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乏氧是实体瘤的一个重要生物学特征,肿瘤乏氧往往提示预后不良。处于乏氧状态的肿瘤可以产生一系列生理生化改变,刺激活性氧自由基的生成,从而促进缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的产生,进一步使肿瘤表达更多有利于其进展和侵袭的基因,如血管内皮生长因子、细胞球蛋白和环氧合酶2等,促进肿瘤细胞的分裂、肿瘤间质血管的生成,并抑制肿瘤细胞凋亡,从而提高肿瘤侵袭转移的能力和对放化疗的耐受力[1]。放射性核素标记的乏氧显像能在活体水平上整体、无创地评价肿瘤的乏氧程度,在多种肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等方面有广阔的应用前景,也为临床选择及调整合理的肿瘤治疗方案提供了客观依据。本文就乏氧PET显像在肿瘤临床研究中的应用进展及与肿瘤乏氧相关的治疗进展进行综述。
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Thomlinson和Gray[11]在首次发现恶性肿瘤中存在乏氧细胞与氧含量正常的细胞后,进一步的研究表明乏氧细胞对放化疗的抵抗力和耐受力明显高于氧含量正常的细胞,同时还发现,乏氧细胞修复辐射所致DNA损伤的速度变慢,DNA修复机制与细胞凋亡信号通路也发生改变,产生放疗抵抗的细胞表型[12]。因此,诊断肿瘤乏氧对预后的判断及后续的治疗方案的选择有重要的价值。
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头颈部肿瘤的乏氧显像是研究的重点,头颈部肿瘤原发部位多变、病理类型差别大,同时,头颈部重要器官比较集中,解剖关系复杂,乏氧显像对于头颈部肿瘤的评估有重要意义。近年来,国内外学者对乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用的研究见表 1。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Abolmaali等[13] 2011年 23 SUVmax,2h:2.2(范围:1.3~3.4)、T/M2h:1.46
SUVmax,4h:2.4(范围:1.1~4.4)、T/M4h:1.6用18F-FMISO进行乏氧显像,注射后4 h成像所得的图像质量要比注射后2 h成像所得图像质量高 18F-FMISO Kikuchi等[14] 2011年 17 SUVmax中位数:2.3、T/M中位数:1.3
注射后150 min
乏氧界定值:T/B>1.3治疗前SUVmax与T/Mmax较高的患者疾病特异生存率低 18F-FMISO Yamane等[15] 2011年 13 治疗前:SUVmax:2.2(范围:0.7~3.6)、T/M:1.6(范围:1.1~2.2)
治疗后:敏感患者SUVmax下降18.7%、T/M下降22.5%、乏氧区体积减少82.65%;不敏感患者SUVmax下降5.5%、T/M下降10.2%、乏氧区体积减少8.8%
注射后150 min经过新辅助化疗后SUVmax、T/M及乏氧区体积均有明显下降 18F-FMISO Sato等[16] 2013年 23 18F-FMISO SUVmax中位数:1.83(范围:0.8~2.7)
18F-FDG SUVmax中位数:16.5(范围:1.0~32.3)肿瘤组织对18F-FMISO与18F-FDG的摄取无明显相关性,而HIF-1α高表达的组织对18F-FMISO的摄取明显增高 18F-FMISO Okamoto等[17] 2013年 11 治疗前:SUVmax:3.16±1.29、T/B:2.98±0.83、T/M:2.25±0.71
治疗后:SUVmax,48 h:3.02±1.12、T/B:2.97±0.64、T/M:2.19±0.67
注射后240 min
乏氧界定值T/B≥1.5、T/M≥1.25在治疗前及治疗后48 h对肿瘤进行乏氧显像:SUV、T/B、T/M与乏氧区体积均有良好的可重复性 18F-FMISO Mortensen等[18] 2010年 19 T/M中位数:1.68(范围:0.7~2.38) 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FAZA Mortensen等[19] 2012年 40 T/Mmax中位数:1.5
注射后120 min
乏氧界定值T/M≥1.4无病存活率与显像剂的摄取量呈负相关,放疗后肿瘤乏氧区体积减小 62Cu-ATSM Minagawa等[20] 2011年 15 SUVmax平均值:5.5±1.7 SUVmax<5的5例患者对后续治疗的反应较好 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;62Cu-ATSM:60Cu-labeled methylthiosemicarbazone;T/M:肿瘤/肌肉比值;T/B:肿瘤/血浆比值;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α。 表 1 乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用
Table 1. Clinical hypoxia studies with PET in head and neck cancer
