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毒性弥漫性甲状腺肿，即Graves病，约占全部甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）的80%以上。促甲状腺素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）在Graves甲亢发病过程中发挥着重要作用，也是临床确诊Graves甲亢的一个很好的辅助诊断指标[1-4]。131I用于治疗Graves病已被广泛应用。大量文献研究显示，131I治疗后早期，即6个月内，许多患者的血清TRAb异常增高[5]，而该TRAb是否具有131I治疗前TRAb[即甲状腺刺激抗体（thyroid stimulating antibody，TSAb）]的同等作用尚不清楚，其功能状态也决定了131I治疗后的甲亢预后，因此，有必要对其进行进一步的观察和研究。
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随机选择了2011年10月至2012年12月在山西医科大学第二医院核医学科就诊的89例Graves甲亢患者，其中，未行131I治疗的47例甲亢患者为对照组，其中，男性10例、女性37例，年龄8~74（42.1±14.5）岁，中位年龄45岁；接受131I治疗后3个月的42例甲亢患者为观察组，其中，男性10例、女性32例，年龄20~65（40.2±14.9）岁，中位年龄39岁；每组各有2例患者是二次碘疗后患者。两组间病例的年龄和性别差异均无统计学意义（P > 0.05）。131I治疗后3个月时，42例患者中仍处于甲亢状态的有13例，17例为早发甲状腺功能减退症（以下简称甲减），12例实验室指标均正常。
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两组患者均进行了血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、血清游离三碘甲状腺原氨酸（free three iodothyronine，FT3）、TSH、TRAb、TSAb和甲状腺刺激阻断性抗体（thyroid stimulating blocking antibody，TSBAb）的测定。FT3、FT4、TSH采用化学发光法测定，全自动化学发光分析仪和配套测定试剂均由美国贝克曼公司生产提供。TRAb采用放射受体分析法测定，试剂由天津协和医药公司生产提供。TSAb、TSBAb采用酶联免疫法测定，试剂由天津天健生物制药有限公司提供，仪器采用美国Thermo Labsystems公司生产的wellscan MK3酶标仪。
对照组于131I治疗前1周内、观察组于131I治疗后3个月时对患者均采用促凝试管抽取空腹静脉血3 ml，于当日按3500 r/min（离心半径12 cm）的标准低温离心10 min后取血清测定FT3、FT4、TSH和TRAb。剩余血清于-20 ℃冰箱内冷冻保存，于1周内自然解冻测定TSAb和TSBAb。各项血清指标正常参考值范围如下，FT3：3.5~6.5 pmol/L、FT4：2.7~11.5 pmol/L、TSH：0.55~4.78 μIU/L、TRAb＜5 U/L为正常、TRAb＞12 U/L为阳性、TSAb＞3.3 U/L为阳性、TSBAb＞22 AU/ml为阳性。各项指标均严格按照操作规程进行操作和测定。此处TRAb、TSAb和TSBAb的血清滴度值并非一一对应关系，即非正相关。
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根据下述公式计算甲状腺组织接受131I的总剂量：
131I剂量=（甲状腺质量×每克甲状腺所需活度）/24 h甲状腺摄碘率
观察组患者的平均甲状腺质量为（56.6±29）g，接受131I的平均剂量为（4.18±1.49）MBq/g。
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选用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量数据对比采用秩和检验、卡方检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
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观察组TRAb阳性率显著高于对照组（78.6% vs. 36.2%，X2=16.198，P < 0.001）；两组间TSAb阳性率比较，差异无统计学意义（38.1% vs. 53.2%，X2=2.034，P > 0.05）；但两组内TRAb阳性病例中的TSAb阳性率分别为39.4%和88.2%，对照组的阳性率显著高于观察组（X2=10.862，P < 0.05）（表 1）。
组别 例数 TRAb（U/L） TSAb（U/L） TSBAb（AU/ml） TSAb+TRAb 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阳性率 对照组 47 17 30 25 22 3 44 15 88.2% 观察组 42 33 9 16 26 0 42 13 39.4% 合计 89 50 39 41 48 3 86 28 注：表中，TRAb：促甲状腺素受体抗体；TSAb：甲状腺刺激抗体；TSBAb：甲状腺刺激阻断性抗体；（TSAb+TRAb）阳性表示该病例中的TRAb和TSAb同时异常增高。 表 1 观察组和对照组组间TRAb、TSAb及TSBAb阳性率比较
