/M：2.25±0.71
治疗后：SUVmax，48 h：3.02±1.12、T/B：2.97±0.64、T/M：2.19±0.67
注射后240 min
乏氧界定值T/B≥1.5、T/M≥1.25在治疗前及治疗后48 h对肿瘤进行乏氧显像：SUV、T/B、T/M与乏氧区体积均有良好的可重复性 18F-FMISO Mortensen等[18] 2010年 19 T/M中位数：1.68（范围：0.7~2.38） 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FAZA Mortensen等[19] 2012年 40 T/Mmax中位数：1.5
注射后120 min
乏氧界定值T/M≥1.4无病存活率与显像剂的摄取量呈负相关，放疗后肿瘤乏氧区体积减小 62Cu-ATSM Minagawa等[20] 2011年 15 SUVmax平均值：5.5±1.7 SUVmax＜5的5例患者对后续治疗的反应较好 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；62Cu-ATSM：60Cu-labeled methylthiosemicarbazone；T/M：肿瘤/肌肉比值；T/B：肿瘤/血浆比值；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α。 表 1 乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用
Table 1. Clinical hypoxia studies with PET in head and neck cancer
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肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，近年来，世界各国特别是工业发达国家肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌症的男性患者中肺癌已居首位。对于肺癌患者，尤其是对进展期肺癌患者而言，放化疗是必要的治疗手段，而肿瘤乏氧引起的放化疗抵抗给治疗带来了很多困难，及早判断肿瘤乏氧对于肺癌患者治疗方案的确定以及预后的判断有重要意义。近年来，国内外学者对乏氧显像在肺癌中的临床应用的研究见表 2。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Vera等[21] 2011年 5 治疗前：SUVmax范围1~2.5
治疗后：SUVmax范围1~2.418F-FMISO在原发肿瘤中的摄取值比在转移淋巴结中的摄取值高，且在治疗过程中SUV无明显变化 18F-FMISO Thureau等[22] 2013年 10 - 推荐以T/M＞1.4作为乏氧界定值 18F-FAZA Bollineni等[23] 2013年 11 T/B中位数：2.8（范围：1.8~4.6）乏氧界定值T/B≥1.2 18F-FAZA T/B与18F-FDG SUVmax和肿瘤体积大小无明显关系，18F-FAZA PET显像有助于发现肿瘤内部乏氧区域的分布 18F-FAZA Trinkaus等[24] 2013年 17 - 定性分析：17例中有11例治疗前存在乏氧状态 18F-FETNIM Hu等[25] 2013年 42 肿瘤组织SUVmax：2.43、正常组织SUVmax：0.87
T/N：2.48
注射后120 min在注射18F-FETNIM后1 h和2 h对显像结果进行分析：肿瘤组织对乏氧显像剂摄取量高于正常组织 18F-FETNIM Li等[26] 2010年 26 - T/B及乏氧区体积是预测存活率的可靠指标，肿瘤组织对18F-FETNIM与18F-FDG的摄取无相关性 18F-HX4 Zegers等[27] 2013年 15 SUVmax，2 h：1.47±0.36、SUVmax，4 h：
1.34±0.37、T/Bmax，2 h：1.56±0.30、
T/Bmax，4 h：2.03±0.55
注射后240 min
乏氧界定值T/B＞1.4注射18F-HX4后4 h显像：80%的原发灶及60%的转移淋巴结T/Bmax＞1.4，且在这4 h内，T/Bmax持续升高 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；18F-FETNIM：18F-fluoroerythronitroimidazole；18F-HX4：18F-flortanidazole；T/M：肿瘤/肌肉比值；T/B：肿瘤/血浆比值；T/N：肿瘤/正常组织比值；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α；“-”为此项无数据。 表 2 乏氧显像在肺癌中的临床应用
Table 2. Clinical hypoxia studies with PET in lung cancer