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肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤,近年来,世界各国特别是工业发达国家肺癌的发病率和病死率均迅速上升,死于癌症的男性患者中肺癌已居首位。对于肺癌患者,尤其是对进展期肺癌患者而言,放化疗是必要的治疗手段,而肿瘤乏氧引起的放化疗抵抗给治疗带来了很多困难,及早判断肿瘤乏氧对于肺癌患者治疗方案的确定以及预后的判断有重要意义。近年来,国内外学者对乏氧显像在肺癌中的临床应用的研究见表 2。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Vera等[21] 2011年 5 治疗前:SUVmax范围1~2.5
治疗后:SUVmax范围1~2.418F-FMISO在原发肿瘤中的摄取值比在转移淋巴结中的摄取值高,且在治疗过程中SUV无明显变化 18F-FMISO Thureau等[22] 2013年 10 - 推荐以T/M>1.4作为乏氧界定值 18F-FAZA Bollineni等[23] 2013年 11 T/B中位数:2.8(范围:1.8~4.6)乏氧界定值T/B≥1.2 18F-FAZA T/B与18F-FDG SUVmax和肿瘤体积大小无明显关系,18F-FAZA PET显像有助于发现肿瘤内部乏氧区域的分布 18F-FAZA Trinkaus等[24] 2013年 17 - 定性分析:17例中有11例治疗前存在乏氧状态 18F-FETNIM Hu等[25] 2013年 42 肿瘤组织SUVmax:2.43、正常组织SUVmax:0.87
T/N:2.48
注射后120 min在注射18F-FETNIM后1 h和2 h对显像结果进行分析:肿瘤组织对乏氧显像剂摄取量高于正常组织 18F-FETNIM Li等[26] 2010年 26 - T/B及乏氧区体积是预测存活率的可靠指标,肿瘤组织对18F-FETNIM与18F-FDG的摄取无相关性 18F-HX4 Zegers等[27] 2013年 15 SUVmax,2 h:1.47±0.36、SUVmax,4 h:
1.34±0.37、T/Bmax,2 h:1.56±0.30、
T/Bmax,4 h:2.03±0.55
注射后240 min
乏氧界定值T/B>1.4注射18F-HX4后4 h显像:80%的原发灶及60%的转移淋巴结T/Bmax>1.4,且在这4 h内,T/Bmax持续升高 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;18F-FETNIM:18F-fluoroerythronitroimidazole;18F-HX4:18F-flortanidazole;T/M:肿瘤/肌肉比值;T/B:肿瘤/血浆比值;T/N:肿瘤/正常组织比值;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α;“-”为此项无数据。 表 2 乏氧显像在肺癌中的临床应用
Table 2. Clinical hypoxia studies with PET in lung cancer
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胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤,故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一,恶性程度高的和后颅窝肿瘤病程多较短,较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病程多较长。乏氧显像对肿瘤恶性程度的判断有很高的价值,可以指导进一步的治疗。近年来,国内外学者对乏氧显像在胶质瘤中的临床应用的研究见表 3。
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FRP170 Shibahara等[28] 2010年 8 SUVmax范围1.3~2.3 SUVmax与HIF-1α免疫染色的深浅有明显关联 18F-FRP170 Beppu等[29] 2014年 12 肿瘤组织SUVmean:1.58±0.35、正常组织
SUVmean:0.82±0.16
T/N:1.95±0.33
注射后60 minT/N、pO2及HIF-1α之间有明显的关联 注:表中,18F-FRP170:1-(2-18F-fluoro-1-[hydroxymethyl]ethoxy)methyl-2-nitroimidazole;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α;T/N:肿瘤/正常组织比值;pO2:局部氧分压。 表 3 乏氧显像在胶质瘤中的临床应用
Table 3. Clinical hypoxia studies with PET in glioblastoma
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宫颈癌在世界各地都有发生,是人类最常见的恶性肿瘤之一,其发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中占首位。放化疗是治疗宫颈癌的重要手段,及早判断肿瘤乏氧程度,选择合适的治疗方案,对患者的预后有很大帮助。近年来,国内外学者对乏氧显像在宫颈癌中的临床应用的研究见表 4。
表 4 乏氧显像在宫颈癌中的临床应用
Table 4. Clinical hypoxia studies with PET in cervical cancer
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除了上述肿瘤外,尚有关于其他肿瘤乏氧显像的临床研究,如乳腺癌、间叶组织肿瘤、胰腺癌等。诸多PET乏氧显像临床研究表明:肿瘤乏氧程度与患者生存率呈负相关,原发灶乏氧程度高的患者局部控制率低,预后差;乏氧与肿瘤的复发和转移密切相关,乏氧程度越高的病灶,更易复发及转移[2]。近年来,国内外学者对乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用的研究见表 5。