Table 1. The comparison of TRAb, TSAb and TSBAb positive rates bewteen study group and control group
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观察组中无TSBAb阳性病例，对照组中有3例TSBAb阳性病例，其中伴有TRAb和TSAb异常增高的有2例，1例TSAb阳性而TRAb阴性。
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对照组中的FT3、FT4含量明显高于观察组，TSH、TRAb的含量均明显低于观察组，两组间差异有统计学意义；而两组间TSAb和TSBAb差异无统计学意义（表 2）。
指标 对照组（n=47） 观察组（n=42） Z P FT3（pmol/L） 22.18±10.71 6.85±6.63 -6.674 P < 0.001 FT4（pmol/L） 63.28±32.93 19.77±24.75 -6.501 P < 0.001 TSH（μIU/L） 0.01±0.04 19.56±38.96 -3.332 P < 0.01 TRAb（U/L） 26.22±43.30 85.20±71.41 -3.953 P < 0.01 TSAb（U/L） 5.27±6.04 4.10±3.74 -0.337 P>0.05 TSBAb（AU/ml） 5.94±5.17 5.39±3.28 -0.234 P>0.05 注：表中，TRAb：促甲状腺素受体抗体；TSAb：甲状腺刺激抗体；TSBAb：甲状腺刺激阻断性抗体；（TSAb+TRAb）阳性表示该病例中的TRAb和TSAb同时异常增高。 表 2 观察组和对照组间血清激素及抗体水平的比较分析（x±s）
Table 2. The comparison of the serum hormones and antibody levels between study group and control group(x±s)
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Graves甲亢是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，常伴有TRAb的异常增高，初发患者中阳性率可达75%~90%。目前，血清TRAb已经成为诊断Graves甲亢极为重要的参考指标，同时其在治疗和预后判断中也具有非常重要的地位[6-10]。TRAb是一类由B淋巴细胞产生的具有异质性的特异性免疫球蛋白，包括TSAb、TSBAb和TSH结合抑制免疫球蛋白（TSH binding inhibitory immunoglobulin，TBII）3种类型[11-12]。TRAb的产生是由于各种原因导致体内促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）的结构发生了改变（如基因突变），致使其具有了一定的抗原性，引起自身免疫性反应，最终产生了TRAb。
大量研究显示，TSHR的抗原性主要来源于其膜外区[13-15]。当某个甲状腺疾病患者体内TSHR膜外区的结构改变是以氨基端（N端）暴露为主，该患者体内TRAb的含量便以TSAb为主，而TSAb与TSHR膜外区的相应位点结合，刺激甲状腺组织细胞出现增生性改变，合成和释放更多的甲状腺激素，功能增强，最终导致甲亢出现。因此，作为TRAb的一个类型，TSAb是Graves病的致病性抗体，与Graves甲亢的发病密切相关。临床一般也将Graves病患者存在的TRAb视作TSAb。与TSAb相反，TRAb的另一种成分TSBAb与甲减的发生有关。若患者的TSHR是以羧基端暴露为主则最终产生大量TSBAb，将抑制甲状腺组织的细胞功能，使滤泡萎缩，导致合成、分泌甲状腺激素减少，出现甲减。
碘是合成甲状腺激素的重要原料之一，甲状腺可以特异性摄取131I，甲亢患者甲状腺组织对131I的摄取明显高于正常甲状腺组织，131I衰变发射出的β射线可以破坏甲状腺组织细胞，从而使甲状腺激素合成和分泌减少，甲亢症状得以缓解或治愈[16]。研究发现，Graves病患者的血清TRAb将于131I治疗后3个月明显增高至顶点，6个月后下降，其治疗后的免疫缓解期大约为18个月，而TRAb的变化也成为判断其是否达到“免疫缓解”的特异性指标[17]。因此，除作为131I治疗后判断甲亢治疗效果和预后的指标外，TRAb也已成为制定131I治疗方案的主要依据之一。
但131I治疗后早期异常增高的TRAb是否具有治疗前TRAb的功能，即TSAb的刺激作用，其组成主要包含哪些成分，目前尚不清楚。本研究发现，131I治疗后观察组中异常增高的TRAb例数和滴度均较治疗前对照组明显增多和增高，而对照组中TSAb的阳性例数却明显高于观察组，且TRAb阳性例数相对应的TSAb阳性例数也有明显差异。上述结果表明，131I治疗后异常增高的TRAb与治疗前的甲亢患者体内TRAb功能有明显差异，即无效TRAb的比例明显增多，虽然其血清滴度很高，但真正具有TSAb功能的却相对较少。该结果显示，在131I治疗后早期，异常增高的TRAb滴度对当时甲状腺疾病状态的最终转归影响有限。若在临床工作中为判断131I治疗后的预后和转归，建议对异常增高的TRAb患者加做TSAb指标检测。