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胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，恶性程度高的和后颅窝肿瘤病程多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病程多较长。乏氧显像对肿瘤恶性程度的判断有很高的价值，可以指导进一步的治疗。近年来，国内外学者对乏氧显像在胶质瘤中的临床应用的研究见表 3。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FRP170 Shibahara等[28] 2010年 8 SUVmax范围1.3~2.3 SUVmax与HIF-1α免疫染色的深浅有明显关联 18F-FRP170 Beppu等[29] 2014年 12 肿瘤组织SUVmean：1.58±0.35、正常组织
SUVmean：0.82±0.16
T/N：1.95±0.33
注射后60 minT/N、pO2及HIF-1α之间有明显的关联 注：表中，18F-FRP170：1-（2-18F-fluoro-1-[hydroxymethyl]ethoxy）methyl-2-nitroimidazole；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α；T/N：肿瘤/正常组织比值；pO2：局部氧分压。 表 3 乏氧显像在胶质瘤中的临床应用
Table 3. Clinical hypoxia studies with PET in glioblastoma
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宫颈癌在世界各地都有发生，是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中占首位。放化疗是治疗宫颈癌的重要手段，及早判断肿瘤乏氧程度，选择合适的治疗方案，对患者的预后有很大帮助。近年来，国内外学者对乏氧显像在宫颈癌中的临床应用的研究见表 4。
表 4 乏氧显像在宫颈癌中的临床应用
Table 4. Clinical hypoxia studies with PET in cervical cancer
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除了上述肿瘤外，尚有关于其他肿瘤乏氧显像的临床研究，如乳腺癌、间叶组织肿瘤、胰腺癌等。诸多PET乏氧显像临床研究表明：肿瘤乏氧程度与患者生存率呈负相关，原发灶乏氧程度高的患者局部控制率低，预后差；乏氧与肿瘤的复发和转移密切相关，乏氧程度越高的病灶，更易复发及转移[2]。近年来，国内外学者对乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用的研究见表 5。
显像剂 肿瘤类型 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO 乳腺癌 Cheng等[32] 2013年 20 治疗前：T/M2h：0.72~3.07、T/M4h：0.8~2.29（20例中有16例高摄取）
治疗后：T/M2h：0.27~1.83、T/M4h：0.43~2.28
乏氧界定值T/M＞1.2、SUV≥2.1肿瘤对18F-FMISO的摄取量与内分泌治疗的结果有明显相关性：有雌激素受体表达且TBR4h≥1.2的肿瘤，多对激素治疗反应不佳 18F-FMISO 间叶组织
肿瘤Mortensen等[18] 2010年 19 间叶组织肿瘤T/M中位数：0.78（范围：0.7~1） 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FMISO 胰腺癌 Segard等[33] 2013年 10 SUVmax平均值：2.3（范围：1~3.4） 10例中有2例对18F-FMISO有高摄取，而对乏氧区域的定位及半定量分析，尚需其他数据 18F-FMISO 肾癌 Hugonnet等[34] 2011年 53 注射后120 min
乏氧界定值TBR＞1.2治疗后，肿瘤乏氧区体积缩小 18F-FAZA 直肠癌 Havelund等[35] 2013年 14 T/M平均值：2.83 18F-FAZA PET可用于评价直肠癌的乏氧程度 18F-FETNIM 食管癌 Yue等[36] 2012年 28 治疗完全有效：SUVmax：3.2、SUVmean：2.1
治疗部分有效：SUVmax：4.5、SUVmean：2.9
治疗抵抗：SUVmax：5.9、SUVmean：3.2
乏氧界定值：SUVmax/SUVmean，脾脏：1.3SUVmax与SUVmean的结果均有良好的可重复性，治疗前SUVmax高提示临床预后不佳 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；18F-FETNIM：18F-fluoroerythronitroimidazole；T/M：肿瘤/肌肉比值；TBR：肿瘤/背景比值。 表 5 乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用
Table 5. Clinical hypoxia studies with PET in other tumours
综上，肿瘤乏氧PET显像对肿瘤是否乏氧及乏氧程度的轻重作出正确判断，对于评估病情、判断预后及制定合适的治疗方案都有指导作用。在乏氧肿瘤治疗的过程中，乏氧PET显像也是监测疗效、判断肿瘤转归的理想手段。但对于乏氧显像标准化的实施，仍需进行深入的研究。总之，肿瘤乏氧PET显像具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。
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肿瘤乏氧为治疗带来了很多困难，包括放疗抵抗、易复发和转移以及凋亡抑制等，在乏氧显像的帮助下，出现了很多新的治疗乏氧肿瘤的理念及治疗方案。