显像剂 肿瘤类型 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO 乳腺癌 Cheng等[32] 2013年 20 治疗前:T/M2h:0.72~3.07、T/M4h:0.8~2.29(20例中有16例高摄取)
治疗后:T/M2h:0.27~1.83、T/M4h:0.43~2.28
乏氧界定值T/M>1.2、SUV≥2.1肿瘤对18F-FMISO的摄取量与内分泌治疗的结果有明显相关性:有雌激素受体表达且TBR4h≥1.2的肿瘤,多对激素治疗反应不佳 18F-FMISO 间叶组织
肿瘤Mortensen等[18] 2010年 19 间叶组织肿瘤T/M中位数:0.78(范围:0.7~1) 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FMISO 胰腺癌 Segard等[33] 2013年 10 SUVmax平均值:2.3(范围:1~3.4) 10例中有2例对18F-FMISO有高摄取,而对乏氧区域的定位及半定量分析,尚需其他数据 18F-FMISO 肾癌 Hugonnet等[34] 2011年 53 注射后120 min
乏氧界定值TBR>1.2治疗后,肿瘤乏氧区体积缩小 18F-FAZA 直肠癌 Havelund等[35] 2013年 14 T/M平均值:2.83 18F-FAZA PET可用于评价直肠癌的乏氧程度 18F-FETNIM 食管癌 Yue等[36] 2012年 28 治疗完全有效:SUVmax:3.2、SUVmean:2.1
治疗部分有效:SUVmax:4.5、SUVmean:2.9
治疗抵抗:SUVmax:5.9、SUVmean:3.2
乏氧界定值:SUVmax/SUVmean,脾脏:1.3SUVmax与SUVmean的结果均有良好的可重复性,治疗前SUVmax高提示临床预后不佳 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;18F-FETNIM:18F-fluoroerythronitroimidazole;T/M:肿瘤/肌肉比值;TBR:肿瘤/背景比值。 表 5 乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用
Table 5. Clinical hypoxia studies with PET in other tumours
综上,肿瘤乏氧PET显像对肿瘤是否乏氧及乏氧程度的轻重作出正确判断,对于评估病情、判断预后及制定合适的治疗方案都有指导作用。在乏氧肿瘤治疗的过程中,乏氧PET显像也是监测疗效、判断肿瘤转归的理想手段。但对于乏氧显像标准化的实施,仍需进行深入的研究。总之,肿瘤乏氧PET显像具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。
PET乏氧显像在预测肿瘤乏氧及指导临床治疗中的应用进展
The application of hypoxia imaging with PET in predicting tumor hypoxia and guiding clinical therapy
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摘要: 放射性核素标记的乏氧显像是评估肿瘤乏氧程度的重要方法, 乏氧显像剂可以选择性地滞留于乏氧组织内, 直观反映乏氧的部位和乏氧的程度, 对肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等有指导意义, 同时也为临床选择及调整肿瘤治疗方案提供了客观依据。笔者主要对肿瘤乏氧PET显像近年来在临床研究中的进展及与肿瘤乏氧相关的治疗进展进行综述。
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关键词:
- 肿瘤 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 乏氧
Abstract: Assessing tumor hypoxia with metabolic imaging is an attractive alternative.Hypoxia tracers bind selectively to hypoxic cells, using PET with specific radiopharmaceuticals could visualize hypoxia noninvasively.Hypoxia PET imaging is a valuable tool in assessing oxygenation levels in tumors for the purpose of tumor diagnosis and also as a prognostic indicator.Meanwhile, hypoxia imaging can quantify hypoxic tumor subvolumes for dose painting and personalized treatment planning and delivery.This review summarizes the published literature on clinical studies and the experimental treatment of tumor hypoxia.-
Key words:
- Neoplasms /
- Positron-emission tomography /
- Hypoxia