本研究中，对照组中的甲亢患者TSAb阳性例数要高于TRAb阳性例数，说明部分TRAb正常的甲亢患者的血清TSAb是异常增高的，对Graves甲亢的治疗和预后评价均有很大帮助，也与日常临床工作所见一致。此结果表明，在抗甲状腺药物治疗前TRAb并未增高的患者，治疗过程中应密切观察其转归。
本研究还发现，TRAb与TSAb、TSBAb并不完全一致。观察组中未发现TSBAb异常增高的病例，而对照组中发现3例TSBAb阳性病例，其中伴有TRAb和TSAb异常增高的有2例，1例TSAb阳性而TRAb阴性。该结果说明，TRAb阳性患者主要表现为TSAb异常增高，少数伴有TSAb和TSBAb同时阳性，二者中功能占优势的将决定甲亢患者的最终转归。
131I治疗早期，许多甲亢患者产生无效高浓度的TRAb，可能与131I释放β射线，产生足量的电离辐射导致大量甲状腺组织损伤、坏死有关。在损伤、坏死过程中，滤泡膜外的膜外区蛋白首先出现异常，并具有一定的抗原性，由于这些抗原与TSH受体膜外区的氨基端具有类似结构，导致淋巴细胞生成了很多与TRAb结构相似却无功能的抗体蛋白。又因TSH受体羧基端处于膜内端，破坏和暴露于淋巴细胞的时间和机会均明显少于氨基端，因此产生的TSBAb滴度要低。因本研究样本数量较少，大量无效TRAb产生的原因还有待于今后进一步的研究。
Graves甲亢患者131I治疗后早期TRAb及TSAb变化的研究分析
Analysis of the changes in early TRAb and TSAb after 131I treatment for patients with Graves hyperthyroidism
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摘要:
目的 探讨和分析131I治疗Graves甲亢后早期促甲状腺素受体抗体(TRAb)和甲状腺刺激抗体(TSAb)的变化及其相关性。 方法 随机选择了89例Graves甲亢患者, 其中, 未行131I治疗的47例患者为对照组, 131I治疗后3个月的42例甲亢患者为观察组。两组患者均进行了血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、TSH、TRAb、TSAb和甲状腺刺激阻断性抗体(TSBAb)的测定。FT3、FT4、TSH采用化学发光法测定。TRAb采用放射受体分析法测定。TSAb、TSBAb采用酶联免疫法测定。 结果 观察组和对照组中的TRAb阳性率分别为78.6%(33/42)和36.2%(17/47);TSAb、TSBAb阳性率分别为38.1%(16/42)、0(0/42)和53.2%(25/47)、6.4%(3/47);TSAb与TRAb均为阳性的病例数分别为13例、15例; TSBAb为阳性的病例数分别为0例和3例, 其中3例TSBAb阳性的患者, 2例伴有TSAb和TRAb阳性, 1例伴有TSAb阳性和TRAb阴性。 结论 131I治疗后3个月时, 多数Graves甲亢患者的血清TRAb异常增高; 131I治疗后早期异常升高的TRAb只有部分(39.4%, 13/33)显示TSAb增高, 表明131I治疗后异常升高的TRAb多数并无TSAb功能。 -
关键词:
- 格雷夫斯病 /
- 甲状腺功能亢进症 /
- 碘放射性同位素 /
- 免疫球蛋白类, 甲状腺刺激 /
- 受体, 促甲状腺素释放激素
Abstract:Objective To investigate and analyze the changes of early thyroid stimulating hormone receptor antibody(TRAb) and thyroid stimulating antibody(TSAb) after 131I treatment for Graves hyperthyroidism and their correlation. Methods Eighty-nine patients with Graves hyperthyroidism were randomly selected in this study.The patients were divided into two groups:Group 1(control group):47 patients who did not receive 131I treatment; Group 2(study group):the remaining 42 patients who received 131I treatment before 3 months.Serum FT3, FT4, TSH, TRAb, TSAb, and TSBAb values were measured for all patients in two groups.FT3, FT4, and TSH valued were determined by chemiluminescence method.TRAb values were