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IMRT是根据肿瘤的解剖学形态及乏氧区域的分布精确调节放疗的剂量。肿瘤放疗前，通过PET乏氧显像对肿瘤进行评估，以明确乏氧区的体积大小以及精确定位，进一步制定详细的放疗计划。在治疗过程中，部分乏氧肿瘤可发生再氧化，乏氧显像是监测IMRT疗效的重要指标，也可根据乏氧显像结果及患者的个体情况，及时对放疗剂量及部位作适当的调整，加强对乏氧肿瘤的放疗剂量，尽可能减少对正常组织的电离损伤，使放疗效益最大化[37]。在非小细胞肺癌及头颈部肿瘤的治疗中，IMRT已有充分的临床应用[38-39]。
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Maier等[40]研究了不同氧供条件下肿瘤对18F-FAZA的摄取情况，结果表明肿瘤对18F-FAZA的摄取与排泄均与氧供情况有关，减少供氧量时，肿瘤对18F-FAZA的摄取升高，而肌肉组织对18F-FAZA的清除则不受氧供条件的影响。PET乏氧显像可及时对肿瘤的乏氧程度作出评估，增加乏氧肿瘤细胞的氧供以改善乏氧肿瘤细胞的氧合状态，提高乏氧肿瘤对治疗的敏感性，改善预后。Cheng等[41]的研究也表明，增加肿瘤细胞的氧供可以抑制乏氧肿瘤的快速生长，改善肿瘤预后。
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对乏氧显像剂有较高摄取的肿瘤，可使用放射增敏剂增加乏氧肿瘤对放疗的敏感性，促进肿瘤再氧化，提高肿瘤的局部控制率。目前研究较多的放射增敏剂是米索硝唑，但其溶解性较差，治疗剂量的米索硝唑即可引起周围神经病变，这是限制临床试验推广的重要原因[42]。Overgaard等[12]的研究表明，新型放射增敏剂尼莫拉唑对于乏氧肿瘤的局部控制及远期预后都有帮助，尼莫拉唑有望成为乏氧肿瘤治疗的新热点。Hassan Metwally等[43]的研究表明尼莫拉唑联合加速放疗能改善头颈部乏氧肿瘤的预后。
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乏氧是肿瘤治疗中的一大难题，但乏氧细胞毒素对乏氧细胞有靶向性的杀伤作用。对乏氧显像剂有较高摄取的肿瘤，除了常规的治疗手段以外，还可以联合使用乏氧细胞毒素，提高乏氧肿瘤的局部控制率，改善远期预后。替拉扎明是最早发现的乏氧细胞毒素，它在细胞内可被还原形成阴离子自由基，在O2存在下，可逆地氧化为无毒化合物，而在O2缺乏的细胞中，阴离子自由基则可进一步消除水，形成毒性更大的羟基自由基，从而干扰乏氧肿瘤细胞的胞内代谢[44]。临床试验已经表明替拉扎明联合放疗可改善头颈部肿瘤以及非小细胞肺癌患者的局部控制率及生存率[45-46]。
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肿瘤乏氧PET显像在实体瘤的诊断、治疗方案的指导、疗效的检测以及预后的评价等方面有其不可替代的优越性，随着国内外学者对乏氧显像剂及核医学技术的不断深入研究和拓展，肿瘤乏氧PET显像定会发挥越来越重要的作用。
PET乏氧显像在预测肿瘤乏氧及指导临床治疗中的应用进展
The application of hypoxia imaging with PET in predicting tumor hypoxia and guiding clinical therapy
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摘要: 放射性核素标记的乏氧显像是评估肿瘤乏氧程度的重要方法, 乏氧显像剂可以选择性地滞留于乏氧组织内, 直观反映乏氧的部位和乏氧的程度, 对肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等有指导意义, 同时也为临床选择及调整肿瘤治疗方案提供了客观依据。笔者主要对肿瘤乏氧PET显像近年来在临床研究中的进展及与肿瘤乏氧相关的治疗进展进行综述。
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关键词:
- 肿瘤 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 乏氧
Abstract: Assessing tumor hypoxia with metabolic imaging is an attractive alternative.Hypoxia tracers bind selectively to hypoxic cells, using PET with specific radiopharmaceuticals could visualize hypoxia noninvasively.Hypoxia PET imaging is a valuable tool in assessing oxygenation levels in tumors for the purpose of tumor diagnosis and also as a prognostic indicator.Meanwhile, hypoxia imaging can quantify hypoxic tumor subvolumes for dose painting and personalized treatment planning and delivery.This review summarizes the published literature on clinical studies and the experimental treatment of tumor hypoxia.-