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表 1 乏氧显像在头颈部肿瘤中的临床应用
Table 1. Clinical hypoxia studies with PET in head and neck cancer
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Abolmaali等[13] 2011年 23 SUVmax,2h:2.2(范围:1.3~3.4)、T/M2h:1.46
SUVmax,4h:2.4(范围:1.1~4.4)、T/M4h:1.6用18F-FMISO进行乏氧显像,注射后4 h成像所得的图像质量要比注射后2 h成像所得图像质量高 18F-FMISO Kikuchi等[14] 2011年 17 SUVmax中位数:2.3、T/M中位数:1.3
注射后150 min
乏氧界定值:T/B>1.3治疗前SUVmax与T/Mmax较高的患者疾病特异生存率低 18F-FMISO Yamane等[15] 2011年 13 治疗前:SUVmax:2.2(范围:0.7~3.6)、T/M:1.6(范围:1.1~2.2)
治疗后:敏感患者SUVmax下降18.7%、T/M下降22.5%、乏氧区体积减少82.65%;不敏感患者SUVmax下降5.5%、T/M下降10.2%、乏氧区体积减少8.8%
注射后150 min经过新辅助化疗后SUVmax、T/M及乏氧区体积均有明显下降 18F-FMISO Sato等[16] 2013年 23 18F-FMISO SUVmax中位数:1.83(范围:0.8~2.7)
18F-FDG SUVmax中位数:16.5(范围:1.0~32.3)肿瘤组织对18F-FMISO与18F-FDG的摄取无明显相关性,而HIF-1α高表达的组织对18F-FMISO的摄取明显增高 18F-FMISO Okamoto等[17] 2013年 11 治疗前:SUVmax:3.16±1.29、T/B:2.98±0.83、T/M:2.25±0.71
治疗后:SUVmax,48 h:3.02±1.12、T/B:2.97±0.64、T/M:2.19±0.67
注射后240 min
乏氧界定值T/B≥1.5、T/M≥1.25在治疗前及治疗后48 h对肿瘤进行乏氧显像:SUV、T/B、T/M与乏氧区体积均有良好的可重复性 18F-FMISO Mortensen等[18] 2010年 19 T/M中位数:1.68(范围:0.7~2.38) 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FAZA Mortensen等[19] 2012年 40 T/Mmax中位数:1.5
注射后120 min
乏氧界定值T/M≥1.4无病存活率与显像剂的摄取量呈负相关,放疗后肿瘤乏氧区体积减小 62Cu-ATSM Minagawa等[20] 2011年 15 SUVmax平均值:5.5±1.7 SUVmax<5的5例患者对后续治疗的反应较好 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;62Cu-ATSM:60Cu-labeled methylthiosemicarbazone;T/M:肿瘤/肌肉比值;T/B:肿瘤/血浆比值;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α。 表 2 乏氧显像在肺癌中的临床应用
Table 2. Clinical hypoxia studies with PET in lung cancer
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO Vera等[21] 2011年 5 治疗前:SUVmax范围1~2.5
治疗后:SUVmax范围1~2.418F-FMISO在原发肿瘤中的摄取值比在转移淋巴结中的摄取值高,且在治疗过程中SUV无明显变化 18F-FMISO Thureau等[22] 2013年 10 - 推荐以T/M>1.4作为乏氧界定值 18F-FAZA Bollineni等[23] 2013年 11 T/B中位数:2.8(范围:1.8~4.6)乏氧界定值T/B≥1.2 18F-FAZA T/B与18F-FDG SUVmax和肿瘤体积大小无明显关系,18F-FAZA PET显像有助于发现肿瘤内部乏氧区域的分布 18F-FAZA Trinkaus等[24] 2013年 17 - 定性分析:17例中有11例治疗前存在乏氧状态 18F-FETNIM Hu等[25] 2013年 42 肿瘤组织SUVmax:2.43、正常组织SUVmax:0.87
T/N:2.48
注射后120 min在注射18F-FETNIM后1 h和2 h对显像结果进行分析:肿瘤组织对乏氧显像剂摄取量高于正常组织 18F-FETNIM Li等[26] 2010年 26 - T/B及乏氧区体积是预测存活率的可靠指标,肿瘤组织对18F-FETNIM与18F-FDG的摄取无相关性 18F-HX4 Zegers等[27] 2013年 15 SUVmax,2 h:1.47±0.36、SUVmax,4 h:
1.34±0.37、T/Bmax,2 h:1.56±0.30、
T/Bmax,4 h:2.03±0.55
注射后240 min
乏氧界定值T/B>1.4注射18F-HX4后4 h显像:80%的原发灶及60%的转移淋巴结T/Bmax>1.4,且在这4 h内,T/Bmax持续升高 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;18F-FETNIM:18F-fluoroerythronitroimidazole;18F-HX4:18F-flortanidazole;T/M:肿瘤/肌肉比值;T/B:肿瘤/血浆比值;T/N:肿瘤/正常组织比值;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α;“-”为此项无数据。 表 3 乏氧显像在胶质瘤中的临床应用