determined by radiation receptor analysis.TSAb and TSBAb values were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Results The positive rates of TRAb values in study group and control group were 78.6% and 36.2% respectively.The positive rates of TSAb and TSBAb values in study group and control group were 38.1%(16/42), 0(0/42) and 53.2%(25/47), 6.4%(3/47), respectively; the number of patients with positive TSAb and TRAb simultaneously in the study and control groups were 13(16 cases with positive TSAb and 33 cases with positive TRAb) and 15 cases(25 cases with positive TSAb and 17 cases with positive TRAb), respectively; the number of patients with positive TSBAb in the study and control groups were 0 and 3 cases, respectively.Two of three patients with positive TSBAb were positive TSAb and TRAb, simultaneously, 1 of 3 patients with positive TSBAb were positive TSAb and negative TRAb. Conclusions The serum TRAb value in the majority of patients with Graves hyperthyroidism increased in 3 months after 131I treatment.The TSAb value in the part of patients with increased TRAb(39.4%, 13/33) were abnormally high, showing that increased serum TRAb in 3 months after 131I treatment could not perform the same function as TSAb. -
表 1 观察组和对照组组间TRAb、TSAb及TSBAb阳性率比较
Table 1. The comparison of TRAb, TSAb and TSBAb positive rates bewteen study group and control group
组别 例数 TRAb（U/L） TSAb（U/L） TSBAb（AU/ml） TSAb+TRAb 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阳性率 对照组 47 17 30 25 22 3 44 15 88.2% 观察组 42 33 9 16 26 0 42 13 39.4% 合计 89 50 39 41 48 3 86 28 注：表中，TRAb：促甲状腺素受体抗体；TSAb：甲状腺刺激抗体；TSBAb：甲状腺刺激阻断性抗体；（TSAb+TRAb）阳性表示该病例中的TRAb和TSAb同时异常增高。 
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表 2 观察组和对照组间血清激素及抗体水平的比较分析（x±s）
Table 2. The comparison of the serum hormones and antibody levels between study group and control group(x±s)
指标 对照组（n=47） 观察组（n=42） Z P FT3（pmol/L） 22.18±10.71 6.85±6.63 -6.674 P < 0.001 FT4（pmol/L） 63.28±32.93 19.77±24.75 -6.501 P < 0.001 TSH（μIU/L） 0.01±0.04 19.56±38.96 -3.332 P < 0.01 TRAb（U/L） 26.22±43.30 85.20±71.41 -3.953 P < 0.01 TSAb（U/L） 5.27±6.04 4.10±3.74 -0.337 P>0.05 TSBAb（AU/ml） 5.94±5.17 5.39±3.28 -0.234 P>0.05 注：表中，TRAb：促甲状腺素受体抗体；TSAb：甲状腺刺激抗体；TSBAb：甲状腺刺激阻断性抗体；（TSAb+TRAb）阳性表示该病例中的TRAb和TSAb同时异常增高。
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