Key words:
- Neoplasms /
- Positron-emission tomography /
- Hypoxia
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图 2 常用的硝基咪唑类乏氧显像剂
Figure 2. Nitroimidazolehypoxia tracer grouped by parent radiosensitizers
表 1 乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用
Table 1. Clinical hypoxia studies with PET in head and neck cancer
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Abolmaali等[13] 2011年 23 SUVmax，2h：2.2（范围：1.3~3.4）、T/M2h：1.46
SUVmax，4h：2.4（范围：1.1~4.4）、T/M4h：1.6用18F-FMISO进行乏氧显像，注射后4 h成像所得的图像质量要比注射后2 h成像所得图像质量高 18F-FMISO Kikuchi等[14] 2011年 17 SUVmax中位数：2.3、T/M中位数：1.3
注射后150 min
乏氧界定值：T/B＞1.3治疗前SUVmax与T/Mmax较高的患者疾病特异生存率低 18F-FMISO Yamane等[15] 2011年 13 治疗前：SUVmax：2.2（范围：0.7~3.6）、T/M：1.6（范围：1.1~2.2）
治疗后：敏感患者SUVmax下降18.7%、T/M下降22.5%、乏氧区体积减少82.65%；不敏感患者SUVmax下降5.5%、T/M下降10.2%、乏氧区体积减少8.8%
注射后150 min经过新辅助化疗后SUVmax、T/M及乏氧区体积均有明显下降 18F-FMISO Sato等[16] 2013年 23 18F-FMISO SUVmax中位数：1.83（范围：0.8~2.7）
18F-FDG SUVmax中位数：16.5（范围：1.0~32.3）肿瘤组织对18F-FMISO与18F-FDG的摄取无明显相关性，而HIF-1α高表达的组织对18F-FMISO的摄取明显增高 18F-FMISO Okamoto等[17] 2013年 11 治疗前：SUVmax：3.16±1.29、T/B：2.98±0.83、T/M：2.25±0.71
治疗后：SUVmax，48 h：3.02±1.12、T/B：2.97±0.64、T/M：2.19±0.67
注射后240 min
乏氧界定值T/B≥1.5、T/M≥1.25在治疗前及治疗后48 h对肿瘤进行乏氧显像：SUV、T/B、T/M与乏氧区体积均有良好的可重复性 18F-FMISO Mortensen等[18] 2010年 19 T/M中位数：1.68（范围：0.7~2.38） 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FAZA Mortensen等[19] 2012年 40 T/Mmax中位数：1.5
注射后120 min
乏氧界定值T/M≥1.4无病存活率与显像剂的摄取量呈负相关，放疗后肿瘤乏氧区体积减小 62Cu-ATSM Minagawa等[20] 2011年 15 SUVmax平均值：5.5±1.7 SUVmax＜5的5例患者对后续治疗的反应较好 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；62Cu-ATSM：60Cu-labeled methylthiosemicarbazone；T/M：肿瘤/肌肉比值；T/B：肿瘤/血浆比值；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α。 
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表 2 乏氧显像在肺癌中的临床应用
Table 2. Clinical hypoxia studies with PET in lung cancer
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Vera等[21] 2011年 5 治疗前：SUVmax范围1~2.5
治疗后：SUVmax范围1~2.418F-FMISO在原发肿瘤中的摄取值比在转移淋巴结中的摄取值高，且在治疗过程中SUV无明显变化 18F-FMISO Thureau等[22] 2013年 10 - 推荐以T/M＞1.4作为乏氧界定值 18F-FAZA Bollineni等[23] 2013年 11 T/B中位数：2.8（范围：1.8~4.6）乏氧界定值T/B≥1.2 18F-FAZA T/B与18F-FDG SUVmax和肿瘤体积大小无明显关系，18F-FAZA PET显像有助于发现肿瘤内部乏氧区域的分布 18F-FAZA Trinkaus等[24] 2013年 17 - 定性分析：17例中有11例治疗前存在乏氧状态 18F-FETNIM Hu等[25] 2013年 42 肿瘤组织SUVmax：2.43、正常组织SUVmax：0.87