Table 3. Clinical hypoxia studies with PET in glioblastoma
显像剂 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FRP170 Shibahara等[28] 2010年 8 SUVmax范围1.3~2.3 SUVmax与HIF-1α免疫染色的深浅有明显关联 18F-FRP170 Beppu等[29] 2014年 12 肿瘤组织SUVmean:1.58±0.35、正常组织
SUVmean:0.82±0.16
T/N:1.95±0.33
注射后60 minT/N、pO2及HIF-1α之间有明显的关联 注:表中,18F-FRP170:1-(2-18F-fluoro-1-[hydroxymethyl]ethoxy)methyl-2-nitroimidazole;HIF-1α:hypoxia inducible factor-1α;T/N:肿瘤/正常组织比值;pO2:局部氧分压。 表 4 乏氧显像在宫颈癌中的临床应用
Table 4. Clinical hypoxia studies with PET in cervical cancer
表 5 乏氧显像在其他肿瘤中的临床应用
Table 5. Clinical hypoxia studies with PET in other tumours
显像剂 肿瘤类型 作者 年份 样本数 显像结果 结论 18F-FMISO 乳腺癌 Cheng等[32] 2013年 20 治疗前:T/M2h:0.72~3.07、T/M4h:0.8~2.29(20例中有16例高摄取)
治疗后:T/M2h:0.27~1.83、T/M4h:0.43~2.28
乏氧界定值T/M>1.2、SUV≥2.1肿瘤对18F-FMISO的摄取量与内分泌治疗的结果有明显相关性:有雌激素受体表达且TBR4h≥1.2的肿瘤,多对激素治疗反应不佳 18F-FMISO 间叶组织
肿瘤Mortensen等[18] 2010年 19 间叶组织肿瘤T/M中位数:0.78(范围:0.7~1) 氧电极反应的肿瘤氧合情况与18F-FMISO的摄取之间无相关性 18F-FMISO 胰腺癌 Segard等[33] 2013年 10 SUVmax平均值:2.3(范围:1~3.4) 10例中有2例对18F-FMISO有高摄取,而对乏氧区域的定位及半定量分析,尚需其他数据 18F-FMISO 肾癌 Hugonnet等[34] 2011年 53 注射后120 min
乏氧界定值TBR>1.2治疗后,肿瘤乏氧区体积缩小 18F-FAZA 直肠癌 Havelund等[35] 2013年 14 T/M平均值:2.83 18F-FAZA PET可用于评价直肠癌的乏氧程度 18F-FETNIM 食管癌 Yue等[36] 2012年 28 治疗完全有效:SUVmax:3.2、SUVmean:2.1
治疗部分有效:SUVmax:4.5、SUVmean:2.9
治疗抵抗:SUVmax:5.9、SUVmean:3.2
乏氧界定值:SUVmax/SUVmean,脾脏:1.3SUVmax与SUVmean的结果均有良好的可重复性,治疗前SUVmax高提示临床预后不佳 注:表中,18F-FMISO:18F-fluoromisonidazole;18F-FAZA:18F-fluoroazomycin arabinoside;18F-FETNIM:18F-fluoroerythronitroimidazole;T/M:肿瘤/肌肉比值;TBR:肿瘤/背景比值。 -
[1] Hielscher A, Gerecht S.Hypoxia and free radicals:Role in tumor progression and the use of engineering-based platforms to address these relationships[J].Free Radic Biol Med, 2015, 79:281-291.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.015. [2] Halmos GB, Bruine de Bruin L, Langendijk JA, et al.Head and neck tumor hypoxia imaging by 18F-fluoroazomycin-arabinoside(18F-FAZA)-PET:a review[J].Clin Nucl Med, 2014, 39(1):44-48.DOI:10.1097/RLU.0000000000000286. [3] Padhani AR.Where are we with imaging oxygenation in human tumours?[J].Cancer Imaging, 2005, 5:128-130.DOI:10.1102/1470-7330.2005.0103. [4] Vaupel P, Mayer A.The clinical importance of assessing tumor hypoxia:Relationship of tumor hypoxia to prognosis and therapeutic opportunities[J].Antioxid Redox Signal, 2015, 22(10):878-880.DOI:10.1089/ars.2014.6155. 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