T/N：2.48
注射后120 min在注射18F-FETNIM后1 h和2 h对显像结果进行分析：肿瘤组织对乏氧显像剂摄取量高于正常组织 18F-FETNIM Li等[26] 2010年 26 - T/B及乏氧区体积是预测存活率的可靠指标，肿瘤组织对18F-FETNIM与18F-FDG的摄取无相关性 18F-HX4 Zegers等[27] 2013年 15 SUVmax，2 h：1.47±0.36、SUVmax，4 h：
1.34±0.37、T/Bmax，2 h：1.56±0.30、
T/Bmax，4 h：2.03±0.55
注射后240 min
乏氧界定值T/B＞1.4注射18F-HX4后4 h显像：80%的原发灶及60%的转移淋巴结T/Bmax＞1.4，且在这4 h内，T/Bmax持续升高 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；18F-FETNIM：18F-fluoroerythronitroimidazole；18F-HX4：18F-flortanidazole；T/M：肿瘤/肌肉比值；T/B：肿瘤/血浆比值；T/N：肿瘤/正常组织比值；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α；“-”为此项无数据。
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表 3 乏氧显像在胶质瘤中的临床应用
Table 3. Clinical hypoxia studies with PET in glioblastoma
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FRP170 Shibahara等[28] 2010年 8 SUVmax范围1.3~2.3 SUVmax与HIF-1α免疫染色的深浅有明显关联 18F-FRP170 Beppu等[29] 2014年 12 肿瘤组织SUVmean：1.58±0.35、正常组织
SUVmean：0.82±0.16
T/N：1.95±0.33
注射后60 minT/N、pO2及HIF-1α之间有明显的关联 注：表中，18F-FRP170：1-（2-18F-fluoro-1-[hydroxymethyl]ethoxy）methyl-2-nitroimidazole；HIF-1α：hypoxia inducible factor-1α；T/N：肿瘤/正常组织比值；pO2：局部氧分压。
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表 5 乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用
Table 5. Clinical hypoxia studies with PET in other tumours
显像剂 肿瘤类型 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO 乳腺癌 Cheng等[32] 2013年 20 治疗前：T/M2h：0.72~3.07、T/M4h：0.8~2.29（20例中有16例高摄取）
治疗后：T/M2h：0.27~1.83、T/M4h：0.43~2.28
乏氧界定值T/M＞1.2、SUV≥2.1肿瘤对18F-FMISO的摄取量与内分泌治疗的结果有明显相关性：有雌激素受体表达且TBR4h≥1.2的肿瘤，多对激素治疗反应不佳 18F-FMISO 间叶组织
肿瘤Mortensen等[18] 2010年 19 间叶组织肿瘤T/M中位数：0.78（范围：0.7~1） 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FMISO 胰腺癌 Segard等[33] 2013年 10 SUVmax平均值：2.3（范围：1~3.4） 10例中有2例对18F-FMISO有高摄取，而对乏氧区域的定位及半定量分析，尚需其他数据 18F-FMISO 肾癌 Hugonnet等[34] 2011年 53 注射后120 min
乏氧界定值TBR＞1.2治疗后，肿瘤乏氧区体积缩小 18F-FAZA 直肠癌 Havelund等[35] 2013年 14 T/M平均值：2.83 18F-FAZA PET可用于评价直肠癌的乏氧程度 18F-FETNIM 食管癌 Yue等[36] 2012年 28 治疗完全有效：SUVmax：3.2、SUVmean：2.1
治疗部分有效：SUVmax：4.5、SUVmean：2.9
治疗抵抗：SUVmax：5.9、SUVmean：3.2
乏氧界定值：SUVmax/SUVmean，脾脏：1.3SUVmax与SUVmean的结果均有良好的可重复性，治疗前SUVmax高提示临床预后不佳 注：表中，18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；18F-FETNIM：18F-fluoroerythronitroimidazole；T/M：肿瘤/肌肉比值；TBR：肿瘤/背景比值。
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图(3)表(5)
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